CN113967255B - 波长可调的bodipy纳米颗粒及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开波长可调的BODIPY纳米颗粒及制备方法和应用，通过分子设计，在3,5‑二甲基BODIPY衍生物接入不同种类给电子基团实现BODIPY吸收和发射光学性质在600‑800纳米波长范围内的调控，将聚乙二醇与之化学偶联形成两亲性聚合物并自组装成纳米颗粒，无需加入其它载体材料即可通过自递送，实现肿瘤靶向光声成像、荧光成像、光热治疗，也可以用于其他药理活性成分的递送。本发明合成步骤少，反应条件简单，产物收率较高，结构稳定，无需加入其它载体材料即可通过肿瘤靶向自递送和递送其他药理活性成分，具有较高的生物兼容性和安全性，在适当的近红外激光作用下有望具有高的光热转换效率。

Description

波长可调的BODIPY纳米颗粒及制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，涉及波长可调的BODIPY纳米颗粒及制备方法和应用。
背景技术
红光-近红外光学成像(光声成像和荧光成像)的激发和发射波长位于红光-近红外波段，生物软组织的散射和吸收较低，因而具有较好的穿透深度，因而成为近年来的研究热点。光学对比剂能够有效增强光学成像的效果，因而，红光-近红外光学对比剂成为提高光声成像和荧光成像效果的重要研究对象。而且，具有近红外吸收能力的材料可以用于光热转换和疾病的光热治疗，从而在较深的软组织位置实现疾病的光热治疗。此外，负载有红光-近红外对比剂的纳米药物载体材料也能够用于药物代谢动力学的研究，追踪药物的在体分布和代谢过程，预测纳米药物的递送效果和潜在的毒副作用。
氟硼二吡咯染料(BODIPY)是一类具有较高摩尔消光系数和较高荧光量子产率的染料分子。最小的BODIPY结构，吸收和发射峰位于绿光波段，合成简单。但是，通过拓展其π共轭体系实现光谱红移至近红外波长区域具有相当大的合成挑战，往往需要复杂的合成过程。而且，合成出的近红外BODIPY分子具有较大的疏水性，难以直接用于生物成像。
在BODIPY的α位共轭连接推电子的芳香基团是拓展BODIPY波长的有效方法。Haugland R.P.和Kang H.C.等人通过乙烯桥将芳香基团与BODIPY染料母核连接起来，得到的荧光发射波长为652nm，说明在BODIPY染料母核的2位上引入苯乙烯基，可以使染料的发射波长大大红移。Burgess研究组合成了一系列呋喃并吡咯化合物，并以此为原料与酰氯缩合研发了最大发射波长大于650nm的一系列BODIPY染料，这类染料减少了分子的扭转程度，从而使其最大发射波长红移，同时观察到吸收波长也有所红移。该发现有助于设计合成具有近红外吸收和发射波长的BODIPY染料。
此外，具有红光-近红外成像能力的纳米药物也能够用于追踪药物的在体分布和代谢过程，预测纳米药物的递送效果和潜在的毒副作用。因而，将红光-近红外BODIPY染料负载于纳米载体材料有助于实现纳米药物的评估或者实现肿瘤等疾病的诊疗一体化应用。然而，这类载体材料本身往往不具有活性成分，受到载药率的限制。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种波长可调的BODIPY纳米颗粒制备方法及其应用，能够用于光声成像、细胞和动物的荧光成像、光热治疗、及药物递送。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
波长可调的BODIPY纳米颗粒，结构式如下：
Figure BDA0003294155020000021
其中，m为10-300的整数；
R1，R1’是氢原子、甲基、乙基或苯环；
R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’是氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、N，N-二甲基、N，N-二乙基与N，N-二芳基中的任意一种；
R5是甲基或靶向分子；
R6是下列结构中的任意一种：
Figure BDA0003294155020000031
其中，n为0-6的整数。
进一步的，靶向分子是叶酸、RGD多肽、cRGD多肽、蛙皮素多肽、pentixafor多肽、奥曲肽、黑皮素-1受体靶向多肽、半乳糖与前列腺癌特异性膜表面抗原靶向分子中的任意一种。
进一步的，结构式如下：
Figure BDA0003294155020000041
波长可调的BODIPY纳米颗粒的合成方法，包括如下步骤：
1)红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子与氨基聚乙二醇通过酰胺化反应，生成两亲性BODIPY分子；
2)两亲性BODIPY分子单独自组装或者与药物分子共同自组装生成波长可调的BODIPY纳米颗粒。
进一步的，波长可调的BODIPY纳米颗粒的结构式如下：
Figure BDA0003294155020000051
其中，m为10-300的整数；
R1，R1’是氢原子、甲基、乙基或苯环；
R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’是氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、N，N-二甲基、N，N-二乙基与N，N-二芳基中的任意一种；
R5是甲基或靶向分子；
R6是下列结构中的任意一种：
Figure BDA0003294155020000052
其中，n为0-6的整数。
进一步的，靶向分子是叶酸、RGD多肽、cRGD多肽、蛙皮素多肽、pentixafor多肽、奥曲肽、黑皮素-1受体靶向多肽、半乳糖与前列腺癌特异性膜表面抗原靶向分子中的任意一种。
进一步的，波长可调的BODIPY纳米颗粒的结构式如下：
Figure BDA0003294155020000061
进一步的，红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子通过以下过程制得：将绿光单羧基BODIPY与苯甲醛衍生物通过克瑙尔文哥反应缩合生成红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子；
步骤1)的具体过程为：将催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇、红光-近红外的单羧基BODIPY分子按照摩尔比(1～10)：(1.05～5)：(1.05～2):1加入到容器中，再加入溶剂和吡啶，搅拌5h以上，得到两亲性BODIPY分子。
进一步的，苯甲醛衍生物为苯甲醛、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、N’N-二苯基苯甲醛、N’N-二甲基苯甲醛或N’N-二乙基苯甲醛；
催化剂是EDC·HCl、EDC-HoBt、DCC-DMAP、HATU与HBTU中的一种；
溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMSO与DMF中的一种或者多种；
吡啶用量为溶剂质量的1.6％。
自组装采用超声乳化法、膜水化法、透析法或再沉淀法进行。
如上所述的波长可调的BODIPY纳米颗粒在用于体内外细胞和动物的荧光成像、光声成像、药物递送中的应用以及在制备光热治疗药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
1)由于采用红光-近红外分子充当两亲性BODIPY分子的疏水片段，避免了惰性疏水材料的引入和使用，减少了光学活性分子的负载环节，提高了载药量。
2)两亲性BODIPY分子能够自组装形成纳米颗粒，无需使用其他载体材料，实现自递送，有效减少了载体材料可能带来的副作用。
3)所制备纳米材料可用于光声成像、细胞和动物的荧光成像、光热治疗及结合药物递送，实现诊疗一体化。
进一步的，采用苯甲醛衍生物，可以通过使用不同给电子基团调节纳米颗粒的光学性质。
附图说明
图1是化合物E的1H核磁谱图。
图2是化合物E的Maldi-TOF质谱图。
图3是化合物E自组装形成纳米颗粒的透射电镜图。
图4是化合物E自组装形成纳米颗粒的粒径分布的动态光散射图。
图5是化合物E自组装形成纳米颗粒用于细胞成像的图。
图6是化合物F自组装形成纳米颗粒用于细胞成像的图。
图7是化合物B自组装形成纳米颗粒用于细胞成像的图。
图8是化合物D纳米颗粒用于Hela细胞的体外光热治疗效果图。
图9是化合物E自组装形成纳米颗粒用于不同时间的在体肿瘤成像的图。其中，(a)为2h，(b)为8h，(c)为24h。
图10是负载阿霉素的化合物E纳米颗粒与游离的阿霉素药物分子分别通过尾静脉注射后肿瘤生长曲线图。
图11是化合物E的吸收光谱和荧光发射光谱。其中，实线是吸收光谱，虚线是荧光发射光谱。
图12是波长可调的BODIPY纳米颗粒的制备方法示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细描述。
本发明的波长可调的BODIPY纳米颗粒的结构式如下：
Figure BDA0003294155020000091
其中，m为10-300的整数。
R1，R1’是氢原子、甲基、乙基或苯环。
R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’是氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、N，N-二甲基、N，N-二乙基与N，N-二芳基中的任意一种。
R5是甲基或靶向分子。
靶向分子是叶酸、RGD多肽、cRGD多肽、蛙皮素多肽、pentixafor多肽、奥曲肽、黑皮素-1受体靶向多肽、半乳糖与前列腺癌特异性膜表面抗原靶向分子中的任意一种。
R6是下列结构中的任意一种：
Figure BDA0003294155020000092
其中，n为0-6的整数。
参见图12，上述波长可调的BODIPY纳米颗粒的合成方法，包括如下步骤：
i)将绿光单羧基BODIPY与苯甲醛衍生物通过克瑙尔文哥反应缩合生成红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子；
具体过程为：绿光单羧基BODIPY与苯甲醛衍生物的物质的量的比为1：(2.1-5)。
其中，苯甲醛衍生物为苯甲醛、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、N’N-二苯基苯甲醛、N’N-二甲基苯甲醛或N’N-二乙基苯甲醛等。
ii)红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子与氨基聚乙二醇通过酰胺化反应，生成两亲性BODIPY分子；
具体过程为：将催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇、红光-近红外的单羧基BODIPY分子按照摩尔比(1～10)：(1.05～5)：(1.05～2):1加入到容器中，再加入适量溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌5h以上，优选10-14h。
溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMSO与DMF中的任意一种或者多种。
催化剂是EDC·HCl、EDC-HoBt、DCC-DMAP、HATU与HBTU中的一种。
iii)两亲性BODIPY分子单独自组装或者与药物分子共同自组装生成红光-近红外光学活性的纳米颗粒，即波长可调的BODIPY纳米颗粒；
其中，自组装采用超声乳化法、膜水化法、透析法或再沉淀法，除去有机溶剂、催化剂和未反应的氨基-聚乙二醇。
具体过程为：将上述体系透析除去EDC·HCl、HOBt、过量的氨基聚乙二醇、未反应的红光-近红外的单羧基BODIPY分子、溶剂和吡啶，所制备两亲性BODIPY分子在此过程中自发组装形成纳米颗粒。
iv)具有红光-近红外光学活性的纳米颗粒进行靶向配体修饰，获得具有主动靶向能力的纳米颗粒。
具体过程为：上述制备的具有红光-近红外光学活性的纳米颗粒可以进一步进行靶向修饰生成具有主动靶向能力的BODIPY纳米颗粒。也可以先对两亲性BODIPY分子进行靶向修饰，再制备成具有主动靶向能力的纳米颗粒。
本发明通过分子设计，制备出一类具备不同吸收和发射波长的红光-近红外BODIPY两亲性分子，通过自组装形成水相分散的光学活性纳米颗粒，为光声成像、细胞和动物的荧光成像、及药物递送提供新工具。本发明在R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’位置接入不同数目、位置和种类的基团可以有效调控BODIPY分子的吸收和发射波长性质。聚乙二醇的引入能够赋予BODIPY两亲性质。R5位置靶向配体分子的修饰能够赋予纳米颗粒主动靶向的能力。优选的，波长可调的BODIPY纳米颗粒的结构式如下：
Figure BDA0003294155020000121
本发明制备的波长可调的BODIPY纳米颗粒制备成负载药物分子的纳米颗粒的方法为：
将波长可调的BODIPY纳米颗粒在冷冻干燥后，再通过超声乳化法、膜水化法、透析法、再沉淀法制备成疏水片段朝内、亲水片段朝外的纳米颗粒。该纳米颗粒可以用于体内外细胞和动物的荧光成像、光声成像、药物递送和光热治疗。
本发明的波长可调的BODIPY纳米颗粒的应用，包括如下步骤：
(1)将纳米颗粒与细胞孵育1分钟以上，然后使用荧光显微镜对细胞进行荧光成像。
(2)将纳米颗粒注射入哺乳动物体内，然后进行光声成像或者荧光成像。
(3)将负载有药物的纳米颗粒与细胞孵育，观察细胞杀伤效果。
(4)将负载有药物的纳米颗粒注射入哺乳动物疾病模型体内，然后观察治疗效果。
(5)将纳米颗粒或者负载有药物的纳米颗粒注射入哺乳动物疾病模型体内，然后进行光热治疗的效果或者与其他药物联用的光热治疗效果。
下面为具体实施例。
实施例1：化合物E的合成及其制备成纳米颗粒。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.4mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，将红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、氨基聚乙二醇(分子量2000，0.12mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h，得到两亲性BODIPY分子，记为化合物E。
再将两亲性BODIPY分子用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到生成红光-近红外光学活性的纳米颗粒。
其化学组成见图1和图2。从图1和图2可以看出，化合物E是由单羧基近红外BODIPY与氨基聚乙二醇(分子量2000左右)通过酰胺化反应生成的。
其纳米颗粒形貌和粒径分布见图3和图4。从图3和图4可以看出，化合物E制备的纳米颗粒粒径大致分布在72nm左右。
从图11可以看出，化合物E在DMSO中的吸收峰和荧光发射峰位于近红外波段，可用于近红外光声成像和荧光成像。
实施例2：化合物F的合成及其制备成纳米颗粒。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、氨基聚乙二醇(分子量5000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物F自组装成的纳米颗粒。
实施例3：化合物E纳米颗粒用于细胞成像。
将化合物E的纳米颗粒(1微摩尔)与A549非小细胞肺癌细胞孵育2h，然后用Hoechst33258染细胞核，再用荧光显微镜观察化合物E纳米颗粒用于细胞成像的效果，参见图5，可以看出，化合物E的纳米颗粒进入细胞后主要分布在细胞核周围的细胞质中。
实施例4：化合物F纳米颗粒用于细胞成像。
将化合物F的纳米颗粒(1微摩尔)与A549非小细胞肺癌细胞孵育2h，然后用荧光显微镜观察化合物F纳米颗粒用于细胞成像的效果，参见图6，可以看出，化合物F的纳米颗粒进入细胞后主要分布在细胞核周围的细胞质中。
实施例5：化合物B纳米颗粒用于细胞成像。
将化合物B的纳米颗粒(1微摩尔)与Hela细胞孵育1h，然后用荧光显微镜观察化合物B纳米颗粒用于细胞成像的效果，参见图7，可以看出，化合物B的纳米颗粒进入细胞后主要分布在细胞核周围的细胞质中。
实施例6：化合物D纳米颗粒用于细胞光热治疗。
将不同浓度的化合物D纳米颗粒(1，2，4，8，16，32和64微摩尔)分别与96孔板中的Hela细胞孵育24h，然后用720nm激光器(0.5w/cm2)照射10min，再过24h使用MTT实验测试细胞的活力，参见图8，可以看出化合物D纳米颗粒在光照条件下可以有效杀伤癌细胞，其IC50约等于10微摩尔。
实施例7：化合物E纳米颗粒用于在体肿瘤荧光成像。
将化合物E纳米颗粒(1mg/mL)通过尾静脉注射入荷A549皮下瘤模型的小鼠体内，2h、8h和24h后分别使用小动物活体荧光成像系统进行非侵入性的成像，观察化合物E纳米颗粒的在体肿瘤富集过程，参见图9中(a)、(b)和(c)，化合物E纳米颗粒在尾静脉注射后通过被动靶向逐渐富集于肿瘤组织。
实施例8：化合物E纳米颗粒用于在体肿瘤光声成像。
将化合物E纳米颗粒(1mg/mL)通过尾静脉注射入荷A549皮下瘤模型的小鼠体内，2h、8h和24h后分别使用小动物活体光声成像系统进行非侵入性的成像，观察化合物E纳米颗粒的在体肿瘤富集过程。
实施例9：负载阿霉素的化合物E纳米颗粒的制备
化合物E纳米颗粒(100mg)和脱盐酸阿霉素(5mg)共同溶解于DMSO。然后使用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到负载有阿霉素的化合物E纳米颗粒。
实施例10：负载紫杉醇的化合物E纳米颗粒的制备
化合物E纳米颗粒(100mg)和紫杉醇(5mg)共同溶解于DMSO。然后使用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到负载有阿霉素的化合物E纳米颗粒。
实施例11：负载姜黄素的化合物E纳米颗粒的制备
化合物E纳米颗粒(100mg)和姜黄素(5mg)共同溶解于20mL氯仿。然后旋转蒸发除去氯仿，再加入5mL生理盐水，超声分散得到负载有姜黄素的化合物E纳米颗粒。
实施例12：负载喜树碱的化合物E纳米颗粒的制备
化合物E纳米颗粒(100mg)和喜树碱(5mg)共同溶解于5mL DMF。然后在磁搅拌下缓慢滴加入50mL水中，透析除去DMF即得到负载有喜树碱的化合物E纳米颗粒。
实施例13：负载阿霉素的化合物E纳米颗粒用于体外癌细胞治疗
将负载阿霉素的不同浓度的化合物E纳米颗粒(1，2，4，8，16，32和64微摩尔)分别与96孔板中的Hela细胞孵育24h，然后使用MTS实验测试细胞的活力。
实施例14：负载阿霉素的化合物E纳米颗粒用于在体抑瘤治疗
将负载阿霉素的化合物E纳米颗粒通过尾静脉注射入荷A549皮下瘤模型的小鼠体内，0、2、4、6、8、10、12和14天后分别测量皮下瘤尺寸，通过和对照组肿瘤生长曲线的比较，确认负载阿霉素的化合物E纳米颗粒的在体抑瘤效果，参见图10，负载阿霉素的化合物E纳米颗粒与游离的阿霉素药物分子分别通过尾静脉注射后肿瘤生长曲线，可以看到负载阿霉素的化合物E纳米颗粒比游离的阿霉素药物分子更能有效抑制肿瘤生长。
实施例15：RGD修饰的化合物F纳米颗粒的合成。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、两端异官能团的氨基-聚乙二醇-炔基分子(分子量5000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物F自组装成的纳米颗粒。然后该纳米颗粒与叠氮官能团修饰的RGD多肽在亚铜离子的催化下发生点击化学反应，生成RGD多肽修饰的化合物F纳米颗粒。
实施例16：cRGD修饰的化合物E纳米颗粒的合成。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、两端异官能团的氨基-聚乙二醇-炔基分子(分子量2000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物E自组装成的纳米颗粒。然后该纳米颗粒与叠氮官能团修饰的cRGD多肽在亚铜离子的催化下发生点击化学反应，生成cRGD多肽修饰的化合物E纳米颗粒。
实施例17：蛙皮素多肽修饰的化合物E纳米颗粒的合成。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、两端异官能团的氨基-聚乙二醇-叠氮分子(分子量2000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物E自组装成的纳米颗粒。然后该纳米颗粒与末端炔基官能团修饰的蛙皮素多肽在亚铜离子的催化下发生点击化学反应，生成蛙皮素多肽修饰的化合物E纳米颗粒。
实施例18：奥曲肽修饰的化合物E纳米颗粒的合成。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、两端异官能团的氨基-聚乙二醇-叠氮分子(分子量2000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物E自组装成的纳米颗粒。然后该纳米颗粒与炔基官能团修饰的奥曲肽在亚铜离子的催化下发生点击化学反应，生成奥曲肽修饰的化合物E纳米颗粒。
实施例19：pentixafor多肽修饰的化合物E纳米颗粒的合成。
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.35mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化或者反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。然后，将近红外发光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)、两端异官能团的氨基-聚乙二醇-叠氮分子(分子量2000，0.14mmol)、EDC·HCl(0.5mmol)溶解于10mL DMF和0.16mL吡啶的混合溶液中，搅拌12h。再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物E自组装成的纳米颗粒。然后该纳米颗粒与炔基官能团修饰的pentixafor多肽在亚铜离子的催化下发生点击化学反应，生成pentixafor多肽修饰的化合物E纳米颗粒。
本发明中氨基聚乙二醇的分子量为5000。
实施例20
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到红光发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比1：1.05：2：1加入到容器中，再加入20mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌5h，旋转蒸发除去溶剂，再溶解于DMF透析24h，得到化合物A。其中，溶剂是二氯甲烷。
催化剂是EDC·HCl。
将化合物A采用超声乳化法进行自组装，得到红光-近红外的BODIPY纳米颗粒。
实施例21
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.3mmol的对羟基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流13h，旋转蒸发干燥，反相制备色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比2：2：1.05：1加入到容器中，再加入20mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌6h，旋转蒸发除去溶剂，再溶解于DMF透析24h，得到化合物C。
其中，溶剂是二氯甲烷。
催化剂是EDC·HCl。
将化合物C采用膜水化法进行自组装，得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例22
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.4mmol的对甲氧基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流14h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比3：2.5：1.5：1加入到容器中，再加入30mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌7h，旋转蒸发除去溶剂，再溶解于DMF透析24h，透析过程中自动得到化合物B及其自组装形成的BODIPY纳米颗粒。
其中，溶剂是氯仿。
催化剂是EDC·HCl。
实施例23
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.5mmol的N’N-二甲基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流15h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比4：5：1.6：1加入到容器中，再加入20mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌8h，再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到化合物D。
其中，溶剂是四氢呋喃。
催化剂是DCC-DMAP。
将化合物D采用再沉淀法进行自组装，得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例24
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二乙基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流16h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比5：4：1.3：1加入到容器中，再加入15mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌9h，再用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，透析24小时过程中自动得到化合物D及其自组装形成的BODIPY纳米颗粒。
其中，溶剂是乙腈。
催化剂是HATU。
实施例25
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流17h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比6：3：2：1加入到容器中，再加入5mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌10h，得到化合物E。
其中，溶剂是DMSO与DMF的混合物。
催化剂是HBTU。
再将化合物E用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例26
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流18h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量5000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比1：5：1.2：1加入到容器中，再加入10mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物F。
其中，溶剂是二氯甲烷与氯仿的混合物。
催化剂是HBTU。
再将化合物F溶解于DMF，用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例27
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流19h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量5000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比8：2：1.1：1加入到容器中，再加入10mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌14h，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物F。
其中，溶剂是乙腈与DMF的混合物。
催化剂是DCC-DMAP。
再将化合物F溶解于DMSO，用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例28
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流20h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量5000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比9：1.5：1.5：1加入到容器中，再加入适量溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌14h，得到化合物F。
其中，溶剂是DMSO。
催化剂是EDC-HoBt。
再将化合物F用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次。24小时后得到由化合物F自组装成的纳米颗粒。
实施例29
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比1：3.5：1.8：1加入到容器中，再加入适量溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌10h，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物E。
其中，溶剂是二氯甲烷、氯仿与四氢呋喃的混合物。
催化剂是EDC·HCl。
再将化合物E溶解于DMF，用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例30
先将0.1mmol绿光单羧基BODIPY和0.21mmol的N’N-二苯基苯甲醛溶解于无水乙腈和哌啶的混合溶剂(体积比乙腈：哌啶＝9:1)中，回流12h，旋转蒸发干燥，硅胶色谱纯化，得到近红外发光的单羧基BODIPY分子。
然后，催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇(分子量2000)、红光-近红外的单羧基BODIPY分子(0.1mmol)按照摩尔比1：1.05：2：1加入到容器中，再加入20mL溶剂和吡啶(吡啶用量为溶剂质量的1.6％)，搅拌5h，得到化合物E。
其中，溶剂是DMF与DMSO的混合物。
催化剂是EDC·HCl。
再将化合物E用截留分子量为12-14kDa的透析袋进行透析，每隔8h换水1次，24小时后得到波长可调的BODIPY纳米颗粒。
实施例31
将实施例1中的分子量2000的氨基聚乙二醇替换为分子量8000的氨基聚乙二醇，得到的波长可调的BODIPY纳米颗粒结构式中，m为181；
R1，R1’，R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’，R5，R6同实施例1。
实施例32
将实施例1中的分子量2000的氨基聚乙二醇替换为分子量12000的氨基聚乙二醇，得到的波长可调的BODIPY纳米颗粒结构式中，m为272；
R1，R1’，R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’，R5，R6同实施例1。
实施例33
将实施例1中的分子量2000的氨基聚乙二醇替换为分子量12000的氨基聚乙二醇，得到的波长可调的BODIPY纳米颗粒结构式中，m为272；
R1，R1’，R2，R3，R4，R2’，R3’，R4’，R5，R6同实施例1。
本发明中具有红光-近红外光学活性的纳米颗粒进行靶向配体修饰，获得具有主动靶向能力的纳米颗粒。
本发明通过在3,5-二甲基BODIPY衍生物接入不同种类给电子基团实现BODIPY吸收和发射光学性质在600-800纳米波长范围内的调控，进一步将聚乙二醇与之化学偶联形成两亲性聚合物并自组装成纳米颗粒，无需加入其它载体材料即可通过自递送，实现肿瘤靶向光声成像、荧光成像、光热治疗，也可以用于其他药理活性成分的递送。本发明合成步骤少，反应条件简单，产物收率较高，结构稳定，无需加入其它载体材料即可通过肿瘤靶向自递送和递送其他药理活性成分，具有较高的生物兼容性和安全性，在适当的近红外激光作用下有望具有高的光热转换效率，作为一种新的光声成像试剂、荧光成像试剂、光热试剂和药物递送载体具有潜在的应用前景。
本发明采用红光-近红外分子充当两亲性BODIPY分子的疏水片段，所形成的两亲性分子可以自组装成纳米颗粒，单独用于生物成像或者进一步负载药物用于诊疗一体化。

Claims (3)

1.波长可调的BODIPY纳米颗粒，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0004169814320000011
2.一种制备权利要求1所述的波长可调的BODIPY纳米颗粒的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子与氨基聚乙二醇通过酰胺化反应，生成两亲性BODIPY分子；具体过程为：将催化剂、HOBt、氨基聚乙二醇、红光-近红外的单羧基BODIPY分子按照摩尔比(1～10)：(1.05～5)：(1.05～2):1加入到容器中，再加入溶剂和吡啶，搅拌5h以上，得到两亲性BODIPY分子；红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子通过以下过程制得：将绿光单羧基BODIPY与苯甲醛衍生物通过克瑙尔文哥反应缩合生成红光-近红外发光的单羧基BODIPY分子；
2)两亲性BODIPY分子单独自组装或者与药物分子共同自组装生成波长可调的BODIPY纳米颗粒。
3.如权利要求1所述的波长可调的BODIPY纳米颗粒在制备光声成像试剂、荧光成像试剂、光热试剂和药物递送载体中的应用以及在制备光热治疗药物中的应用。
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