DE4032187C2 - N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen
und Verwendungen dieser neuen Verbindungen.
Vitamin A und seine Verbindungen regulieren durch
Beeinflussung der Genexpression das Wachstum und die Differenzierung
verschiedenster Gewebe (Übersicht bei Sherman, M. I.:
Retinoids in differentiation and disease; Boca Raton, Florida,
CRC Press, Review, (1986) und bei Roberts, A. B., Sporn, M. B.:
Cellular biology and biochemistry of retinoids; in: M. B.
Sporn: The Retinoids; Orlando, Academic Press (1984)).
Diese Wirkung erstreckt sich besonders auch auf neoplastische
Zellen (Sherman, M. I.: wie oben zitiert), so daß das
Vitamin zur Therapie von malignen Erkrankungen und
Differenzierungsstörungen, besonders im Bereich der Schleimhäute
des Gastroinstestinal-, Tracheobronchial- und Urogenitaltraktes,
eingesetzt wird (Main, A. N.; Mills, R. R.; Russell,
R. I.; Bronte-Stewart, J.; Nelson, L. M.; McLelland, A.;
Shenkin, A.: Vitamin A deficiency in Crohn′s disease. Gut 24,
(12) 1169-1175 (1983)). Insbesondere zur Prävention von
Differenzierungsstörungen der Schleimhäute ist das Vitamin
seit geraumer Zeit verstärkt eingesetzt worden (Clark J. N. et
al.: Reestablishment of a mucociliary epithelium intracheal
organ cultures. Eur. J. Cell Biol. 21, 261-268 (1980) und
Pinnock et al.: Vitamin A status in children who are prone to
respiratory tract infections. Aust. Pediatr. J. 22, 95-99
(1986)). Von Nachteil sind die erforderlichen hohen
Dosierungen mit teilweise starken Nebenwirkungen (Biesalski
H. K.: Comparative assessment of the toxicology of vitamin A
and retinoids in man. Toxicology 57, 117-161 (1989)), wie auch
die Schwierigkeit, die Verbindung in ausreichender
Konzentration an den Wirkort zu bringen. Aus diesem Grunde
wurden auch bisher schon geeignete Vitamin-A-Verbindungen
gesucht, bei denen dieser Nachteil in geringerem Umfang oder
überhaupt nicht gegeben ist.
Aus der US 4 618 685 sind N-Homocystein-thiolactonyl-
retinamidverbindungen und ihre Verwendung als antineoplastische
Arzneimittel bekannt. Weitere
Retinsäureverbindungen sind in "Arzneimittel-Fortschritte 1972
-1985", herausgegeben von A. Kleemann, E. Lindner und J.
Engel, Verlag Chemie und aus der Veröffentlichung Organicchemical
drugs and their synonyms (an international survey)
von M. Negwer, Akademie-Verlag Berlin, 1987, Seite 541 und aus
den Chemical Abstracts Volume 96, 1982, 123037 g bekannt. Die
erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen werden hierdurch
weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Die US 4,900,478 offenbart Retinoide, die jedoch die erfindungsgemäß
offenbarten Erfindungen nicht vorwegnehmen
oder nahelegen.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, neue substituierte
Retinsäureverbindungen bereitzustellen, die aufgrund ihrer
strukturellen Besonderheit für ihren therapeutischen Einsatz
vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen und
die vorstehend aufgeführten Nachteile der Vitamin-A-
Verbindungen nach dem Stand der Technik vermeiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch N-Retinoyl-L-
aminomercapto-Verbindungen der folgenden allgemeinen
Generalstrukturformel (GS)
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen
gelöst, wobei
R₁ = H,
R₂ = H, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O,
R₃ = H, OH oder =O,
R₄ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-3 C-Atomen,
R₅ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen,
R₆ = eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit je 1-6 C- Atomen und fakultativ einer Alkyl- oder Alkenylseitenkette,
R₇ = H, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-4 C-Atomen, Hydroxyl-, Carboxyl- oder alpha- Aminocarboxylgruppen oder ein weiteres Schwefelatom tragen kann, oder ein zweites Molekül entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel, das mit dem ersten über eine Disulfid- oder Thioetherbrücke verknüpft ist,
R₈ = -COOX mit X = Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehydgruppe.
R₁ = H,
R₂ = H, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O,
R₃ = H, OH oder =O,
R₄ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-3 C-Atomen,
R₅ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen,
R₆ = eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit je 1-6 C- Atomen und fakultativ einer Alkyl- oder Alkenylseitenkette,
R₇ = H, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-4 C-Atomen, Hydroxyl-, Carboxyl- oder alpha- Aminocarboxylgruppen oder ein weiteres Schwefelatom tragen kann, oder ein zweites Molekül entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel, das mit dem ersten über eine Disulfid- oder Thioetherbrücke verknüpft ist,
R₈ = -COOX mit X = Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehydgruppe.
R₁, R₂ und R₃ werden bevorzugt aus folgenden Kombinationen
ausgewählt:
Aus den erfindungsgemäß bereitgestellten N-Retinoyl-L-
aminomercaptoverbindungen sind insbesondere folgende
Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze
bevorzugt:
Die erfindungsgemäße Verbindung einer S-haltigen Aminosäure mit
einem Vitamin-A-Derivat hat gezeigt, daß die zellulären
Konzentrationen des Vitamins durch Erleichterung der Aufnahme
bei gleichzeitig niedrigeren absoluten Konzentrationen
gesteigert werden können. Die Steigerung der zellulären
Aufnahme ergibt sich aus der Verbesserung des
Membrantransfers, während die Erniedrigung der Dosierung zur
Erzielung eines Effektes durch die besondere Wirkung der
Cysteinverbindung auf Differenzierungsvorgänge einerseits und
Sekretionsvorgänge andererseits zurückgeführt werden kann.
Es handelt sich dabei um diejenigen Verbindungen, die
sich aus der Menge der durch die allgemeine Generalformel
(GS) beschriebenen Verbindungen dadurch herausheben, daß
für sie R₇ = H und R₈ = -COOH ist.
Ausgangsstoffe sind schwefelhaltige L-Aminosäuren der
allgemeinen Strukturformel (S1)
sowie Retinsäure-Derivate der allgemeinen Strukturformel
(III)
- 1.1. Im ersten Schritt müssen die freien Carboxylfunktionen von (S1) geschützt werden, insbesondere durch Überführung in einen Ester, vorzugsweise durch azeotrope Veresterung mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Benzol oder Toluol. Dabei erhält man die Hydro-p-toluolsulfonate der entsprechenden Allylester der allgemeinen Strukturformel (I)
- 1.2. Nach der Einführung der Schutzgruppen wird die
Kupplungsreaktion von (I) mit (III) vorgenommen,
was bevorzugt unter Aktivierung der Carboxylgruppe
von (III) erfolgt. Dies geschieht vorzugsweise durch
Umsetzung der beiden Reaktionspartner in einem geeigneten
schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Tetrahydrofuran
oder Dichlormethan, in Gegenwart von
- - Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin) oder
- - 2-Nitrophenol und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - Triethylamin, 1-Hydroxy-benzotriazol und DCC (N,N- Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) alleine.
- Die Reaktion muß unter Licht- und Luftabschluß ablaufen. Sie führt zu Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (II)
- 1.3. Im nächsten Syntheseschritt müssen die Allylester- Schutzgruppen der Verbindung (II) unter geeigneten, schonenden Bedingungen entfernt werden. Hierzu ist insbesondere eine katalytische Spaltung geeignet, vorzugsweise mit Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium (O) oder (Tris-(triphenylphosphin)-rhodium (I) chlorid) in Gegenwart von Morpholin oder Dimedon oder N,N-Dimethylbarbitursäure als Abfangnucleophil und in einem Reaktionsmedium aus wasser- und sauerstofffreiem dipolar aprotischen Lösemittel, bevorzugt Tetrahydrofuran. Dadurch erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Strukturformel (IV):
- 1.4. Um zum gewünschten Endprodukt zu gelangen, muß in der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) die Disulfidbrücke gespalten werden, um zwei identische Moleküle zu erhalten. Dies wird insbesondere durch Reduktion der Disulfidbrücke in basischem Medium erreicht, vorzugsweise mit β-Mercaptoethanol oder Thioglycolsäure, wobei β-Mercaptoethanol bevorzugt wird. Dies führt zum entsprechenden Endprodukt der allgemeinen Strukturformel (V):
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen
Strukturformel (V) bevorzugt wie folgt dargestellt:
- 2.1. Synthese von Hydro-p-toluolsulfonaten der Allylester
von L-Aminomercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten
der allgemeinen Strukturformel (I):
Substanzen der allgemeinen Strukturformel (S1), insbesondere L-Cystin, werden in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, das ein großes "Wasserschleppvermögen" aufweist, vorzugsweise Benzol oder Toluol, gelöst. Die Lösung wird mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der abgeschiedenen Wassermenge. Sofern das für diese azeotrope Veresterung berechnete abgeschiedene Wasservolumen erreicht ist, kann die Umsetzung beendet werden. Das Lösemittel wird abgezogen und der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt. - 2.2. Synthese von N′,N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäurediallylestern
und ihren Derivaten der allgemeinen
Strukturformel (II).
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) mit Retinsäurederivaten der allgemeinen Strukturformel (III) nach einer der als "Variante a) bis d)" beschriebenen Verfahrensweisen umgesetzt. Variante a):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxy- carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsverlauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromatographie. Es kann mehrere Stunden dauern, bis die Reaktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.Variante b):
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach dem Lösen in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem obigen Lösemittel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch) aufgenommen und von möglicherweise ausgefallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.Variante c):
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gelöst. Der Ansatz wird dann mit Triethylamin, 1-Hydroxy- benzotriazol und einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel versetzt. Bei 0°C wird portionsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden unter Licht- und Luftausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgetrennt und der Ansatz mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen wird der Rückstand gereinigt.Variante d):
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in einem schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gelöst. Der Ansatz wird mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als wasserentziehende und die Carboxylgruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung eingeengt, dann in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch) gelöst und ausgefallener Harnstoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSO₄ getrocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet.Durch jede der Varianten a)-d) werden als Endprodukt Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (II) erhalten. - 2.3. Synthese von N′,N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäuren
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(IV):
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in wasser- und sauerstofffreiem THF (Tetrahydrofuran) oder einem äquivalenten Lösemittel aufgenommen. Zu dieser Lösung werden unter Schutzgas, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre, Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (O) und Morpholin gegeben. Die Produktbildung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach dem Reaktionsende wird das Lösemittel abgezogen und der Rückstand in einem entsprechenden unpolaren oder schwach polaren Lösemittel aufgenommen. Es wird mit 2 n Salzsäure und Wasser extrahiert. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird die Substanz in einem unpolaren Lösemittel gelöst und filtriert. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie. - 2.4. Synthese von N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäuren
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(V):
Zur Spaltung der Disulfidbrücke wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) unter striktem Luftausschluß in Methanol mit β-Mercaptoethanol bei pH 9 einige Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Reaktionsablauf wird mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet. Der Ansatz wird unter schonenden Bedingungen eingeengt und mit Methanol aufgenommen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Substanz mittels Säulenchromatographie gereinigt. Es ist auf Luftausschluß zu achten.
wobei
R₈ = eine veresterte Carboxylgruppe oder
R₈ = eine Formaldehyd-, Acetaldehyd-, Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe oder
R₈ = eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenyl-Gruppe ist.
R₈ = eine veresterte Carboxylgruppe oder
R₈ = eine Formaldehyd-, Acetaldehyd-, Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe oder
R₈ = eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenyl-Gruppe ist.
Ausgangsstoffe sind schwefelhaltige Aminocarbonsäureester
oder schwefelhaltige Aminoaldehyde oder schwefelhaltige
Aminoalkohole der allgemeinen Strukturformel (VI)
mit den obigen Einschränkungen für die Art des Restes R₈,
sowie Retinsäure-Derivate der allgemeinen Strukturformel
(III).
- 1.1. Eine Verbindung der allgemeinen Strukturformel (VI)
wird mit einem Retinsäurederivat der allgemeinen
Strukturformel (III) unter Aktivierung der Carboxylgruppe
des Retinsäurederivates zur Kupplung gebracht.
Dies geschieht vorzugsweise durch Umsetzung
der beiden Reaktionspartner in einem geeigneten
schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Tetrahydrofuran
oder Dichlormethan, in Gegenwart von
- - Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy- 1,2-dihydrochinolin) oder
- - 2-Nitrophenol und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - Triethylamin, 1-Hydroxy-benzotriazol und DCC (N,N- Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) alleine.
- Die Reaktion muß unter Licht- und Luftabschluß ablaufen. Sie führt zu Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (VII)
- 1.2. Um zum gewünschten Endprodukt zu gelangen, muß in
der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) die
Disulfidbrücke gespalten werden, um zwei identische
Moleküle zu erhalten. Dies wird insbesondere durch
Reduktion der Disulfidbrücke in basischem Milieu
erreicht, vorzugsweise mit β-Mercaptoethanol oder
Thioglycolsäure, insbesondere bevorzugt mit β-Mercaptoethanol.
Dies führt zum entsprechenden Endprodukt der allgemeinen Strukturformel (VIII).
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen
Strukturformel (VIII) bevorzugt wie folgt dargestellt:
- 2.1. Synthese von N′,N-Retinoyl-aminomercapto-Verbindungen
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(VII):
Eine Verbindung der allgemeinen Strukturformel (VI) wird mit einem Retinsäurederivat der allgemeinen Strukturformel (III) nach einer der als "Variante a) -d)" beschriebenen Verfahrensweisen umgesetzt. Variante a):
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxy- carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsverlauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromatographie. Es kann mehrere Stunden dauern, bis die Reaktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.Variante b):
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden nach dem Lösen in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch, bevorzugt Aceton) aufgenommen und von möglicherweise ausgefallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.Variante c):
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gelöst. Der Ansatz wird dann mit Triethylamin, 1-Hydroxy- benzotriazol und einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel, versetzt. Bei 0°C wird portionsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch rührt mehrere Stunden unter Licht- und Luftausschluß bei Raumtemperatur. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgetrennt und der Ansatz mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen wird der Rückstand gereinigt.Variante d):
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gelöst. Der Ansatz wird mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als wasserentziehende und die Carboxylgruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung eingeengt, dann in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch) gelöst und ausgefallener Harnstoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSO₄ getrocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet.Durch jede der Varianten a)-d) wird als Endprodukt die Verbindung (VII) erhalten. - 2.2. Synthese von N-Retinoyl-aminomercapto-Verbindungen
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(VIII):
Zur Spaltung der Disulfidbrücke wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) unter striktem Luftausschluß in einem polaren Lösemittel, bevorzugt Methanol, mit β-Mercaptoethanol bei pH 9 einige Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet. Der Ansatz wird unter schonenden Bedingungen eingeengt und mit Methanol aufgenommen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Substanz mittels Säulenchromatographie gereinigt.
wobei gegenüber der erfindungsgemäßen Generalformel (GS)
R₇ ungleich H und R₈=COOH ist.
Ausgangsstoffe sind schwefelhaltige L-Aminosäuren der
allgemeinen Strukturformel (S2)
wobei wiederum R₇ ungleich H ist, sowie Retinsäure-Derivate
der allgemeinen Strukturformel (III).
- 1.1. Im ersten Schritt muß die freie Carboxylfunktion von (S2) geschützt werden, insbesondere durch Überführung in einen Ester, vorzugsweise durch azeotrope Veresterung mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Benzol oder Toluol. Dabei erhält man die Hydro-p-toluolsulfonate der entsprechenden Allylester der allgemeinen Strukturformel (X). Falls R₇ weitere Carboxylfunktionen trägt, so werden dabei auch diese in den Allylester überführt.
- 1.2. Nach der Einführung der Schutzgruppe kann die Kupplungsreaktion
von (X) mit (III) vorgenommen werden,
was bevorzugt unter Aktivierung der Carboxylgruppe
von (III) erfolgt. Dieses geschieht vorzugsweise
durch Umsetzung der beiden Reaktionspartner in einem
geeigneten schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Tetrahydrofuran
oder Dichlormethan, in Gegenwart von
- a) Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2- dihydrochinolin) oder
- b) 2-Nitrophenol und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- c) Triethylamin, 1-Hydroxy-benzotriazol und DCC (N,N- Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- d) DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) alleine.
- Die Reaktion muß unter Licht- und Luftabschluß ablaufen. Sie führt zu Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (Y) Falls R₇ eine weitere Aminofunktion trägt, so reagiert diese mit einem weiteren Molekül von (III) zum Säureamid.
- 1.3. Um zum gewünschten Endprodukt zu gelangen, müssen unter geeigneten schonenden Bedingungen die Allylester- Schutzgruppe bzw. -Schutzgruppen der Verbindung (Y) entfernt werden. Hierzu ist insbesondere eine katalytische Spaltung geeignet, vorzugsweise mit Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (O) in Gegenwart von Morpholin als Abfangnucleophil. Dadurch erhält man das entsprechende Endprodukt (Z).
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen
Strukturformel (Z) bevorzugt wie folgt dargestellt:
- 2.1. Synthese von Hydro-p-Toluolsulfonaten von L-Aminomercapto-
carbonsäureallylestern und ihren Derivaten
der allgemeinen Formel (X):
Substanzen der allgemeinen Formel (S2), insbesondere L-Methionin oder L-Lanthionin oder L-Cystathionin oder L-Cystin, werden in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, das ein großes "Wasserschleppvermögen" aufweist, vorzugsweise Benzol oder Toluol, gelöst. Die Lösung wird mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der abgeschiedenen Wassermenge. Sofern das für diese azeotrope Veresterung berechnete abgeschiedene Wasservolumen erreicht ist, kann die Umsetzung beendet werden. Das Lösemittel wird abgezogen und der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Bei den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (Z) sind beispielhaft zu nennen das Reaktionsprodukt von L-Methionin: oder von L-Cystin: - 2.2. Synthese von N-Retinoyl-L-aminomercapto-carbonsäureallylestern
und deren Derivaten der allgemeinen
Strukturformel (Y)
Durch jede der Varianten a)-d) (Verfahren analog wie unter II.2.1. a)-d) beschrieben) werden als Endprodukt Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (Y) erhalten. Beispielhaft sind wiederum die entsprechenden Produkte aus L-Methionin: oder aus L-Cystin: genannt. - 2.3. Synthese von N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäuren
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(Z).
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (Y) in wasser- und sauerstofffreiem THF (Tetrahydrofuran) oder einem äquivalenten Lösemittel aufgenommen. Zu dieser Lösung werden unter Schutzgas, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (O) und Morpholin gegeben.
Die Produktbildung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach dem Reaktionsende wird das Lösemittel abgezogen und der Rückstand in einem entsprechenden unpolaren oder schwach polaren Lösemittel aufgenommen. Es wird mit 2 n Salzsäure und Wasser extrahiert. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird die Substanz in einem unpolaren Lösemittel gelöst und filtriert. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
Beispielhaft für die dabei erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Summenformel (Z) seien wiederum die entsprechenden Endprodukte aus L-Methionin oder aus L-Cystin genannt.
Es handelt sich um diejenigen Verbindungen, die sich aus
der Menge der durch die allgemeine Generalformel (GS) be
schriebenen Verbindungen dadurch herausheben, daß
R₈ = COOH und
R₇ = eine Acetamidomethylgruppe
ist.
R₈ = COOH und
R₇ = eine Acetamidomethylgruppe
ist.
Ausgangsstoffe sind schwefelhaltige L-Aminocarbonsäure
hydrochloride der allgemeinen Strukturformel (S3)
und Retinsäurederivate der allgemeinen Strukturformel
(III).
- 1.1. Im ersten Syntheseschritt wird die Acetamidomethyl gruppe in die Ausgangsverbindung (S3) eingeführt. Dies geschieht bevorzugt, indem das betreffende Hydrochlorid unter Inertgas und bei niedrigen Tempe raturen in wäßriger Lösung bei pH ca. 0,5 mit N-Hy droxymethylacetamid umgesetzt wird. Dies führt zu Reaktionsprodukten der allgemeinen Strukturformel (S4)
- 1.2. Um die weiteren Syntheseschritte analog zu I.1.1.
bis I.1.3. durchführen zu können, muß zunächst die
Verbindung der allgemeinen Formel (S4), die als Hy
drochlorid vorliegt, in die neutrale Aminosäure-Form
überführt werden. Dies ist beispielsweise durch Um
setzung von (S4) mit Silberoxid in wäßriger Lösung
und anschließendes Ausfällen der Ag(II)-Ionen mit
Schwefelwasserstoff möglich.
Dies führt zu Reaktionsprodukten der allgemeinen Strukturformel (O1): - 1.3. Im nächsten Syntheseschritt muß die freie Carboxyl funktion der Verbindung (O1) geschützt werden. Dies kann insbesondere durch die Überführung in ei nen Ester geschehen, vorzugsweise durch azeotrope Veresterung mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäu remonohydrat in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, bevorzugt Benzol oder Toluol. Dabei erhält man die Hydro-p-toluolsulfonate der entsprechenden Allylester der allgemeinen Struk turformel (O2):
- 1.4. Nach Einführung der Schutzgruppe kann die Kupplungs
reaktion von Verbindung (O2) mit dem Retinsäurede
rivat (III) vorgenommen werden, was bevorzugt unter
Aktivierung der Carboxylfunktion des Retinsäurederi
vates erfolgt.
Dies geschieht vorzugsweise durch Umsetzung der bei den Reaktionspartner in einem geeigneten schwach po laren Lösemittel, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Di chlormethan, in Gegenwart von- - Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihyrochinolin) oder
- - 2-Nitrophenol und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - Triethylamin, 1-Hydroxy-benzotriazol und DCC (N,N- Dicyclohexylcarbodiimid) oder
- - DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) alleine.
- Die Reaktion muß unter Licht- und Luftabschluß ab laufen. Sie führt zu Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (O3)
- 1.5. Um das Endprodukt zu erhalten, muß die Allylester- Schutzgruppe der Verbindung (O3) unter geeigneten, schonenden Bedingungen entfernt werden. Hierzu ist insbesondere eine katalytische Spaltung geeignet, vorzugsweise mit Tetrakis- (triphenylphos phin)-palladium (O) oder (Tris-(triphenylphosphin)- rhodium (I) chlorid) in Gegenwart von Morpholin, Di medon oder N,N-Dimethylbarbitursäure als Abfangnu cleophil und in einem Reaktionsmedium aus wasser- und sauerstofffreiem Tetrahydrofuran. Dadurch erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Strukturformel (O4):
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen
Strukturformel (O4) bevorzugt wie folgt dargestellt:
- 2.1. Synthese von S-Acetamidomethyl-L-aminomercaptocar
bonsäurehydrochloriden und ihren Derivaten der all
gemeinen Strukturformel (S4):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (S3), insbesondere L-Cysteinhydrochlorid-monohydrat, wer den bevorzugt mit N-Hydroxymethylacetamid in Wasser bei pH 0,5 unter einer Inertgasatmosphäre, bevorzugt Stickstoff, umgesetzt. Die Zugabe von Salzsäure er folgt bei 0°C. Nach 3 Tagen ist die Reaktion abge schlossen. Die Lösung wird eingeengt und mit Metha nol/Ether umkristallisiert. - 2.2. Synthese von S-Acetamidomethyl-L-aminomercapto-car
bonsäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Struk
turformel (O1):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (S4) werden zusammen mit Silberoxid Ag₂O in Wasser unter Lichtausschluß gerührt. Danach werden die Ag(II)-Io nen durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die Reaktionslösung ausgefällt und abgetrennt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in heißem Wasser/Ethanol umkristallisiert. - 2.3. Synthese von Hydro-p-toluolsulfonaten von S-Acetami
domethyl-L-aminomercapto-carbonsäureallylestern
und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel
(O2):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (O1) werden in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösemittel, das ein hohes "Wasserschleppver mögen" aufweist, bevorzugt Benzol oder Toluol, ge löst. Die Lösung wird mit Allylalkohol und p-Toluol sulfonsäuremonohydrat versetzt und unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der abgeschiedenen Wassermenge. Sofern das für diese azeotrope Veresterung berechnete abge schiedene Wasservolumen erreicht ist, kann die Um setzung beendet werden. Das Lösemittel wird abgezo gen und der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt. - 2.4. Synthese von N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-amino
mercaptocarbonsäureallylestern und ihren Derivaten
der allgemeinen Strukturformel (O3):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (O2)
werden mit Retinsäure-Derivaten der allgemeinen
Strukturformel (III) nach einer der als "Variante a)
-d)" beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt.Variante a):
Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (O2) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemit tel aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1- Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) ver setzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsver lauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromato graphie. Es kann mehrere Stunden dauern, bis die Re aktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5 n Salz säure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulen chromatographie gereinigt.Variante b):
Verbindungen der allgemeinen Formel (O2) werden nach dem Lösen in einem geeigneten, schwach polaren Löse mittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem obigen Lösemit tel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter ge rührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünn schichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch) aufgenommen und von möglicherweise ausge fallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.Variante c):
Verbindungen der allgemeinen Formel (O2) werden in einem geeigneten, schwach polaren Lösemittel, vor zugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, ge löst. Der Ansatz wird dann mit Triethylamin, 1-Hy droxy-benzotriazol und einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel versetzt. Bei 0°C wird portionsweise N,N-Dicycloh exylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Das Reaktionsge misch wird mehrere Stunden unter Licht- und Luftaus schluß bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsver lauf wird mittels Dünnschichtchromatographie ver folgt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgetrennt und der Ansatz mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen wird der Rückstand gereinigt.Variante d):
Verbindungen der allgemeinen Formel (O2) werden in einem schwach polaren Lösemittel, vorzugsweise Te trahydrofuran oder Dichlormethan, gelöst. Der Ansatz wird mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als was serentziehende und die Carboxylgruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösemittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromato graphie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lö sung eingeengt, dann in einem organischen Lösemittel (dipolar aprotisch) gelöst und ausgefallener Harn stoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSO₄ ge trocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet.
Durch jede der Varianten a) - d) wird als Endprodukt die Verbindung (O3) erhalten. - 2.5. Synthese von N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-amino
mercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten der allge
meinen Strukturformel (O4):
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (O3) in wasser- und sauerstofffreiem THF (Tetrahydrofuran) oder einem äquivalenten Löse mittel aufgenommen. Zu dieser Lösung werden unter Schutzgas, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre, Tetrakis-(triphenylphosphin) -palladium (O) und Mor pholin gegeben. Die Produktbildung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach dem Reak tionsende wird das Lösemittel abgezogen und der Rückstand in einem entsprechenden unpolaren oder schwach polaren Lösemittel aufgenommen. Es wird mit 2 n Salzsäure und Wasser extrahiert. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird die Substanz in einem unpolaren Lösemittel gelöst und filtriert. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
Weitere Vorteile, Aufgabenstellungen und Merkmale der Erfin
dung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von Ausfüh
rungsbeispielen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen:
Die Ausgangssubstanz des Syntheseweges dieses erfindungsgemä
ßen Produktes ist L-Cystin. Dieses läßt sich leicht und in gu
ter Ausbeute mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäure-monohy
drat in Benzol azeotrop verestern. Die Reaktionszeit beträgt
einige Tage. Verbindung (A) fällt beim Erkalten des Reaktions
ansatzes grobkristallin aus.
All-trans-Retinsäure und Verbindung (A) lassen sich durch eine
Kondensationsreaktion zu Produkt (B) umsetzen. Zur Aktivierung
der Carboxylgruppe der Retinsäure kann 1-Hydroxy-benzotriazol
verwendet werden. Die Reaktion ergibt auch ohne diesen "Akti
vator" zufriedenstellende Ergebnisse. Als wasserentziehendes
Mittel wird N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) dem Ansatz por
tionsweise bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsmedium besteht aus
Dichlormethan. Nach 24 Stunden erhält man das ölige Endpro
dukt.
Nach erfolgter Kondensation wird die Carboxyl-Schutzgruppe von
Verbindung (B) wieder abgespalten. Dies geschieht durch Palla
dium-katalysierte Allylübertragung mit Tetrakis-(triphenyl
phosphin)-palladium (O) und Morpholin als Abfangnucleophil.
Das Reaktionsmedium besteht aus wasser- und sauerstofffreiem
Tetrahydrofuran (THF). Zur Vermeidung von Nebenprodukten be
trägt die Reaktionsdauer nur 30 min.
Das Endprodukt Verbindung (D) erhält man durch die Spaltung
der Disulfidbrücke von Verbindung (C). Unter striktem Luft-
und Lichtausschluß erfolgt die Spaltung mittels β-Mercaptoet
hanol bei pH 9 nach 3 Stunden.
Verbindung (A):
C₂₆H₃₆O₁₀N₂S₄ MG: 664 g/mol
30 g (0,125 mol) L-Cystin werden zusammen mit 171,42 g (2,94
mol) Allylalkohol und 65,52 g (0,345 mol) p-Toluolsulfonsäure
monohydrat in 500 ml getrocknetem Benzol für 74 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die Reaktionszeit richtet sich nach dem Vo
lumen des abzuscheidenden Wassers. Sofern dieses Volumen er
reicht ist, wird die Umsetzung beendet. Die Lösung wird fil
triert und danach abgekühlt. Das Produkt fällt grobkristallin
aus der Lösung aus. Es wird isoliert und unter Vakuum getrock
net.
Ausbeute: 69,11 g (0,10 mol) (83,3% d. Th.)
beiger Feststoff
beiger Feststoff
= -16,11° (c = 0,01 : Methanol)
Schmp.: 175,5°C
Elementaranalyse: in [%]:
berechnet:
C 46,99 H 5,42 N 4,22 S 19,28
gefunden:
C 47,04 H 5,50 N 4,19 S 19,31
berechnet:
C 46,99 H 5,42 N 4,22 S 19,28
gefunden:
C 47,04 H 5,50 N 4,19 S 19,31
UV-Spektrum (Methanol):
λmax=273,7 nm
λmax=273,7 nm
IR-Spektrum (KBr):
[cm-1]=3250 ν NH₃⁺
2980 νas, sy CH₂, CH₃
1735 C=O
1635 δas NH₃⁺
1570 δas NH₃⁺
1500 δsy NH₃⁺
1200 C-O
1160 C-O
[cm-1]=3250 ν NH₃⁺
2980 νas, sy CH₂, CH₃
1735 C=O
1635 δas NH₃⁺
1570 δas NH₃⁺
1500 δsy NH₃⁺
1200 C-O
1160 C-O
400 MHz ¹H - NMR (DMSO-d₆):
δ [ppm]=2,28 (s, 3H,C₆H₄-CH₃)
3,25 (m, 1H, CH-CH₂)
4,42 (t, 2H, CH-CH₂)
4,69 (m, 2H, CH₂-CH-CH₂)
5,34 (m, 2H, CH-CH₂)
5,92 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂)
7,12 (d, JH/H=9 Hz. 2H, C₆H₄)
7,49 (d, JH/H=9 Hz. 2H, C₆H₄)
8,58 (s, breit 3H, NH₃)
δ [ppm]=2,28 (s, 3H,C₆H₄-CH₃)
3,25 (m, 1H, CH-CH₂)
4,42 (t, 2H, CH-CH₂)
4,69 (m, 2H, CH₂-CH-CH₂)
5,34 (m, 2H, CH-CH₂)
5,92 (m, 1H, CH₂-CH=CH₂)
7,12 (d, JH/H=9 Hz. 2H, C₆H₄)
7,49 (d, JH/H=9 Hz. 2H, C₆H₄)
8,58 (s, breit 3H, NH₃)
C₅₂H₇₂O₄N₂S₂ MG: 864 g/mol
Eine Lösung von 5 g (7,5 mmol) der Verbindung (A) in 50 ml Di
chlormethan wird mit 1,5 g (0,015 mol) Triethylamin und einer
Lösung von 4,5 g (0,015 mol) all-trans-Retinsäure in 50 ml Di
chlormethan vereinigt. Bei 0°C werden dem Ansatz portionsweise
3,4 g (0,017 mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Man
rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur. Der Reaktionsverlauf wird
mittels Dünnschichtchromatographie (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (7 : 1))
verfolgt.
Man filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und
extrahiert die Lösung mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃-Lösung
und Wasser. Die Trocknung der organischen Phase erfolgt mit
tels Magnesiumsulfat. Das Lösemittel wird abdestilliert und
der Rückstand in Aceton aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Hier
bei fällt der restliche Dicyclohexylharnstoff aus. Dieser wird
abgetrennt und die Lösung in -20°C gestellt, wodurch nicht um
gesetzte Retinsäure weitgehend abgetrennt werden kann. Nach
dem Einengen wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie
(Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (20 : 1)) gereinigt.
Ausbeute: 3,97 g (4,6 mmol) (61% d. Th.)
oranger Feststoff
Schmp.: 65°C
oranger Feststoff
Schmp.: 65°C
IR-Spektrum (KBr):
ν [cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1730 ν C=O Ester
1690 Amid I
1625 Amid II
1250 Amid III
1170 ν C-O
965 ν C=C trans
ν [cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1730 ν C=O Ester
1690 Amid I
1625 Amid II
1250 Amid III
1170 ν C-O
965 ν C=C trans
400 MHz ¹H = NMR (CDCl₃):
22
δ [ppm] = 0,99 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,69 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,95 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,33 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 (m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,65 (m, 2H, CH 2 -CH=CH₂)
4,95 (m, 1H, CH)
5,34 (m, 2H, CH 2 =CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
5,92 (m, 1H, CH=CH₂)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
22
δ [ppm] = 0,99 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,69 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,95 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,33 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 (m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,65 (m, 2H, CH 2 -CH=CH₂)
4,95 (m, 1H, CH)
5,34 (m, 2H, CH 2 =CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
5,92 (m, 1H, CH=CH₂)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
C₄₆H₆₄O₆N₂S₂ MG: 816 g/mol
In 50 ml wasser- und sauerstofffreiem Tetrahydrofuran werden 3 g
(3,5 mmol) Substanz (B) gelöst. Unter Inertgas-Atmosphäre
werden zu dieser Lösung 0,8 g (0,68 mmol) Tetrakis-(triphenyl
phosphin)-palladium (O) und durch ein Septum 6 ml (70 mmol)
Morpholin gegeben. Die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchro
matographie (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (2 : 1)) kontrolliert. Nach 30 min
ist die Reaktion beendet und das Lösemittel wird abdestil
liert. Man nimmt den Rückstand in 100 ml Dichlormethan auf und
extrahiert die Lösung in 2 n Salzsäure und Wasser. Dann trock
net man über MgSO₄ und engt ein. Die weitere Reinigung des Pro
duktes erfolgt durch Aufnahme in Ether, Filtration und an
schließender Durchführung von Säulenchromatographie (Lfm.:
CH₂Cl₂/CH₃OH (3 : 1)).
Ausbeute: 1,64 g (2 mmol) (58% d. Th.)
oranges Öl
oranges Öl
IR-Spektrum (NaCl):
[cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1705 ν C=O Säure
1690 Amid I
1625 Amid II
1280 ν C-O Säure
1250 Amid III
965 ν C=C trans
400 MHz ¹H - NMR (CDCl₃):
δ [ppm] = 1,00 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,70 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,99 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,27 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 (m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,95 (m, 1H, CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
[cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1705 ν C=O Säure
1690 Amid I
1625 Amid II
1280 ν C-O Säure
1250 Amid III
965 ν C=C trans
400 MHz ¹H - NMR (CDCl₃):
δ [ppm] = 1,00 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,70 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,99 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,27 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 (m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,95 (m, 1H, CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
C₂₃H₃₃O₃ N S MG: 409 g/mol
Unter striktem Luftausschluß werden 1,2 g (1,5 mmol) Verbin
dung (C) in 50 ml Methanol gelöst, mit NaOH auf pH 9 einge
stellt und mit 24 ml β-Mercaptoethanol reagieren gelassen. Es
wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird
schonend eingeengt und der Rückstand in Methanol aufgenommen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt
mittels Säulenchromatographie (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (10 : 1)).
Ausbeute: 0,33 g (0,81 mmol) (55% d. Th.)
gelbes zähes Öl
gelbes zähes Öl
IR-Spektrum (NaCl):
[cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1705 ν C=O Säure
1690 Amid I
1625 Amid II
1275 ν C-O Säure
1250 Amid III
965 ν C=C trans
400 MHz ¹H - NMR (CDCl₃):
δ [ppm] = 1,01 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,70 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,99 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,25 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 8m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,65 (m, 2H, CH 2 -CH=CH₂)
4,95 (m, 1H, CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
[cm-1] = 3330 ν NH
2920 νas, sy CH₂, CH₃
1705 ν C=O Säure
1690 Amid I
1625 Amid II
1275 ν C-O Säure
1250 Amid III
965 ν C=C trans
400 MHz ¹H - NMR (CDCl₃):
δ [ppm] = 1,01 (s, 6H, 1,1-C(CH 3 ) 2 ) 1,70 (s, 3H, 5-CH 3 )
1,99 (s+t, 5H, 9-CH 3 ; 4-CH 2 )
2,25 (s, 3H, 13-CH 3 )
3,27 8m, 2H, S-CH 2 -CH)
4,65 (m, 2H, CH 2 -CH=CH₂)
4,95 (m, 1H, CH)
5,76 (s, 1H, 14-CH)
6,10 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (d, JH₈/H₇=15,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,26 (d, JH₇/H₈=15,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,28 (d, JH₁₂/H₁₁=14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,90 (m, JH₁₁/H₁₀=14,5 Hz, JH₁₁/H₁₂=14,5 Hz, 1H, 11-CH)
Die Spektren der Verbindungen (C) und (D) sind ähnlich, da
aufgrund der Äquivalenz der Protonen zwischen dem Doppel- und
dem Einzelmolekül kein Unterschied zu erkennen ist.
3 g (0,01 mol) all-trans-Retinsäure wird in einem Gemisch aus
Methanol/Wasser (10 : 1) gelöst und so lange mit Diazomethanlö
sung versetzt, bis keine Stickstoffentwicklung mehr zu beob
achten ist. Nach 20 min wird die Reaktion durch Zugabe von ei
nigen Tropfen Diazomethanlösung auf ihre Vollständigkeit hin
überprüft. Die Lösung wird dann im Vakuum eingeengt und in Et
her aufgenommen. Nach dem Waschen mit verd. Natronlauge und
Wasser trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat
und engt sie erneut ein.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie (Lfm.: To
luol/Ethylacetat). Die Produktfraktion wird nach dem Abziehen
des Lösemittels mit Petrolether (Sdp. 40-60°C) versetzt und 2
Tage unter Stickstoff in -30°C gestellt.
320,3 mg (1,02 mmol) von all-trans-Retinsäuremethylester wer
den unter einer Stickstoffatmosphäre in 32 ml zusatzfreiem
Chloroform gelöst und auf -15°C heruntergekühlt. Hierauf ver
setzt man die Lösung zunächst mit 0,98 ml Eisessig und dann
mit einer Lösung von 130 mg (0,73 mmol) N-Bromsuccinimid in 32 ml
zusatzfreiem Chloroform. Nach Ablauf von 15 min werden 2,64 g
(25,63 mmol) N-Ethylmorpholin zugegeben und die Lösung lang
sam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch verdünnt
man mit 200 ml Petrolether (Sdp.: 40-60°C) und wäscht es mit
0,1 n Salzsäure und Wasser. Die Trocknung erfolgt mit Magnesi
umsulfat. Der Rückstand, der nach dem Einengen der organischen
Phase zurückbleibt, wird mit 35 ml einer 10%igen methanoli
schen Kalilösung während 12 Stunden verseift. Dieser Ansatz
wird mit 200 ml Ether verdünnt, mit Eisessig angesäuert und
nach dem Neutralwaschen mit Wasser über Magnesiumsulfat ge
trocknet.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie. Als Elu
ationsmittel werden nacheinander Petrolether (niedrig siedend)/
Ethylacetat (1 : 2) und Ethylacetat/Methanol (2 : 1) verwen
det. Nach dem Abziehen des Lösemittels bleibt ein gelbes Öl
zurück, das in Methylenchlorid/Methanol (3 : 1) gelöst und
dann in -30°C aufbewahrt wird.
3 g (17 mmol) L-Cystin werden in einem Gemisch aus Methanol/
Wasser (10 : 1) gelöst und solange mit Diazomethanlösung ver
setzt, bis keine Stickstoffentwicklung mehr zu beobachten ist.
Nach 20 min wird die Reaktion durch Zugabe von einigen Tropfen
Diazomethanlösung auf ihre Vollständigkeit hin überprüft. Die
Lösung wird dann im Vakuum eingeengt und in Ether aufgenommen.
Nach dem Waschen mit verd. Natronlauge und Wasser, trocknet
man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie er
neut ein.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
Zu einer Lösung von 2,04 g (0,01 mol) L-Cystindimethylester in
50 ml Methylenchlorid werden 2,02 g (0,02 mol) Triethylamin
und eine Lösung von 6,32 g (0,02 mol) 4-Hydroxyretinsäure in
50 ml Methylenchlorid gegeben. Bei 0°C werden portionsweise
4,1 g (0,02 mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugegeben. Die
se Mischung läßt man 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtem
peratur rühren. Die Kontrolle der Reaktion erfolgt durch Dünn
schichtchromatographie (Lfm.: Methylenchlorid/Methanol
(3 : 1)). Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert
und der Ansatz mit 0,5 n Salzsäure, 0,5 n NaHCO₃ - Lsg und Was
ser ausgeschüttelt. Zur Trocknung der organischen Phase wird
MgSO₄ verwendet. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels
Säulenchromatographie gereinigt (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (40 : 1)).
Eine Mischung 33,78 g (0,38 mol) N-Hydroxymethylacetamid
und 60,64 g (0,35 mol) L-Cysteinhydrochlorid-monohydrat wird
in 200 ml Wasser gelöst. Bei 0°C wird so viel konz. Salzsäure
zugesetzt, bis ein pH von ca. 0,5 erreicht ist. Die Lösung
läßt man unter Stickstoff 2 Tage bei Raumtemperatur stehen.
Die Kontrolle des Reaktionsverlaufs erfolgt mittels Dünn
schichtchromatographie (Lfm.: n-Butylalkohol/Essigsäure/
Wasser (10 : 2 : 3)).
Rf-Werte: Edukt (0,19); Produkt (0,25).
Rf-Werte: Edukt (0,19); Produkt (0,25).
Die Lösung wird bis zur Trocknung eingeengt. Noch vorhandene
Wasserspuren können durch Zugabe von Ethanol während des Ein
engens beseitigt werden. Der erhaltene Feststoff wird in Me
thanol aufgenommen und man gibt so lange Ether zu, bis der
Cloudpunkt erreicht ist.
Nach 10-14 Tagen fallen in der Kälte weiße Kristalle aus.
Diese werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und unter Vakuum
getrocknet.
58,36 g (0,26 mol) von S-Acetamidomethyl-L-cystein-hydrochlo
rid (XIa) und 59,32 g (0,26 mol) Silberoxid werden in 300 ml
Wasser gelöst und eine Stunde unter Lichtausschluß gerührt.
Zum Ausfällen der Ag (II)-Ionen leitet man Schwefelwasserstoff
in die Lösung. Nach der Filtration folgt die Einengung bis zur
Trocknung. Der Rückstand wird durch Lösen in heißem Wasser und
Zugabe des doppelten Volumens an Ethanol umkristallisiert. In
nerhalb von 4 Tagen bildet sich ein weißer Feststoff, der ab
gesaugt und bei 100°C unter Vakuum getrocknet wird.
In einem Kolben werden 15,75 g (0,075 mol) S-Acetamidomethyl-
L-cystein-monohydrat (XI), 45 g (0,78 mol) Allylalkohol und
17,2 g (0,09 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat mit 400 ml
Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch erhitzt man so lange un
ter Rückfluß, bis sich das berechnete Wasservolumen abgeschie
den hat. Die Lösung wird filtriert und das Benzol unter Vakuum
abgezogen.
Es bleibt eine ölige Substanz zurück, die durch Chromatogra
phie gereinigt wird (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (3 : 1)).
N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-cysteinallylester wird durch
die schon bei den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Kupplungs
reaktionen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
dargestellt.
Die Abspaltung der Allylgruppe zu der Verbindung N-Retinoyl-
S-acetamidomethyl-L-cystein erfolgt ebenfalls anhand der Vor
schrift unter Beispiel 1.
In einem Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer, Zweihalsaufsatz,
Tropftrichter und Rückflußkühler mit Calciumrohr gibt man die
für die Reduktion notwendige Menge an Lithiumaluminiumhydrid
in 10%igem Überschuß in abs. Ether. Zu diesem Gemisch tropft
man eine Lösung von L-Cystein in abs. Ether. Das Zutropfen
sollte so langsam vor sich gehen, daß die Reaktion unter Kon
trolle gehalten werden kann und der Ether nur mäßig siedet.
Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch einige Stunden
(4-5 Stunden) und kocht dann noch eine Stunde unter Rückfluß.
Danach kühlt man den Kolben durch Eiskühlung ab und versetzt
vorsichtig unter Rühren so lange mit Eiswasser, wie sich noch
Wasserstoff entwickelt. Anschließend wird der gebildete Alumi
niumhydroxidniederschlag mit wenig 10%iger Schwefelsäure gera
de zum Lösen gebracht. Es wird im Scheidetrichter getrennt und
einige Male mit Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsul
fat getrocknet und dann mittels Säulenchromatographie gerei
nigt.
Der Schutz der Sulfhydrylgruppe von 2-Amino-3-mercapto-propan
ol bei der Umsetzung zu 2-Amino-S-acetamidomethyl-propanol er
folgt nach der unter Beispiel 3 beschriebenen Variante.
Diese Darstellung erfolgt nach den schon unter Beispiel 1 und
2 beschriebenen Varianten.
In einem Kolben mit Rückflußkühler und Calciumchlorid wird
2-Amino-3-mercapto-propanol in heißem Aceton gelöst. Das Ace
ton ist zuvor über Kaliumpermanganat und Kaliumhydroxid gerei
nigt worden. Diese Lösung wird mit Aluminium-tert-butylat, das
in thiophenfreiem, absolutem Benzol gelöst ist, versetzt. Es
wird etliche Stunden (ca. 10 h) unter Rückfluß erhitzt und
nach dem Erkalten mehrmals mit verd. Schwefelsäure ausgeschüt
telt zur Abtrennung der Aluminiumsalze. Die Benzolphase wird
mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Einengen wird der Rückstand durch Umkristallisation
gereinigt.
Diese Darstellung ist unter Beispiel 3 beschrieben.
Diese Darstellung ist unter Beispiel 1 und 2 beschrieben.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
das N-Retinoyl-L-cystein, therapeutisch vorteilhaft eingesetzt
werden zur systemischen und topischen Anwendung für
die
- 1. Prävention und Therapie von Erkrankungen der Schleimhäute.
- 1.1. Prävention und Therapie von Störungen der sekretorischen Funktion und/oder der Differenzierung der Schleimhäute des Tracheobronchial-, Intestinal- und Urogenitaltraktes.
- 1.1.1. Prävention und Therapie von Hyper- und Hypo- und Dyssekretion der Tracheobronchial-, Intestinal- und Urogenitalschleimhaut.
- 1.1.1.1. Prävention und Therapie von Metaplasien und
Differenzierungsstörungen
- - des Tracheobronchialepithels wie Mucoviszidose, Fibrosen, Silikosen, Staublunge, chronischer Bronchitis, chemischen und/oder squamösen Differenzierungsstörungen, Neoplasien
- - des Magen-Darm-Traktes, wie erosiver, chronischer oder akuter Gastritis, squamösen Differenzierungsstörungen, Karzinome und Cancer in situ, Ulcus ventriculi und/oder duodeni;
- - des Urogenitaltraktes wie chronischer Urethritis, Cystitis, Leukoplakien und Karzinomen der ableitenden Harnwege und der Blase.
Die vorteilhafte Verwendung zu den vorgenannten Zwecken ergibt
sich aus
- - Versuchen zur Wachstumshemmung und Differenzierungsinduktion bei Behandlung von Rhabdomyosarkom-Zellinien mit N- Retinoyl-L-Cystein; des weiteren aus
- - Tierversuchen zur Prüfung der differenzierungsinduzierenden Potenz bei chemisch induzierten Praecancerosen; des weiteren aus
- - Tierversuchen zur Wachstumshemmung etablierter Tumorzellinien in vivo; des weiteren aus
- - Versuchen zur Wirkung von N-Retinoylcystein auf die Sekretionsvorgänge in der Intestinalschleimhaut (in vitro) sowie zum cytoprotektiven Effekt auf die Intestinalschleimhaut.
Claims (33)
1. N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen der folgenden
allgemeinen Generalstrukturformel (GS)
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen,
wobei
R₁ = H,
R₂ = H, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O,
R₃ = H, OH oder =O, wobei R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ auch eine Doppelbindung darstellen können,
R₄ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-3 C-Atomen,
R₅ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen,
R₆ = eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit je 1-6 C- Atomen und fakultativ einer Alkyl- oder Alkenylseitenkette,
R₇ = H, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-4 C-Atomen, die Hydroxyl-, Carboxyl, alpha-Amino-Carboxylgruppen oder ein weiteres Schwefelatom tragen kann, oder ein zweites Molekül entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel, das mit dem ersten über eine Disulfid- oder Thioetherbrücke verknüpft ist,
R₈ = -COOX mit X = Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehydgruppe.
R₁ = H,
R₂ = H, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O,
R₃ = H, OH oder =O, wobei R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ auch eine Doppelbindung darstellen können,
R₄ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-3 C-Atomen,
R₅ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen,
R₆ = eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit je 1-6 C- Atomen und fakultativ einer Alkyl- oder Alkenylseitenkette,
R₇ = H, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-4 C-Atomen, die Hydroxyl-, Carboxyl, alpha-Amino-Carboxylgruppen oder ein weiteres Schwefelatom tragen kann, oder ein zweites Molekül entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Strukturformel, das mit dem ersten über eine Disulfid- oder Thioetherbrücke verknüpft ist,
R₈ = -COOX mit X = Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehydgruppe.
2. N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß R₁, R₂ und R₃ bevorzugt aus folgenden Kombinationen
ausgewählt werden:
3. N-Retinoyl-L-cystein der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
4. N-Retinoyl-L-cysteinmethylester der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
5. N-(3-Dehydro)-retinoyl-L-cysteinmethylester
der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
6. N-(4-Oxo-)-retinoyl-L-cysteinethylester der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
7. N-Retinoyl-(2-amino-3-mercapto-propanol) der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
8. N-Retinoyl-(2-amino-3-mercapto-propanol) der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
9. N-Retinoyl-N-methyl-(2-amino-3-mercapto-propionsäure)
der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
10. N-Retinoyl-(2-amino-2-methyl-3-mercapto-propionsäure)
der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
11. N-Retinoyl-L-methionin der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
12. N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-cystein der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
13. N-Retinoyl-L-homocystein der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
14. N-(4-Hydroxy-)-retinoyl-L-homocystein der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
15. N′-N-Retinoyl-L-cystin der Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
16. N′,N-(3-Dehydro)-retinoyl-L-cystin der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
17. N′,N-(4-Oxo)-retinoyl-L-lanthionin der
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
18. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach
Anspruch 1
der allgemeinen
Strukturformel (V),
gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
- a) Umsetzung der freien Carboxylfunktionen der Verbindung der allgemeinen Strukturformel (S1) mit Allylakohol und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu den Hydro- p-toluolsulfonaten der entsprechenden Allylester der allgemeinen Formel (I):
- b) Herstellung von N′,N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäurediallylestern und ihren Homologen und Derivaten der allgemeinen Formel (II): durch Kondensation der Hydro-p-toluolsulfonate der Allylester (I) und ihrer Derivate und Homologen mit Retinsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel (III):
- c) Herstellung von N′,N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten und Homologen der allgemeinen Formel (IV): durch Abspaltung der Allylestergruppen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter geeigneten, schonenden Bedingungen.
- d) Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten und Homologen der allgemeinen Formel (V): durch Reduktion der Disulfidbrücke.
19. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach
Anspruch 1
der allgemeinen Formel
(VIII):
wobei
R₈ eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Formaldehyd-, Acetaldehyd-, Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenyl-Gruppe ist, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
R₈ eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Formaldehyd-, Acetaldehyd-, Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenyl-Gruppe ist, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
- a) Umsetzen von Retinsäure und ihren Derivaten der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer die Carboxylgruppe der Retinsäure aktivierenden Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), mit den oben angegebenen Bedeutungen für R₈ zur Verbindung (VII)
- b) Herstellung der Verbindung (VIII) durch Spaltung der Disulfidbrücke der Verbindung (VII).
20. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Kupplungsreaktion der Verbindungen (VI) und (III)
in einem geeigneten schwach polaren Lösemittel
in Gegenwart von Triethylamin
und EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin)
oder 2-Nitrophenol und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid)
oder Triethylamin, 1-Hydroxy-benzotriazol
und DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) oder DCC (N,N-
Dicyclohexylcarbodiimid) alleine erfolgt.
21. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch 1
der allgemeinen
Formel (Z)
wobei R₇ ungleich H ist, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
- a) Herstellung von Hydro-p-Toluolsulfonaten von L-Amino- mercapto-carbonsäureallylestern und ihren Derivaten der allgemeinen Formel (X) durch azeotrope Veresterung mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat der Verbindung (S2)
- b) Herstellung von N-Retinoyl-aminomercapto-carbonsäureallylestern und deren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (Y) durch Kondensation der Verbindungen (X) mit (III).
- c) Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-carbonsäuren und ihrer Derivate der allgemeinen Strukturformel (Z) durch Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung (Y).
22. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch 21,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Verbindungen der allgemeinen Formel (S2)
L-Methionin, L-Lanthionin, L-Cystathionin
oder L-Cystin angesetzt werden.
23. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach
Anspruch 1
der allgemeinen Strukturformel (O4)
gekennzeichnet
durch folgende Verfahrensschritte:
- a) Herstellung von S-Acetamidomethyl-L-aminomercaptocarbonsäurehydrochloriden und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (S4) durch Einführung der Acetamidomethylgruppe in die schwefelhaltigen L-Aminocarbonsäurehydrochloride der allgemeinen Strukturformel (S3)
- b) Herstellung von S-Acetamidomethyl-L-aminomercapto-carbonsäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (O1): durch Überführung der als Hydrochlorid vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel (S4) in die neutrale Aminosäure-Form,
- c) Herstellung von Hydro-p-toluolsulfonaten von S-Acetamidomethyl- L-aminomercapto-carbonsäureallylestern und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (O2) durch azeotrope Veresterung mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat der freien Carboxylfunktion der Verbindung (O1),
- d) Herstellung von N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-aminomercapto- carbonsäureallylestern und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (O3) durch Kondensation von Verbindung (O2) mit der Verbindung (III),
- e) Herstellung von N-Retinoyl-S-acetamidomethyl-L-aminomercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten der allgemeinen Strukturformel (O4): durch Abspaltung der Allylestergruppe.
24. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-aminomercapto-
Verbindungen und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch 22,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel
(S3) L-Cysteinhydrochlorid-monohydrat
eingesetzt wird.
25. L-Aminomercapto-carbonsäureallylester der allgemeinen Formel
26. S-Acetamidomethyl-L-cysteinallylester-hydro-
p-toluolsulfonat der Formel
27. L-Cystindiallylester-di(hydro-p-toluolsulfonat)
der Formel
28. L-Methioninallylester-hydro-p-toluolsulfonat
der Formel
29. N-Retinoyl-L-aminomercapto-carbonsäureallylester der allgemeinen Formel:
30. N-(2-Dehydro)-retinoyl-L-methioninallylester
der Formel
31. N′,N-Retinoyl-L-lanthionindiallylester
der Formel
32. Verwendung der N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen
nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17
zur systemischen
und topischen Anwendung für die Prävention und
Therapie von Erkrankungen der Schleimhäute.
33. Verwendung der N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen
nach Anspruch 32,
insbesondere der Verbindung N-Retinoyl-L-cystein, zur systemischen
und topischen Anwendung für die Prävention und
Therapie von Störungen der sekretorischen Funktion
und/oder der Differenzierung der Schleimhäute des Tracheobronchial-,
Intestinal- und Urogenitaltraktes.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4032187A DE4032187C2 (de) | 1990-10-10 | 1990-10-10 | N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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DE4032187A DE4032187C2 (de) | 1990-10-10 | 1990-10-10 | N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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DE4032187A1 DE4032187A1 (de) | 1992-04-16 |
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DE4032187A Expired - Fee Related DE4032187C2 (de) | 1990-10-10 | 1990-10-10 | N-Retinoyl-L-aminomercapto-Verbindungen und Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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