CN115667214A - 包括药物二聚体的纳米颗粒及其用途 - Google Patents

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CN115667214A CN202180038325.7A CN202180038325A CN115667214A CN 115667214 A CN115667214 A CN 115667214A CN 202180038325 A CN202180038325 A CN 202180038325A CN 115667214 A CN115667214 A CN 115667214A
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黄度元
奇永旭
李东元
柳东赫
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South Korea Shangdi Labest Co ltd
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Abstract

本发明涉及包含药物二聚体的纳米颗粒及其用途。本发明包含药物二聚体的纳米颗粒可以增加药物含量并改善药物的分散性。此外，该纳米颗粒提高了靶向效率。因此，通过使用较少量的药物就可以获得有效的药理作用，因此该纳米颗粒具有优异的商业应用性。

Description

包括药物二聚体的纳米颗粒及其用途
技术领域
本发明涉及一种包括药物二聚体的纳米颗粒及其用途。
背景技术
虽然疏水性药物具有优异的药理作用，但在药物递送方面存在困难。因此，为了提高疏水性药物的效用，人们对药物递送进行了许多研究。特别地，聚合物纳米颗粒已被用于药物递送系统，以增加疏水性药物的低溶解度并增加体内循环速率，但其局限性在于它们的制备方法复杂且药物含量低。为了克服这些局限性，通过将疏水性药物单体附接到连接子的两侧来合成二聚体化合物，并通过自组装制备具有高药物含量的纳米颗粒(MilenaMenozzi et al.,JPharmSci,June 1,1984)。然而，包含二聚体化合物的纳米颗粒的缺点在于稳定性和粒径不均匀。
发明内容
技术问题
因此，作为研究开发各种药物二聚体的结果，本发明人制备了一种新型药物二聚体。此外，本发明人开发了一种制备包含药物二聚体的纳米颗粒的方法，其中，纳米颗粒具有提高的稳定性和均匀的粒径。此外，当使用在特定环境中，例如在GSH(谷胱甘肽)或过氧化氢的存在下裂解的连接子时，已证实其通过在特定条件下释放药物单体而显示出更有效的治疗疾病的效果。基于上述内容，本发明人完成了本发明。
解决方案
为了实现上述目的，在本发明的一方面，提供了一种新型药物二聚体和包含其的纳米颗粒。
在本发明的另一方面，提供了一种包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的上述纳米颗粒。
发明效果
包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒(其是本发明的一个实施方案)可增加药物含量并改善药物的分散性。此外，纳米颗粒提高了靶向效率。因此，使用较少量的药物可以获得有效的药理作用，从而可以显著降低药物的毒性。因此，纳米颗粒具有优异的商业应用性。
附图说明
图1示出了类视黄醇二聚体化合物(RASS)的1H NMR光谱。
图2示出了类视黄醇二聚体化合物(RASS)的质谱图。
图3示出了通过TEM和SEM确认包含岩藻多糖的RASS纳米颗粒获得的结果。
图4示出了通过SEM根据岩藻多糖的存在或不存在来确认纳米颗粒的形状和尺寸所获得的结果。
图5示出了根据岩藻多糖的存在或不存在的纳米颗粒的尺寸分布。
图6示出了通过SEM根据岩藻多糖的含量确认颗粒尺寸获得的结果。证实了岩藻多糖的含量越高，颗粒尺寸越大。
图7示出了根据牛血清白蛋白(BSA)的含量确认颗粒尺寸的SEM图像的视图。证实了BSA含量越高，颗粒尺寸越小。
图8示出了通过根据包含岩藻多糖的类视黄醇二聚体纳米颗粒的治疗，确认肺癌细胞(A549)和前列腺癌细胞(DU145)的死亡率而获得的结果。
图9示出了通过根据岩藻多糖的存在或不存在确认类视黄醇二聚体纳米颗粒的癌症靶向性而获得的结果。
图10和11示出了通过根据岩藻多糖的存在或不存在确认类视黄醇二聚体纳米颗粒的癌症治疗效果而获得的结果。
图12示出了通过确认包含岩藻多糖的类视黄醇二聚体纳米颗粒(Fu-RASS)的肝脏毒性评价而获得的结果。
图13示出了通过分析包含岩藻多糖的类视黄醇纳米颗粒(Fu-RASS)的体内稳定性而获得的结果。
图14示出了UDCA二聚体化合物(ssUDCA)的1H NMR谱。
图15示出了UDCA二聚体化合物(ssUDCA)的13C NMR谱。
图16示出了UDCA二聚体化合物(ssUDCA)的质谱。
图17是示出包含UDCA-SS-UDCA(ssUDCA)的纳米颗粒的SEM图像的视图。证实纳米颗粒在形状上团聚，但包含岩藻多糖的纳米颗粒形成球形。
图18示出了通过确认冷冻干燥后的包含UDCA-SS-UDCA和岩藻多糖的纳米颗粒的粒径而获得的结果。
图19示出了通过测量包含UDCA-SS-UDCA的纳米颗粒的电势差而获得的图像。包含岩藻多糖的纳米颗粒具有特异性，因为它们与纳米颗粒相比具有负电荷，并且电荷可以用作确定岩藻多糖存在或不存在的指标。
图20示出了通过确认包含岩藻多糖的UDCA-SS-UDCA纳米颗粒具有选择性靶向癌症的高效果而获得的结果。
图21示出了PB二聚体化合物(ssPB)的1H NMR谱。
图22示出了PB二聚体化合物(ssPB)的13C NMR谱。
图23示出了PB二聚体化合物(ssPB)的质谱。
图24示出了根据岩藻多糖的添加比例的包含PB二聚体化合物(ssPB)的纳米颗粒的尺寸分布和电子显微镜图像。
图25示出了通过评估包含岩藻多糖的ssPB纳米颗粒的细胞毒性而获得的结果。
图26示出了通过流式细胞术确认包含岩藻多糖的ssPB纳米颗粒是否诱导癌细胞凋亡而获得的结果。
图27示出了通过根据岩藻多糖的存在或不存在确认ssPB纳米颗粒是否特异性靶向肿瘤而获得的结果。
图28示出了通过分析注射有包含岩藻多糖的ssPB纳米颗粒的小鼠的ALT获得的结果。
图29示出了作为PB二聚体化合物的sBR的1H NMR谱。
图30示出了sBR的13C NMR谱。
图31示出了sBR的质谱。
图32示出了通过SEM和TEM的根据岩藻多糖的含量确认sBR纳米颗粒获得的结果。
图33是示出sBR纳米颗粒的尺寸和分布的视图。
图34示出了当制备sBR纳米颗粒时通过根据岩藻多糖的含量分析纳米颗粒的尺寸而获得的结果。
图35示出了当制备sBR纳米颗粒时通过根据岩藻多糖的含量分析纳米颗粒的表面电势获得的结果。
图36示出了通过SEM图像确认包含岩藻多糖的sBR纳米颗粒的产生而获得的结果。
图37示出了通过分析注射有包含岩藻多糖的纳米颗粒的小鼠的ALT而获得的结果。
图38示出了通过评估注射有包含岩藻多糖的纳米颗粒的小鼠的重要器官的毒性而获得的结果。
图39示出了作为PB二聚体化合物的ssBR的1H NMR谱。
图40示出了ssBR的13C NMR谱。
图41示出了ssBR的质谱。
图42示出了根据岩藻多糖的存在或不存在的ssBR纳米颗粒的尺寸分布。
图43示出了根据添加的岩藻多糖的含量的ssBR纳米颗粒的透射电子显微镜图像。
图44示出了通过SEM图像确认包含岩藻多糖的ssBR纳米颗粒的产生而获得的结果。
图45示出了通过分析ssBR纳米颗粒在SW620细胞中还原谷胱甘肽的效果而获得的结果。
图46示出了通过确认ssBR纳米颗粒对SW620细胞的毒性评估而获得的结果。
图47是显示包含岩藻多糖的ssBR纳米颗粒是否特异性靶向肿瘤的图像。
图48示出了通过评估包含岩藻多糖的ssBR纳米颗粒的肝脏毒性而获得的结果。
图49示出了施用包含岩藻多糖的ssBR纳米颗粒的小鼠的染色器官的照片。
图50示出了紫杉醇二聚体(PTX-SS-PTX)和紫杉醇(PTX)的1H NMR谱的对比。
图51示出了通过SEM和DLS的根据岩藻多糖的存在或不存在来确认PTX-SS-PTX纳米颗粒的尺寸和分布而获得的结果。
图52示出了通过根据岩藻多糖的存在或不存在评估PTX-SS-PTX纳米颗粒的肿瘤靶向能力而获得的结果。
图53示出了阿霉素二聚体(DOX-SS-DOX)的1H NMR谱。
图54示出了通过使用粒度分析仪和SEM的根据岩藻多糖的存在或不存在来分析DOX-SS-DOX纳米颗粒的尺寸和分布而获得的结果。
图55示出了CPT二聚体和CPT的1H NMR分析结果的对比。
图56示出了通过使用粒度分析仪和SEM的根据岩藻多糖的存在或不存在来分析CPT-SS-CPT纳米颗粒的尺寸和分布而获得的结果。
图57是用于比较包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒的毒性与阿霉素的毒性的实验方法的示意图。
图58是显示通过测量注射有肿瘤细胞的小鼠中的肿瘤体积和小鼠重量以确认对照、阿霉素和包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒的毒性而获得的结果的表。G5表示阴性对照，G6表示阿霉素给药组，以及G7表示包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒给药组。
图59是注射有肿瘤细胞的小鼠在施用对照、阿霉素和包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒后肿瘤体积变化的示意图。
图60是注射有肿瘤细胞的小鼠在施用对照、阿霉素和包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒后体重变化的示意图。
具体实施方式
实施本发明的最佳模式
如本文所用，术语“溶剂化物”是指在有机或无机溶剂中溶剂化的化合物。溶剂化物例如是水合物。
如本文所用，术语“盐”是指化合物的无机和有机酸加成盐。药学上可接受的盐可以是不会对施用化合物的生物体造成严重刺激并且不会损害化合物的生物活性和物理性质的盐。无机酸盐可以是盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或二硫酸盐。有机酸盐可以是甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、乙二磺酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙醇酸盐、琥珀酸盐、4-甲苯磺酸盐、半乳糖醛酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸酯、对甲苯磺酸盐或天冬氨酸盐。金属盐可以是钙盐、钠盐、镁盐、锶盐或钾盐。
如本文所用，术语“岩藻多糖”是具有粘性的粘性结构的硫酸化多糖，是褐藻(例如海藻和海带)中通常含有的组分，平均分子量为20kDa，并且是一种其中岩藻糖是碱性糖和硫酸基团结合的物质。岩藻多糖具有多种生理和生物活性，如抗氧化剂、抗凝剂、抗癌剂和抗生素。
如本文所用，术语“包含岩藻多糖的纳米颗粒”是指纳米颗粒中有岩藻多糖的存在。该术语可以表示为涂覆有岩藻多糖的纳米颗粒。此外，术语“包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒”是指由岩藻多糖和药物二聚体聚集形成的纳米颗粒，岩藻多糖可存在于纳米颗粒内部和/或外部。
如本文所用，术语“类视黄醇”是指维生素A的天然或合成衍生物，并被分类为视黄醇，其是天然存在于人体内的类视黄醇、维生素A、视黄醛、视网膜醛、维生素A醛和视黄酸。类视黄醇在体内以视黄酸的形式被激活，并通过各种作用用于治疗多种皮肤病。体内激活的视黄酸不仅调节角质形成细胞的增殖和分化，而且抑制皮脂腺和调节免疫。因此，它被广泛用于治疗痤疮和银屑病等疾病或皮肤癌和T细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。
如本文所用，术语“熊去氧胆酸(UDCA)”是熊胆的主要成分，熊胆是熊的胆囊，具有很强的解毒能力。因此，UDCA通过激活肝脏解毒和代谢功能，防止胆固醇在肝脏中积聚而被用作肝脏疾病的治疗剂。目前，据报道，UDCA除治疗胆汁或胆管疾病外，还可有效治疗结直肠癌、肝癌、胰腺癌等。
如本文所用，术语“4-(羟甲基)苯甲酸苯酯”也称为PB，在体内分解生成醌甲基化物(QM)。已知醌甲基化物具有抗癌活性。
如本文所用，术语“紫杉醇(PTX)”是最常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌等的抗癌物质。
如本文所用，术语“阿霉素(DOX)”是一种蒽环类抗癌剂，广泛用于乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、胃肠道癌和肉瘤，并导致免疫性死亡，即针对癌细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)。
如本文所用，术语“喜树碱(CPT)”是一种从称为喜树的树皮和茎中分离的生物碱成分，是拓扑异构酶抑制剂。它具有广泛的抗癌活性，是治疗转移性直肠癌的一线药物。此外，它还用于治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等。
下文将更详细地描述本发明。
类视黄醇二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明一个方面提供了一种由下式1a表示的类视黄醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式1a]
Figure BDA0003964212090000061
在上述式1a中，
L1可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000062
Figure BDA0003964212090000071
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L1可以为
Figure BDA0003964212090000072
或者
Figure BDA0003964212090000073
m1、m2、p1和p2各自为1至10的整数。具体地，m1、m2、p1和p2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式1b至1d表示的化合物中的任何一种或两种单体彼此结合的化合物：
[式1b]
Figure BDA0003964212090000074
[式1c]
Figure BDA0003964212090000075
以及
[式1d]
Figure BDA0003964212090000076
二聚体化合物的一个实施方案可由下式1e表示：
[式1e]
Figure BDA0003964212090000077
本发明的另一方面提供了一种包含类视黄醇二聚体化合物的纳米颗粒。
在此，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至1500nm的范围内。具体地，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至500nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含类视黄醇二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
在此，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至300nm的范围内。在此，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含类视黄醇二聚体化合物的纳米颗粒，或是包含类视黄醇二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
药物组合物可用于预防或治疗癌症或皮肤病。
熊去氧胆酸二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了由下式2a表示的熊去氧胆酸二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式2a]
Figure BDA0003964212090000081
在上述式2a中，
L2可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-，或-Se-。
连接子可以是选自以下的任何一种：
Figure BDA0003964212090000082
Figure BDA0003964212090000083
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L2可以是
Figure BDA0003964212090000091
Figure BDA0003964212090000092
m1、m2、p1和p2各自为1至10的整数。具体地，m1、m2、p1和p2可以分别为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式2b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式2b]
Figure BDA0003964212090000093
在上述式2b中，n各自为1至10的整数。
二聚体化合物的一个实施方案可由下式2c表示：
[式2c]
Figure BDA0003964212090000094
本发明的另一方面提供了一种包含熊去氧胆酸二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至500nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含熊去氧胆酸二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至500nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含熊去氧胆酸二聚体化合物的纳米颗粒，或是包含熊去氧胆酸二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可用于预防或治疗肝病、癌症或心血管疾病。
4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了一种由下式3a表示的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式3a]
Figure BDA0003964212090000101
在上述式3a中，
L3可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000102
Figure BDA0003964212090000103
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L3可以是
Figure BDA0003964212090000104
Figure BDA0003964212090000105
s1、s2、t1和t2各自为1至10的整数。具体地，s1、s2、t1和t2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式3b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式3b]
Figure BDA0003964212090000111
二聚体化合物的一个实施方案可由下式3c表示：
[式3c]
Figure BDA0003964212090000112
本发明的另一方面提供了一种包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至600nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至500nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物的纳米颗粒，或包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可以用于预防或治疗癌症。
4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(4-(hydroxymethyl)phenylboronic acid pinacolester)二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了一种由下式4a表示的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式4a]
Figure BDA0003964212090000113
在上面的式4a中，L4可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000121
Figure BDA0003964212090000122
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L4可以是选自以下组成的组中的任何一个，包含：
Figure BDA0003964212090000123
s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1和r2各自为1至10的整数。s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1和r2可以分别为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式4b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式4b]
Figure BDA0003964212090000124
二聚体化合物的一个实施方案可以由下述的式4c或式4d表示：
[式4c]
Figure BDA0003964212090000131
或
[式4d]
Figure BDA0003964212090000132
本发明的另一方面提供了一种包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至800nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在200nm至500nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物的纳米颗粒，或包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚物化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可以用于预防或治疗癌症。
紫杉醇二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了一种由下式5a表示的紫杉醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式5a]
Figure BDA0003964212090000141
在上述式5a中，L5可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000142
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L5可以是
Figure BDA0003964212090000143
x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。具体地，x1、x2、y1和y2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式5b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式5b]
Figure BDA0003964212090000151
二聚体化合物的一个实施方案可由下式5c表示：
[式5c]
Figure BDA0003964212090000152
本发明的另一方面提供了一种包含紫杉醇二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至400nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含紫杉醇二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至300nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含紫杉醇二聚体化合物的纳米颗粒，或者是包含紫杉醇二聚物化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可以用于预防或治疗癌症。
阿霉素二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了一种由下式6a表示的阿霉素二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式6a]
Figure BDA0003964212090000153
在上式6a中，L6可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000161
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L6可以是
Figure BDA0003964212090000162
x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。具体地，x1、x2、y1和y2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式6b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式6b]
Figure BDA0003964212090000163
二聚体化合物的一个实施方案可由下式6c表示：
[式6c]
Figure BDA0003964212090000171
本发明的另一方面提供了一种包含阿霉素二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在150nm至200nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含阿霉素二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至200nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含阿霉素二聚体化合物的纳米颗粒，或包含阿霉素二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可以用于预防或治疗癌症。
喜树碱二聚体和包含其的纳米颗粒
本发明的一个方面提供了一种由下式7a表示的喜树碱二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式7a]
Figure BDA0003964212090000172
在上述式7a中，L7可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
连接子可以是选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure BDA0003964212090000173
Figure BDA0003964212090000181
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1至10的整数。
在一个实施方案中，L7可以是
Figure BDA0003964212090000182
Figure BDA0003964212090000183
q1、q2、r1和r2各自为1至10的整数。具体地，q1、q2、r1和r2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此处，二聚体化合物可以是其中由下式7b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式7b]
Figure BDA0003964212090000184
二聚体化合物的一个实施方案可由下式7c表示：
[式7c]
Figure BDA0003964212090000185
本发明的另一方面提供了一种包含喜树碱二聚体化合物的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至600nm的范围内。
本发明的另一方面提供了一种包含喜树碱二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
此处，纳米颗粒的尺寸可以在100nm至300nm的范围内。此处，基于100重量份的二聚体化合物，岩藻多糖的含量可以为10至30重量份。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。此处，纳米颗粒可以是包含喜树碱二聚体化合物的纳米颗粒，或包含喜树碱二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
该药物组合物可以用于预防或治疗癌症。
包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒及其用途
本发明的一个方面提供了一种纳米颗粒，其包含由以下结构式(I)组成的二聚体化合物：
A-L-A(I)
在上述结构式(I)中，A可以是含有两个或更多个芳香环的药物，其中存在-OH、-NH和/或-COOH。具体地，药物可以是选自由类视黄醇、熊去氧胆酸、4-(羟甲基)苯甲酸苯酯、4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、紫杉醇、阿霉素和喜树碱组成的组中的任何一种。
L可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。具体地，L可以是选自由以下组成的组中的任何一个：
Figure BDA0003964212090000191
此处，m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。具体地，m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
药物和连接子之间的连接位点可以由能够水解的结构组成，例如酯、酰胺、碳酸盐、氨基甲酸酯、尿素等。具体地，连接子可以被谷胱甘肽或活性氧物种分解。
如本文所用，术语“包含药物二聚体的纳米颗粒”可以以各种方式表达。例如，当-SS-被包括作为连接子时，它可以被描述为包含类视黄醇-SS-类视黄醇二聚体的纳米颗粒或类视黄醇-SS-类视黄醇二聚体纳米颗粒。此外，当-S-被包括作为连接子时，它可以被描述为包含类视黄醇-S-类视黄醇二聚体的纳米颗粒或类视黄醇-S-类视黄醇二聚体纳米颗粒。
此处，纳米颗粒可以进一步包括岩藻多糖。此处，岩藻多糖的含量可以为纳米颗粒总含量的30％或更少。具体地，药物二聚体和岩藻多糖的重量比可以为70:30至95:5。在一个实施方案中，药物二聚体和岩藻多糖的重量比可以为70:30、75:25、80:20、85:15、90:10或95:5。
此处，包含岩藻多糖的纳米颗粒可以通过岩藻多糖具有靶向p-选择素的优异效果。
本发明的另一方面提供了一种包含纳米颗粒的药物组合物。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用药物组合物抑制或延缓癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病发作的任何作用。如本文所用，术语“治疗”是指通过施用药物组合物改善或有益地改变与癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病相关的疾病症状的任何作用。
药物组合物可以包括药学上可接受的载体。载体的用途包括赋形剂、稀释剂或佐剂。载体可以选自由例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、生理盐水、缓冲剂如PBS、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。该组合物可以包括填料、抗聚集剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂或它们的组合。
药物组合物可以根据常规方法以任何制剂制备。该组合物可以配制成例如口服制剂(例如，粉末、片剂、胶囊、糖浆、药丸或颗粒)或非肠道制剂(例如注射剂)。此外，该组合物可以制备为全身制剂或局部制剂。
在药物组合物中，用于口服给药的固体制剂可以是片剂、药丸、粉末、颗粒或胶囊。固体制剂可进一步包含赋形剂。赋形剂可以是例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。此外，固体制剂还可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石。在药物组合物中，用于口服给药的液体制剂可以是悬浮液、内溶液、乳剂或糖浆。液体制剂可以包括水或液体石蜡。液体制剂可以包括赋形剂，例如，润湿剂、甜味剂、调味剂或防腐剂。在药物组合物中，用于非肠道给药的制剂可以是无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳液、冻干制剂和/或栓剂。非水溶剂或悬浮液可以包括植物油或酯。植物油可以是例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油。酯可以是例如油酸乙酯。栓剂的基质可以是威特普索(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂脂或甘油明胶。
药物组合物包括包含根据一个方面的药物二聚体化合物的纳米颗粒或包含药物二聚体化合物和岩藻多糖作为药物组合物的活性成分的纳米颗粒。“活性成分”是指用于实现药理活性(例如癌症治疗)的生理活性物质。
药物组合物可包括包含根据一个方面的药物二聚体化合物的纳米颗粒或包含有效量的药物二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。如本文所用，术语“有效量”是指当给药给需要预防或治疗的受试者时，足以表现出预防或治疗疾病的效果的量。有效量可由本领域技术人员根据所选细胞或受试者适当选择。药物组合物的优选剂量可根据受试者的病情和体重、疾病的严重程度、药物制剂、给药途径和持续时间而变化，但可由本领域技术人员适当选择。然而，包含药物二聚体化合物的纳米颗粒或包含药物二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒可以例如以约0.0001mg/kg至约100mg/kg、或约0.001mg/kg至约100mg/kg的量施用，其可以分为每天1次至24次、每2天至1周1次至7次、或每1个月至12个月1次至24次。在药物组合物中，基于整个组合物的总重量，化合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的含量可以为约0.0001重量％至约10重量％、或约0.001重量％至约1重量％。
给药方法可以是口服或非肠道给药。给药方法可以是例如口服、经皮、皮下、直肠、静脉注射、动脉内、腹腔内、肌肉内、胸骨内、局部、鼻内、气管内或皮内途径。该组合物可以全身或局部施用，并且可以单独施用或与其他药物活性化合物组合施用。
药物组合物可用于预防或治疗选自癌症、皮肤病、肝病和心血管疾病的疾病。
具体地，该药物组合物可应用于预防或治疗胃癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、喉癌、急性髓细胞白血病、脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、头颈癌、涎腺癌和淋巴瘤。
本发明的另一方面提供了药物组合物的用途，该药物组合物包括根据一个方面的包含由结构式(I)组成的二聚体化合物的纳米颗粒；或包含由结构式(I)组成的二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒，用于预防或治疗与癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病相关的疾病。
上述结构式(I)的化合物如上所述。此外，岩藻多糖的含量和疾病如上所述。
使用纳米颗粒预防和治疗疾病的方法
本发明的另一方面提供了一种用于预防或治疗与癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病相关的疾病的方法，包括：向受试者施用根据一个方面的包含结构式(I)组成的二聚体化合物的纳米颗粒；或包含由结构式(I)组成的二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒。
结构式(I)的化合物如上所述。此外，受试者可以是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、牛、马、猪、狗、猴、绵羊、山羊、猿或猫。受试者可以是患有或可能患有与疾病相关的症状的受试者。
给药方法可以是口服或非肠道给药。给药方法可以是例如口服、经皮、皮下、直肠、静脉注射、动脉内、腹腔内、肌肉内、胸骨内、局部、鼻内、气管内或皮内途径。药物组合物可以全身或局部施用，并且可以单独施用或与其他药物活性化合物组合施用。
药物组合物的优选剂量可根据患者的病情和体重、疾病的严重程度、药物制剂、给药途径和持续时间而变化，但可由本领域技术人员适当选择。基于成人剂量，剂量可为例如约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、或约0.1mg/kg至约1mg/kg。该剂量可以每天给药一次、每天给药多次、或每周给药一次、每两周给药一次、每三周给药一次、或每四周给药一次至每年给药一次。
制备包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒的方法
本发明的一个方面提供了一种制备包含药物二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒的方法，包括：将由以下结构式(I)组成的二聚体化合物和岩藻多糖以80:20至95:5的重量比混合：
A-L-A(I)
在上述结构式(I)中，
A是选自由类视黄醇、熊去氧胆酸、4-(羟甲基)苯甲酸苯酯、4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、紫杉醇、阿霉素和喜树碱组成的组中的任何一种。
L可以是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。具体地，L可以是选自由以下组成的组中的任何一个：
Figure BDA0003964212090000221
以及m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。具体地，m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2可以各自为1、2、3、4、5、6、7、8或10。
在本说明书中，纳米颗粒是指通过二聚体化合物的自组装形成的化合物。在本发明的一个实施方案中，纳米颗粒具有纳米单位尺寸，并且可以具体地形成为1至999nm、100至900nm、100至800nm、100至700nm、100至600nm、100至500nm、100至400nm或100至300nm的尺寸。更具体地，其可以形成为200至300nm的尺寸。然而，它不限于此，并且可以根据药物的类型而变化。
在本说明书中，连接子是连接药物单体的结构。例如，有基于硫键的连接子、基于硫代酮的连接子和基于硒化物的连接子等。然而，它不限于此。在本发明的一个实施方案中，基于硫键的连接子可以包括硫键或二硫键。
在本发明的一个实施方案中，连接子可以被谷胱甘肽或活性氧物种分解。然而，它不限于此。
在本说明书中，靶细胞是指具有岩藻多糖能够结合的膜蛋白的细胞。在本发明的一个实施方案中，靶细胞可以是癌细胞、心血管细胞或肝细胞。然而，它不限于此。
药物二聚体和岩藻多糖的重量比可以为80:20至95:5。在本发明的一个实施方案中，可以向岩藻多糖溶液中添加分散剂，以增加纳米颗粒的分散性。具体地，分散剂包括聚乙烯醇(PVA)。然而，它不限于此。
在本发明的一个实施方案中，在制备纳米颗粒之后，可通过进一步包括冷冻干燥步骤来进行。然而，它不限于此。
在下文中，将通过以下示例更详细地描述本发明。然而，以下示例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
I.包含类视黄醇二聚体化合物的纳米颗粒
实施例1.类视黄醇二聚体化合物的制备
Figure BDA0003964212090000241
步骤1：化合物1的合成
将维甲酸(2g)和1,1’-羰基二咪唑(1.08g)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后在室温下反应30分钟。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1:1)分离并纯化混合物以合成化合物1。
步骤2：合成类视黄醇二聚体化合物(RASS)
在氮气填充下，将化合物1(2g)和胱胺二盐酸盐(1.74g)溶于5mL二甲基亚砜中。将温度升至47℃后，反应在搅拌12小时的同时进行。通过水沉淀、离心和冷冻干燥过程除去二甲基亚砜和水，然后通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷，1:1)分离和纯化，以合成类视黄醇二聚体化合物(RASS)(图1和图2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.16(12H,s),1.33(4H,m),1.55(4H,m),1.72(6H,s),1.97(6H,s),2.06-2.16(10H,m),3.31-3.35(8H,m),6.10(2H,s),6.30-6.47(6H,m),6.65(2H,d),6.81(2H,dd)。
实施例2.包含类视黄醇二聚体化合物的纳米颗粒的制备
通过使用注射器分散RASS溶液(将50mg上述实施例1中制备的RASS溶于0.2mL甲醇中)来制备纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器除去甲醇。在15000xg的条件下，将产生纳米颗粒的溶液在4℃下离心5分钟。离心后，除去上清液，将所得颗粒分散在PBS中，然后在相同条件下再次离心。将所得颗粒分散在约2mL PBS中，用液氮冷冻，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，RASS纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA。
对比例1.包含类视黄醇二聚体化合物和白蛋白的纳米颗粒的制备
将100mg RASS溶解在1mL甲醇中，然后搅拌混合物，同时缓慢加入到20mL PBS中，其中溶解有20mg至50mg的BSA。将混合物超声处理3分钟，并使用均化器均化2分钟。在室温下搅拌5小时同时除去甲醇后，将RASS乳液以11000xg的速度离心4分钟。用水洗涤沉淀的RASS纳米颗粒，然后冷冻干燥以获得RASS纳米颗粒。
实施例3.包含类视黄醇二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将50mg上述实施例1中制备的RASS溶于0.2mL甲醇中，将10mg岩藻多糖溶于1mLPBS中。使用注射器将溶于甲醇的RASS溶液滴加到溶于PBS的岩藻多糖溶液(10mL)中，并分散超声处理期间形成的纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去甲醇15分钟。在15000xg的条件下，将产生纳米颗粒的溶液在4℃下离心5分钟。离心后，除去上清液，将所得颗粒分散在PBS中，然后在相同条件下再次离心。将所得颗粒分散在约2mL PBS中，然后用液氮冷冻。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，RASS纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA(图3、图4、图5和图6)。
此外，为了分析当使用生物衍生聚合物(白蛋白)而不是岩藻多糖制备纳米颗粒时的物理性质，与对比例1中制备的包含白蛋白的RASS纳米颗粒进行了比较和分析(图7)。
结果，当使用白蛋白时，当以更高浓度处理时，形成纳米颗粒。当使用岩藻多糖时，即使在低浓度下处理，也会形成纳米颗粒。因此，证实了与白蛋白相比，当使用岩藻多糖时，纳米颗粒形成良好。
实验实施例1.确认包含类视黄醇二聚体化合物(MTT)的纳米颗粒的细胞毒性
将上述实施例3中制备的包含岩藻多糖的类视黄醇二聚体纳米颗粒和维甲酸分散在PBS中，并用其处理肺癌A549和前列腺癌DU145细胞。处理24小时后，在细胞上加入100μLMTT溶液。3小时后，加入1mL DMSO以溶解晶体。10分钟后，在570nm处测量吸光度以分析细胞活力。结果，证实当用高水平的纳米颗粒处理细胞时出现细胞死亡(图8)。
实验实施例2.确认包含类视黄醇二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒的癌症靶向能力
检查上述实施例2和3中制备的每种纳米颗粒(RASS、Fu-RASS)的癌症靶向能力。通过将约2×106个A549细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉血管内注射。对于肿瘤靶图像，使用携带荧光物质IR780的纳米颗粒，并且通过约2天的对比分析确认肿瘤的靶向性。结果，证实了包含岩藻多糖的纳米颗粒随时间以高浓度在癌症中积聚(图9)。
实验实施例3.确认包含类视黄醇二聚体和岩藻多糖的纳米颗粒的癌症治疗效果
确认了上述实施例2和3中制备的每种纳米颗粒(RASS、Fu-RASS)的癌症治疗效果。通过将约2×106个A549细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉每天血管内注射，持续3天。在30天内监测小鼠的癌症大小和体重，并比较和分析治疗效果。结果，包含岩藻多糖的纳米颗粒显示出优异的癌症清除能力(图10和图11)。
实验实施例4.评估包含岩藻多糖的类视黄醇二聚体纳米颗粒的肝脏毒性
为了评估肝脏毒性，将包含岩藻多糖的类视黄醇(Fu-RASS)纳米颗粒以20mg/kg的浓度血管内注射到正常小鼠体内。每3天注射5次后，收集血液并分析丙氨酸转氨酶(ALT)。切除肝脏、心脏、肺、脾脏和肾脏，通过H&E对组织进行染色，并通过组织学分析进行体内安全性分析。证实了该物质的毒性较小，因为炎症在包括肝脏毒性的其他器官中不表达(图12和13)。
II.包含熊去氧胆酸二聚体化合物的纳米颗粒肿瘤体积(V/VO)
实施例4.熊去氧胆酸二聚体(ssUDCA)化合物的制备
Figure BDA0003964212090000261
将熊去氧胆酸(2.54mmol)、1-乙基-3-(二甲基氨基苯基)羰基二亚胺(5.089mmol)和羟基苯并三唑(5.089mmol)加入到圆烧瓶中，并加入20mL DMSO。完全溶解后，将烧瓶置于冰水中，在搅拌的同时滴加溶于1mL DMSO中的胱胺二盐酸盐(1.211mmol)。将三甲胺(6.539mmol)缓慢加入到反应混合物中，并在40℃的温度下反应48小时。使用旋转蒸发器除去三甲胺，并加入到250ml蒸馏水中，通过以12000xg的速度离心10分钟获得沉淀物。通过冷冻干燥除去所有水以获得ssUDCA(图14、图15和图16)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.71(6H,s),0.98(12H,d),1.00-1.31(10H,m),1.36-2.18(38H,m),2.58(4H,s),2.82(4H,s),3.32-3.51(4H,m),3.84(2H,s),4.49(2H,s),8.42(2H,s)。
实施例5.包含熊去氧胆酸二聚体化合物的纳米颗粒的制备
将30mg ssUDCA溶解在1mL四氢呋喃中，然后在搅拌的同时滴加到10mL蒸馏水中。将混合溶液超声处理1分钟以均匀化。在室温下搅拌3小时的同时除去四氢呋喃，然后以12000xg的速率离心8分钟。将形成沉淀物的ssUDCA纳米颗粒用水洗涤三次并冷冻干燥。干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，UDCA纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA(图17)。
实施例6.包含熊去氧胆酸二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将30mg ssUDCA溶于1mL四氢呋喃中，然后将3mg岩藻多糖溶于10mL蒸馏水中以制备各溶液。使用注射针滴加ssUDCA溶液，同时快速搅拌岩藻多糖溶液。将混合溶液超声处理1分钟以均匀化。在室温下搅拌3小时的同时除去四氢呋喃，然后以12000xg的速率离心8分钟。将形成沉淀物的ssUDCA纳米颗粒用水洗涤三次并冷冻干燥。干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，UDCA纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA(图17、图18和图19)。
实验实施例5.确认包含岩藻多糖的熊去氧胆酸二聚体纳米颗粒的癌症靶向能力
检查上述实施例5和6中制备的每种纳米颗粒的癌症靶向能力。通过将约2×106个SW620细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。大约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉血管内注射。
对于肿瘤靶图像，使用携带荧光物质IR780的纳米颗粒，并且通过基于12小时的比较分析来确认肿瘤的靶向性。结果，证实了包含岩藻多糖的纳米颗粒具有优异的癌症靶向能力(图20)。
III.包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物的纳米颗粒
实施例7. 4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物的制备
Figure BDA0003964212090000271
步骤1：PB的合成
将羟基苄醇(6.0g)和三乙胺(6.73mL)溶于250mL二氯甲烷中，并在0℃下搅拌30分钟。将苯甲酰氯(6mL)溶解在50mL二氯甲烷中，然后加入到羟基苄醇溶液中，然后在室温下反应12小时。使用乙酸乙酯/己烷(1:3)通过硅胶柱获得制备的化合物(PB)。
步骤2：PB-CDI的合成
将制备的PB(3.0g)和1,1’-羰基二咪唑(3.0g)溶于15mL二氯甲烷中，然后在室温下反应1小时。使用乙酸乙酯/己烷(1:2)通过硅胶柱获得合成物质(PB-CDI)。
步骤3：ssPB的合成
在氮气环境下，将胱胺二盐酸盐(0.47g)溶解在9mL二甲基亚砜中。将制备的PB-CDI(2.0g)溶于1mL二甲基亚砜中，然后与胱胺二盐酸盐溶液混合。在40℃的温度下反应12小时。向反应溶液中加入水和二氯甲烷以提取产物，然后使用旋转蒸发器除去二氯甲烷。通过向浓缩产物溶液中加入10mL甲醇使产物沉淀，然后通过硅胶柱分离(图21、图22和图23)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.82(4H,t),3.27(4H,t),5.02(4H,s),7.24(4H,d),7.43(4H,d),7.58(4H,t),7.73(2H,t),8.11(4H,t)。
实施例8.包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物的纳米颗粒的制备
将30mg ssPB溶解在1mL四氢呋喃中，然后在快速搅拌的同时使用注射针将其滴加到15mL蒸馏水中。将混合溶液超声处理1分钟以均匀化。在室温下搅拌3小时的同时除去四氢呋喃，然后以12000xg的速率离心8分钟。将形成沉淀物的ssUDCA纳米颗粒用水洗涤三次并冷冻干燥。干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，UDCA纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA。
实施例9.包含4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将30mg ssPB溶于1mL四氢呋喃中，然后将3mg岩藻多糖溶于15mL蒸馏水中以制备各溶液。在快速搅拌岩藻多糖溶液的同时使用注射针滴加ssUDCA溶液。将混合溶液超声处理1分钟以均匀化。在室温下搅拌3小时的同时除去四氢呋喃，然后以12000xg的速率离心8分钟。将形成沉淀物的ssUDCA纳米颗粒用水洗涤三次并冷冻干燥。干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。另一方面，UDCA纳米颗粒的再分散性优异，因此不需要使用PVA(图24)。
实验实施例6.确认包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体(ssPB)纳米颗粒的毒性
通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化铵)法分析ssPB纳米颗粒的细胞毒性。用ssPB纳米颗粒处理SW620和DU145细胞。处理24小时后，加入100μL MTT溶液。3小时后，加入1mL DMSO以溶解晶体。10分钟后，在570nm处测量吸光度以分析细胞活力。此外，根据抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)的存在或不存在来分析细胞活力(图25)。
为了确认ssPB纳米颗粒的细胞凋亡诱导，使用细胞凋亡标记物Annexin V-FITC和存活标记物碘化丙啶，并通过流式细胞仪分析细胞。证实了细胞死亡率随着浓度的增加而增加(图26)。
实验实施例7.确认包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体(ssPB)纳米颗粒的癌症靶向能力
检查上述实施例8和9中制备的每种纳米颗粒的癌症靶向能力。通过将约2×106个SW620细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。大约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉血管内注射。
对于肿瘤靶图像，使用携带荧光物质IR780的纳米颗粒，并且通过基于24小时的比较分析来确认肿瘤的靶向性。添加了岩藻多糖的ssPB纳米颗粒持续累积到肿瘤中长达24小时，但未添加岩藻多糖的大多数纳米颗粒累积到肝脏中或排出(图27)。
实验实施例8.确认包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体(ssPB)纳米颗粒的肝脏毒性
由于在肿瘤部位或肝脏部位发生高浓度的积累，为了评估肝脏毒性，将包含岩藻多糖的ssPB纳米颗粒以10mg/kg或20mg/kg的浓度通过尾静脉注射到正常小鼠体内。每3天注射5次后，采集血液并分析丙氨酸转氨酶(ALT)。结果，有逐渐增加的趋势，但所有值都在正常范围内，并且没有显示毒性(图28)。
IV.包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物的纳米颗粒
实施例10. 4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物的制备
Figure BDA0003964212090000291
步骤1：合成BR-CDI
将4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(2.0g)和1,1'-羰基二咪唑(2.07g)溶于25mL二氯甲烷中，然后在室温下反应2小时。使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过硅胶柱获得合成物质BR-CDI。
步骤2：合成sBR
在氮气环境下，将2,2-硫代双(乙胺)(1g)和BR-CDI(5.46g)溶于9mL二甲基亚砜中。在室温下反应12小时。使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过硅胶柱分离得到的sBR。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(24H,s),2.58(4H,t),3.18(4H,t),5.09(4H,s),7.36(4H,d),7.41(2H,t),7.66(4H,d)。
实施例11.包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体(sBR)化合物的纳米颗粒的制备
将溶解有10mg sBR的1mL四氢呋喃缓慢滴加到蒸馏水中，同时快速搅拌。将混合物超声处理1分钟，并使用均化器均化1分钟。使用旋转蒸发器除去四氢呋喃，将其中sBR被乳化的溶液以11,000xg的速率离心4分钟。将沉淀的sBR纳米颗粒用水洗涤，然后冷冻干燥以获得sBR纳米颗粒。
实施例12.包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体(sBR)化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将其中溶解有10mg sBR的1mL四氢呋喃缓慢加入到其中溶解有1mg岩藻多糖的20mL PBS中，同时缓慢搅拌。将混合物超声处理1分钟，并使用均化器均化1分钟。使用旋转蒸发器除去四氢呋喃，然后将其中sBR被乳化的溶液以11000xg的速率离心4分钟。将沉淀的sBR纳米颗粒用水洗涤，然后冷冻干燥以获得sBR纳米颗粒。
通过粒度分析仪和电子显微镜分析了制备的纳米颗粒的尺寸和形状，并比较和分析了纳米颗粒的表面电势。已确定，10％的岩藻多糖显示出最佳浓度，并且随着岩藻多糖浓度的增加，很难显示纳米颗粒的性质。已确定，当岩藻多糖的浓度为10至30％时最合适(图32至图36)。
实验实施例9.包括岩藻多糖的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物纳米颗粒的毒性评估
为了评估肝脏毒性，将包含岩藻多糖的sBR纳米颗粒以10mg/kg的浓度血管内注射到正常小鼠体内。每3天注射5次后，采集血液并分析丙氨酸转氨酶(ALT)。切除肝脏、心脏、肺、脾脏和肾脏，通过H&E对组织进行染色，并通过组织学分析进行体内安全性分析。结果，证实没有显示出显著的毒性(图37和图38)。
实施例13.4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体(ssBR)化合物的制备
Figure BDA0003964212090000301
步骤1：合成BR-CDI
将4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(2.0g)和1,1'-羰基二咪唑(2.07g)溶于25mL二氯甲烷中，然后在室温下反应2小时。使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过硅胶柱获得合成物质BR-CDI。
步骤2：合成ssBR-CDI
在氮气环境下，将二硫二乙醇(1g)和BR-CDI(4.26g)溶于9mL二甲基亚砜中。在室温下反应12小时。得到的sBR使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)通过硅胶柱分离(图39至图41)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(24H,s),3.03(4H,t),4.44(4H,t),5.18(4H,s),7.38(4H,d),7.68(4H,d)。
实施例14.包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体(ssBR)化合物的纳米颗粒的制备
将溶解有10mg ssBR的1mL四氢呋喃缓慢滴加到蒸馏水中，同时快速搅拌。将混合物超声处理1分钟，并使用均化器均化1分钟。使用旋转蒸发器除去四氢呋喃，然后将其中ssBR被乳化的溶液以11000xg的速率离心4分钟，并用水洗涤沉淀的ssBR纳米颗粒，然后冷冻干燥以获得ssBR纳米颗粒。
实施例15.包含4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体(ssBR)化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将其中溶解有10mg ssBR的1mL四氢呋喃缓慢加入到其中溶解有1mg岩藻多糖的20mL PBS中，同时缓慢搅拌。将混合物超声处理1分钟，并使用均化器均化1分钟。使用旋转蒸发器除去四氢呋喃，然后将其中ssBR被乳化的溶液以11000xg的速率离心4分钟，并用水洗涤沉淀的ssBR纳米颗粒，然后冷冻干燥以获得ssBR纳米颗粒。通过粒度分析仪和透射电子显微镜评估根据岩藻多糖含量的纳米颗粒的尺寸和分布(图42和图43)。
实验实施例10.确认包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物(ssBR)纳米颗粒的药理作用
将分散在PBS中的ssBR纳米颗粒添加到结直肠癌SW620细胞中。1小时后，分离细胞，在冰上溶解，然后以9,800xg的速率离心。将上清液与50μL Ellman试剂混合，然后在405nm处测量吸光度以测量细胞中GSH的浓度(图45)。
已证实GSH很容易被还原，这是BR的药理活性作用。通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化铵)法分析了ssBR纳米颗粒的细胞毒性。用ssBR纳米颗粒处理SW620细胞。处理24小时后，加入100μL MTT溶液。3小时后，加入1mL DMSO以溶解晶体。10分钟后，在570nm处测量吸光度以分析细胞活力。证实了细胞死亡率随着纳米颗粒浓度的增加而增加(图46)。
实验实施例11.确认包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物(ssBR)纳米颗粒的肿瘤靶向能力
确认了上述实施例14和15中制备的每种纳米颗粒的癌症靶向能力。通过将约2×106个SW620细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。大约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉血管内注射。
对于肿瘤靶图像，使用携带荧光物质IR780的纳米颗粒，并且通过基于24小时的比较分析来确认肿瘤的靶向性。添加了岩藻多糖的ssPB纳米颗粒持续累积到肿瘤中长达24小时，但未添加岩藻多聚糖的大多数纳米颗粒累积到肝脏中或排出(图47)。
实验实施例12.包含岩藻多糖的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物(ssBR)纳米颗粒的毒性评估
为了评估肝脏毒性，将添加了岩藻多糖的ssBR纳米颗粒以20mg/kg的浓度血管内注射到正常小鼠体内。每3天注射5次后，采集血液并分析丙氨酸转氨酶(ALT)。切除肝脏、心脏、肺、脾脏和肾脏，通过H&E对组织进行染色，并通过组织学分析进行体内安全性分析。结果，证实没有显示出显著的毒性(图48和图49)。
V.包含紫杉醇二聚体化合物的纳米颗粒
实施例16.紫杉醇二聚体(PTX-SS-PTX)化合物的制备
Figure BDA0003964212090000321
将紫杉醇(PTX)(2g)和二硫代二丙酸(0.25g)溶于10mL二甲基甲酰胺中，然后搅拌约10分钟。此后，加入1-乙基-3-(二甲基氨基苯基)羰基二亚胺(0.90g)和4-二甲基氨基吡啶(0.29g)，并进一步搅拌16小时。通过TLC确认反应性，当所有反应进行时，通过离心获得通过添加过量水产生的固体。干燥所得固体，然后通过乙酸乙酯流动相柱，并通过重结晶纯化(图50)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10(6H,s),1.29(2H,t),1.58(6H,s),1.66(6H,s),1.68(2H,d),1.72(6H,s),2.00(6H,s),2.13(2H,q),2.28(2H,q),2.58(6H,d),2.72(2H,t),2.82(4H,t)3.46-3.72(2H,dd),3.93(2H,d),4.11(4H,t),4.32(2H,m),4.60-4.68(4H,m),5.04(2H,t),5.45(2H,d),5.83(2H,m),5.98(2H,m),6.89(2H,s),7.20(2H,s),7.28(4H,t),7.38(4H,t),7.42(4H,m),7.5-7.53(4H,m),7.60-7.65(8H,m),7.87(4H,d)。
实施例17.包含紫杉醇二聚体化合物的纳米颗粒的制备
将10mg PTX-SS-PTX溶解在5mL THF中，使用注射器滴加到30mL PBS中，并进行超声辐照以分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF 15分钟。用液氮冷冻除去THF的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。
实施例18.包含紫杉醇二聚体化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将10mg PTX-SS-PTX溶于5mL THF中，将2mg岩藻多糖溶于30mL PBS中。将PTX-SS-PTX溶液滴加到经受超声辐照的岩藻多糖溶液中以形成和分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF15分钟。用液氮冷冻除去THF的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用(图51)。
实验实施例13.确认包含岩藻多糖的紫杉醇二聚体纳米颗粒的癌症靶向能力
确认了上述实施例17和18中制备的每种纳米颗粒的癌症靶向能力。通过将约2×106个SW620细胞皮下注射到裸小鼠(平均体重约20g，8周龄)的左腿中来诱导肿瘤发生。大约10天后，当肿瘤的大小大于3×3mm时，每种纳米颗粒通过尾静脉血管内注射。对于肿瘤靶图像，使用携带荧光物质IR780的纳米颗粒，并且通过基于24小时的比较分析来确认肿瘤的靶向性。已证实，添加了岩藻多糖的ssPB纳米颗粒持续累积到肿瘤中长达21小时，但未添加岩藻多聚糖的纳米颗粒以少量累积到肿瘤中(图52)。
VI.包含阿霉素二聚体化合物的纳米颗粒
实施例19.阿霉素二聚体(DOX-SS-DOX)化合物的制备
Figure BDA0003964212090000331
将阿霉素(DOX)(1g)和二硫代二丙酸(0.157g)溶于20mL二甲基亚砜中，然后加入三乙胺(0.24μL)，并在遮光的同时搅拌约10分钟。此后，加入1-乙基-3-(二甲基氨基苯基)羰基二亚胺(0.5g)和N-羟基琥珀酰胺(0.198g)，并在遮光的同时搅拌16小时。通过TLC确认反应性，当所有反应进行时，通过离心获得通过添加过量水产生的固体。干燥所得固体，然后通过乙酸乙酯流动相柱，并通过重结晶纯化(图53)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(6H,s),1.43(2H,s),1.84(2H,t),2.16(2H,s),2.23(2H,s),2.58(4H,s),2.89(4H,d),3.39(6H,s),3.89-3.95(8H,m),4.13(2H,s),4.53(4H,s),4.67(4H,d)4.70(2H,s),4.81(2H,s),5.21(2H,s),7.56(2H,t),7.65(2H,d),7.73(2H,d),7.83(2H,d),13.14(2H,s),13.87(2H,s)。
实施例20.包含阿霉素二聚体(DOX-SS-DOX)化合物的纳米颗粒的制备
将10mg DOX-SS-DOX溶解在5mL THF中，并滴加到经受超声辐照的蒸馏水中，以形成并然后分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF 15分钟。用液氮冷冻除去THF的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用(图54)。
实施例21.包含阿霉素二聚体(DOX-SS-DOX)化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将10mg DOX-SS-DOX溶于5mL THF中，将2mg岩藻多糖溶于30mL PBS中。将DOX-SS-DOX溶液滴加到经受超声辐照的岩藻多糖溶液中，以形成并随后分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF 15分钟。用液氮冷冻除去THF的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。通过粒度分析仪和扫描电子显微镜进行比较分析的结果是，与不含岩藻多糖的纳米颗粒相比，包含岩藻多糖的纳米颗粒在尺寸、形状和分布方面表现出优异的物理性质(图54)。
实验实施例14.确认包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒的毒性
进行体内实验以确认包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒的毒性。实验计划如图57所示。使用NPG小鼠(雌性，6周龄)。具体地，将A549细胞系与基质胶(Matrigel matrix)按1:1混合，然后混合以不产生气泡。此后，将A549细胞(1×106个细胞)皮下注射到NPG免疫缺陷小鼠的右侧腹。当肿瘤体积达到约70mm3时，将小鼠分为具有相似肿瘤大小的组，在第3、4和5天，以3mg/kg的浓度静脉注射岩藻多糖阿霉素。
具体地，将包含阿霉素和岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒(以下简称ROD-101)分别每天一次，连续3天施用到尾静脉。一共给药三次。在给药前一天测量肿瘤体积和小鼠体重，然后进行分组(第一次测量)。总共给药三次后，在接下来的一天，测量肿瘤体积和小鼠体重(第二次测量)。4天后，测量肿瘤体积和小鼠体重(第三次测量)。
另一方面，作为本实验中的对照，使用PBS处理组(G5)和阿霉素处理组(G6)。此后，每天通过用卡尺测量肿瘤的垂直直径来监测肿瘤的生长，并监测生命力随时间的变化，以使用动物模型评估抗癌效果。另一方面，肿瘤体积通过下式计算：
[等式1]
体积＝0.523L(W)2
其中，L表示长度，W表示宽度。
结果，证实了包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒的抗癌效果优于阿霉素(图59)。特别是，证实了与阿霉素相比，用包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒处理的组中小鼠的体重没有降低(图60)。因此，证实当使用包含岩藻多糖的阿霉素二聚体纳米颗粒时，药物的稳定性增加。
VII.包含喜树碱二聚体化合物的纳米颗粒
实施例22.喜树碱二聚体(CPT-SS-CPT)化合物的制备
Figure BDA0003964212090000351
将喜树碱(CPT)(1g)和4-二甲基氨基吡啶(0.35g)分散并溶解在50mL二氯甲烷中，然后使用冰水浴在4℃或更低的温度下搅拌。加入三光气(0.34g)以改变溶液状态。此后，在4℃或更低的温度下搅拌16小时同时持续反应。将二硫代二乙醇(0.18g)溶解在THF溶液中，然后滴加到反应溶液中。通过TLC确认反应性，当所有反应进行时，将其干燥，然后通过柱纯化(图55)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.77(6H,t),2.14(4H,q),2.92(4H,t),4.17(4H,t),5.16(4H,s),5.46(4H,s),7.00(2H,s),7.66(2H,t),7.77(2H,t),8.06(4H,dd),8.61(2H,s).
实施例23.包含喜树碱二聚体(CPT-SS-CPT)化合物的纳米颗粒的制备
将10mg CPT-SS-CPT溶解在5mL THF:MeOH(10∶1)中，并滴加到经受超声辐照的蒸馏水中，以形成并分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF和MeOH 15分钟。用液氮冷冻除去有机溶剂的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。
实施例24.包含喜树碱二聚体(CPT-SS-CPT)化合物和岩藻多糖的纳米颗粒的制备
将10mg CPT-SS-CPT溶于5mL THF:MeOH(10:1)中，将2mg岩藻多糖溶于30mL PBS中。将CPT-SS-CPT溶液滴加到经受超声辐照的岩藻多糖溶液中以形成并随后分散纳米颗粒。此后，使用旋转蒸发器在室温条件下除去THF和MeOH 15分钟。用液氮冷冻除去有机溶剂的溶液，然后冷冻干燥。完全干燥的纳米颗粒在使用前立即分散在PBS中使用。通过粒度分析仪和扫描电子显微镜进行比较分析的结果表明，包含岩藻多糖的纳米颗粒的尺寸、形状和分布得到了改善(图56)。

Claims (70)

1.一种由下式1a表示的类视黄醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式1a]
Figure FDA0003964212080000011
在上述式1a中，
L1为
Figure FDA0003964212080000012
或者
Figure FDA0003964212080000013
以及
m1、m2、p1和p2各自为1至10的整数。
2.根据权利要求1所述的类视黄醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式1b至1d表示的化合物中的任何一种或两种单体彼此结合的化合物：
[式1b]
Figure FDA0003964212080000014
[式1c]
Figure FDA0003964212080000015
以及
[式1d]
Figure FDA0003964212080000016
3.根据权利要求1所述的类视黄醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物由下式1e表示：
[式1e]
Figure FDA0003964212080000017
4.一种纳米颗粒，其包括根据权利要求1至3中任一项所述的类视黄醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
6.根据权利要求5所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为200nm至300nm。
7.根据权利要求5所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求5所述的纳米颗粒。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症或皮肤病。
10.一种由下式2a表示的熊去氧胆酸二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式2a]
Figure FDA0003964212080000021
在上述式2a中，
L2为
Figure FDA0003964212080000022
或者
Figure FDA0003964212080000023
以及
m1、m2、p1和p2各自为1至10的整数。
11.根据权利要求10所述的熊去氧胆酸二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式2b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式2b]
Figure FDA0003964212080000031
在上述式2b中，
n各自为1至10的整数。
12.根据权利要求10所述的熊去氧胆酸二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物由下式2c表示：
[式2c]
Figure FDA0003964212080000032
13.一种纳米颗粒，其包含根据权利要求10至12中任一项所述的熊去氧胆酸二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
15.根据权利要求14所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为200nm至500nm。
16.根据权利要求14所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份所述的二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求14所述的纳米颗粒。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症、肝病或心血管疾病。
19.一种由下式3a表示的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式3a]
Figure FDA0003964212080000041
在上述式3a中，
L3为
Figure FDA0003964212080000042
或者
Figure FDA0003964212080000043
以及
s1、s2、t1和t2各自为1至10的整数。
20.根据权利要求19所述的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式3b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式3b]
Figure FDA0003964212080000044
21.根据权利要求19所述的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物由下式3c表示：
[式3c]
Figure FDA0003964212080000045
22.一种纳米颗粒，其包括根据权利要求19至21中任一项所述的4-(羟甲基)苯甲酸苯酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包括岩藻多糖。
24.根据权利要求23所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为100nm至500nm。
25.根据权利要求23所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
26.一种药物组合物，其包括根据权利要求23所述的纳米颗粒。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
28.一种由下式4a表示的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式4a]
Figure FDA0003964212080000051
在上述式4a中，
L4为选自由以下组成的组中的任何一种：
Figure FDA0003964212080000052
Figure FDA0003964212080000053
Figure FDA0003964212080000054
以及
s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1和r2各自为1至10的整数。
29.根据权利要求28所述的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式4b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式4b]
Figure FDA0003964212080000055
30.根据权利要求28所述的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物由下式4c或4d表示：
[式4c]
Figure FDA0003964212080000061
或
[式4d]
Figure FDA0003964212080000062
31.一种纳米颗粒，其包含根据权利要求28至30中任一项所述的4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
33.根据权利要求32所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为200nm至500nm。
34.根据权利要求32所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
35.一种药物组合物，其包含根据权利要求32所述的纳米颗粒。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
37.一种由下式5a表示的紫杉醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式5a]
Figure FDA0003964212080000063
在上述式5a中，
L5为
Figure FDA0003964212080000071
或者
Figure FDA0003964212080000072
以及
x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。
38.根据权利要求37所述的紫杉醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式5b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式5b]
Figure FDA0003964212080000073
39.根据权利要求37所述的紫杉醇二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物由下式5c表示：
[式5c]
Figure FDA0003964212080000074
40.一种纳米颗粒，其包含根据权利要求37至39中任一项所述的紫杉醇二聚体化合物。
41.根据权利要求40所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
42.根据权利要求41所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为100nm至300nm。
43.根据权利要求41所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
44.一种药物组合物，其包含根据权利要求41所述的纳米颗粒。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
46.一种由下式6a表示的阿霉素二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式6a]
Figure FDA0003964212080000081
在上述式6a中，
L6为
Figure FDA0003964212080000082
或者
Figure FDA0003964212080000083
以及
x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。
47.根据权利要求46所述的阿霉素二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式6b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式6b]
Figure FDA0003964212080000084
48.根据权利要求46所述的阿霉素二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中所述二聚体化合物由下式6c表示：
[式6c]
Figure FDA0003964212080000091
49.一种纳米颗粒，其包含根据权利要求46至48中任一项所述的阿霉素二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
50.根据权利要求49所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
51.根据权利要求50所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为100nm至200nm。
52.根据权利要求50所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
53.一种药物组合物，其包含根据权利要求50所述的纳米颗粒。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
55.一种由下式7a表示的喜树碱二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式7a]
Figure FDA0003964212080000092
在上述式7a中，
L7为
Figure FDA0003964212080000093
或者
Figure FDA0003964212080000094
以及
q1、q2、r1和r2各自为1至10的整数。
56.根据权利要求55所述的喜树碱二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐，其中，所述二聚体化合物是其中由下式7b表示的化合物彼此结合的化合物：
[式7b]
Figure FDA0003964212080000101
57.根据权利要求55所述的喜树碱二聚体化合物，其中，所述二聚体化合物由下式7c表示：
[式7c]
Figure FDA0003964212080000102
58.一种纳米颗粒，其包含根据权利要求55至57中任一项所述的喜树碱二聚体化合物、其溶剂化物或药学上可接受的盐。
59.根据权利要求58所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
60.根据权利要求59所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的尺寸范围为100nm至300nm。
61.根据权利要求59所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的所述二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
62.一种药物组合物，其包含根据权利要求59所述的纳米颗粒。
63.根据权利要求59所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗癌症。
64.一种纳米颗粒，其包含由以下结构式(I)组成的二聚体化合物：
A-L-A(I)
在上述结构式(I)中，
A是选自由类视黄醇、熊去氧胆酸、4-(羟甲基)苯甲酸苯酯、4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、紫杉醇、阿霉素和喜树碱组成的组中的任何一种；以及
L是C2-10的连接子，并且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-、或-Se-。
65.根据权利要求64所述的纳米颗粒，其中
L为选自由以下组成的组中的任何一个：
Figure FDA0003964212080000111
Figure FDA0003964212080000112
以及
m1、m2、p1、p2、s1、s2、t1、t2、q1、q2、r1、r2、x1、x2、y1和y2各自为1至10的整数。
66.根据权利要求64所述的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒进一步包含岩藻多糖。
67.根据权利要求66所述的纳米颗粒，其中，基于100重量份的药物二聚体化合物，所述岩藻多糖的含量为10至30重量份。
68.一种药物组合物，其包含根据权利要求66所述的纳米颗粒。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗选自由癌症、皮肤病、肝病和心血管疾病组成的组中的疾病。
70.一种治疗癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病的方法，包括：
向患有癌症、皮肤病、肝病或心血管疾病的受试者施用包含根据权利要求66所述的纳米颗粒的药物组合物。
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