CN113143966B - 水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物及其抑制炎症的应用 - Google Patents

水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物及其抑制炎症的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物，其特征在于，包括下述重量百分比的主药及辅料制备：富勒烯材料0.1‑50％、助悬剂1‑5％、润湿剂0.01‑5％、防腐剂0.01‑1％。本公开将高分子复合型辅料通过高线速度剪切与水分子形成氢键结构，建造“海绵状”立体巢状结构，将纳米级富勒烯均匀镶嵌在“海绵状”的立体“巢状结构”中，该组合的优势是富勒烯在“立体巢状结构”中均匀分布，粒径大小均一，“立体巢状结构”质量稳定，不分层不沉降。

Description

水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物及其抑制炎症的应用
技术领域
本公开涉及化学领域，特别是疗法化学领域。具体地说，本公开涉及一种新的抑制炎症的组合物，它包含富勒烯和释药载体，其特征在于，它们包含富勒烯(例如C60、C70或C82)作为活性剂，结合或混以惰性、无毒、药用相容的赋型剂或载体。
背景技术
炎症是机体对各种理化、生物等有害刺激所产生的一种以防御为主的病理反应，是具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应。血管反应是炎症过程的中心环节。炎症的典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍，伴有发热、末梢血白细胞计数改变等全身反应。炎症的是损伤和抗损伤的统一过程，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，稀释、杀伤和包围损伤因子，并通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合，因此炎症的病理变化为局部组织的变质(变性和坏死)、渗出和增生。渗出性病变时炎症的重要标志，渗出的成分在局部具有重要的防御作用。急性炎症反应的特征是血管变化和渗出性改变，有三个相互关联的过程：炎性充血、炎性渗出、炎性浸润。急性炎症或炎症的早期，渗出性和变质性病变较显著；而慢性炎症或炎症的后期，则增生性病变较突出。致炎因子引起的损伤和机体抗损伤反应决定着炎症的发生、发展和结局。炎症的结局有痊愈、迁延不愈或转为慢性、蔓延播散三种。炎症局部的病原微生物可经组织间隙或自然管道向周围组织器官蔓延或向全身扩散。炎症灶内的病原微生物侵入血循环或其毒素被吸收入血，可引起菌血症、毒血症、败血症和脓毒败血症等。
富勒希(C60)，是碳的第三种同素异形体。内部通过原子组成足球状空心分子，该分子拥有60个碳原子构成60个顶点、32个面(包括12个正五边形和20个正六边形，其中五边形彼此不相连接只与六边形相邻)30个碳碳双键，每个碳原子以sp2杂化轨道和相邻三个碳原子相连，剩余的P轨道在C60分子的外围和内腔形成π键，是一种独特的三位共轭结构，表面含有大量共价双键，极易吸附电子，被誉为“自由基海绵”，能从黏膜细胞中抢夺电子，吸附黏膜细胞中由各种原因堆积的多余自基，保护受损黏膜，被誉为“自由基海绵”，具有抗氧化活性、细胞保护作用及防辐射等多种生物功能。但富勒烯在大部分溶剂中溶解得很差，通常用芳香性溶剂，如甲苯、氯苯，或非芳香性溶剂二硫化碳溶解，由于富勒烯的难溶性让其在医药领域的应用受到了极大限制。
发明内容
本公开的目的在于提供一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物及其制剂的制备方法，该组合物包括主药、助悬剂、润湿剂、防腐剂和适量水。本公开提供的水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物具有非牛顿流体的触变胶体特性，富勒烯难溶于水，一般在水剂中以混悬状态存在，其技术难点在于保持长期的物理稳定性。为了保持富勒烯在制剂中的均匀分布和不沉降，本公开将高分子复合型辅料通过高线速度剪切与水分子形成氢键结构，建造“海绵状”立体巢状结构，将纳米级富勒烯均匀镶嵌在“海绵状”的立体“巢状结构”中，该组合的优势是富勒烯在“立体巢状结构”中均匀分布，粒径大小均一，“立体巢状结构”质量稳定，不分层不沉降。
具体地，本公开提供了一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物，其特征在于，包括下述重量百分比的主药及辅料制备：
富勒烯材料0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01-5％、防腐剂0.01-1％。
优选地，所述富勒烯材料中的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种。
优选地，所述空心富勒烯包括C60、C70、C82中或者它们的衍生物中的一种或多种。
优选地，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇。
优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3指C60、C70、C82或它们的衍生物中的一种或几种；
优选地，所述富勒烯材料还包括富勒烯衍生物，所述富勒烯衍生物包括空心富勒烯或金属富勒烯的氨基酸衍生物、羟基衍生物、羧基衍生物、氨基衍生物中的一种或几种。
优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种。
优选地，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉浆中的一种或几种。
优选地，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素中的一种或几种。
优选地，所述润湿剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K30、共聚维酮VA64、羟丙甲纤维素HPMC、聚山梨酯80中的一种或几种。
优选地，所述润湿剂为泊洛沙姆188。
优选地，所述防腐剂为甘油、丙二醇、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯氧乙醇、单辛酸甘油酯、硫柳汞中的一种或几种。
优选地，所述组合物由下述重量百分比的主药及辅料制备而成：富勒烯0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01％-5％、防腐剂0.01-1％，其余为水；
优选地，所述组合物由下述重量百分比的主药及辅料制备而成：富勒烯10-30％、助悬剂1-3％、润湿剂0-0.5％、防腐剂0.05-0.1％，其余为水。
优选地，所述组合物可进一步地用于制备药物制剂。
优选地，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂。
优选地，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
本公开还提供前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物的制备方法，所述方法包括先将富勒烯C60与润湿剂和防腐剂预混的步骤。
优选地，所述方法包括以下步骤：
将富勒烯C60与润湿剂、适量水和防腐剂预混，形成预混物；
助悬剂与适量的水混合并经过高速剪切，形成稳定触变胶体；
将所述预混物与所述触变胶体混合，制成所述组合物。
本公开还提供一种药物制剂，所述药物制剂包前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物和药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂。
优选地，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
本公开还提供前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物或前述任一种药物制剂，在制备治疗炎性疾病的药物中的应用；优选地，所述炎性疾病包括消化道炎症、血管炎、皮炎、自身免疫缺陷性炎症中的一种或几种；优选地，所述炎性疾病为炎症性肠病，优选溃疡性结肠炎和克罗恩肠炎。
优选地，所述治疗炎性疾病的药物发挥作用的途径包括降低血清中的前列腺素水平、降低血清中的组胺水平、降低肠组织组胺受体水平，减少肥大细胞脱颗粒及募集途径中的一种或几种。
本公开水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物具有以下优点：
1、本公开以羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉浆中的一种或几种作为助悬剂，制备的水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构具有质量稳定，易分散均匀，不分层不下沉等优点。
2、本公开在组合配方中添加润湿剂，明显提高了富勒烯纳米颗粒在水剂中的分散性，达到粒径均一性高，分散均匀的效果。
3、本公开水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构制备工艺简单，对加料顺序无严格限制。
综上所述，本公开水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物可以与对应的药用辅料继续组合形成不同的药用剂型，如混悬剂、温敏凝胶、栓剂、软膏剂、肠溶胶囊等。适用的适应症包括消化道炎症(食管炎、胃炎、肠炎)、血管炎、皮炎(含过敏)及红斑狼疮等自身免疫缺陷引发的炎症等。
附图说明
图1示出了本公开水溶性富勒烯立体巢状结构组合物的微观结构示意图；
图2示出了富勒烯体外对RBL-2H3细胞脱颗粒率的影响；
图3示出了富勒烯体内对大鼠肠炎模型血清前列素水平的影响；
图4A示出了富勒烯体内对大鼠肠炎模型血清组胺水平的影响；
图4B示出了富勒烯体内对大鼠肠炎模型血清组胺受体水平的影响；
图5A示出了富勒烯体内对大鼠肠炎模型结直肠肥大细胞分布的影响(甲苯胺蓝染色)；
图5B示出了富勒烯体内对大鼠肠炎模型结直肠肥大细胞计数的影响；
图6A示出了实施例1制备的水溶性富勒烯立体巢状结构组合物粒径照片；
图6B示出了实施例1制备的水溶性富勒烯立体巢状结构组合物粒径分布；
图6C示出了常规工艺制备的水溶性富勒烯组合物粒径照片；
图6D示出了常规工艺制备的水溶性富勒烯组合物粒径分布；
图7示出了本公开实施例1与常规工艺制备的富勒烯组合物粒径沉降比。
具体实施方式
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本公开的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本公开上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本公开上述内容所实现的技术均属于本公开的范围。
I.定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含富勒烯以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
术语“金属富勒烯”、“内嵌富勒烯”是指在富勒烯的碳笼结构内包入各种不同的金属或金属原子簇，形成一类具有特殊结构和性质的化合物，此类化合物通常被称为内嵌富勒烯，一般用M@C2n形式表示，其中M代表金属元素。
术语“水溶性富勒烯”、“富勒烯水溶性修饰物”是指对空心富勒烯、金属富勒烯颗粒等富勒烯颗粒进行水溶化修饰。修饰后的富勒烯颗粒外部修饰了多个水溶性官能团。这些化学官能团含有一种或多种羟基、羧基、巯基或氨基等亲水性基团或其组合，使富勒烯颗粒可溶于水，或直接用亲水性生物小分子如氨基酸、肽链等修饰金属富勒烯或其衍生物，也可以借助具有生物相容性的载体材料负载富勒烯或其衍生物，如脂质体、细胞膜载体等包覆，亦可以通过自组装形成水溶性超分子体系等。上述修饰方法均可按照现有技术公开的方法进行修饰。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本公开的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本公开上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本公开上述内容所实现的技术均属于本公开的范围。
II.具体实施方式
本公开的一个方面，涉及一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物，其特征在于，包括下述重量百分比的主药及辅料制备：
富勒烯材料0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01-5％、防腐剂0.01-1％。
在一个实施例中，所述富勒烯材料中的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种。
在一个实施例中，所述空心富勒烯包括C60、C70、C82中或者它们的衍生物中的一种或多种。
在一个实施例中，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇。
在一个实施例中，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3指C60、C70、C82或它们的衍生物中的一种或几种；
在一个实施例中，所述富勒烯材料还包括富勒烯衍生物，所述富勒烯衍生物包括空心富勒烯或金属富勒烯的氨基酸衍生物、羟基衍生物、羧基衍生物、氨基衍生物中的一种或几种。
在一个实施例中，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种。
在一个实施例中，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉浆中的一种或几种。
在一个实施例中，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素中的一种或几种。
优选地，所述润湿剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K30、共聚维酮VA64、羟丙甲纤维素HPMC、聚山梨酯80中的一种或几种。
在一个具体实施例中，所述润湿剂为泊洛沙姆188。
在一个实施例中，所述防腐剂为甘油、丙二醇、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯氧乙醇、单辛酸甘油酯、硫柳汞中的一种或几种。
在一个实施例中，所述组合物由下述重量百分比的主药及辅料制备而成：富勒烯0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01％-5％、防腐剂0.01-1％，其余为水。
在一个实施例中，所述组合物由下述重量百分比的主药及辅料制备而成：富勒烯10-30％、助悬剂1-3％、润湿剂0-0.5％、防腐剂0.05-0.1％，其余为水。
在一个实施例中，所述组合物可进一步地用于制备药物制剂。
在一个实施例中，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂。
在一个实施例中，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
本公开的第二个方面，提供前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物的制备方法，所述方法包括先将富勒烯C60与润湿剂和防腐剂预混的步骤。
优选地，所述方法包括以下步骤：
将富勒烯C60与润湿剂、适量水和防腐剂预混，形成预混物；
助悬剂与适量的水混合并经过高速剪切，形成稳定触变胶体；
将所述预混物与所述触变胶体混合，制成所述组合物。
本公开的第三个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂包前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物和药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂。
优选地，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
本公开的第四个方面，提供前述任一种水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物或前述任一种药物制剂，在制备治疗炎性疾病的药物中的应用；优选地，所述炎性疾病包括消化道炎症、血管炎、皮炎、自身免疫缺陷性炎症中的一种或几种；优选地，所述炎性疾病为炎症性肠病，优选溃疡性结肠炎和克罗恩肠炎。
优选地，所述治疗炎性疾病的药物发挥作用的途径包括降低血清中的前列腺素水平、降低血清中的组胺水平、降低肠组织组胺受体水平，减少肥大细胞脱颗粒及募集途径中的一种或几种。
本公开涉及一种新的抑制炎症的组合物，它包含富勒烯和释药载体；该组合物的制剂基于下列成分的合剂：
1、富勒烯成分与助悬剂成分之间采取最佳比例，以保证富勒烯在释药载体中的良好分布，不发生聚集、析出及沉降。富勒烯成分包括：C60或其衍生物、C70或其衍生物、C82或其衍生物，例如：氨基酸、羟基、羧基、氨基等，采用的剂量按富勒烯当量数计。该剂量介于10-100mg每日，优选5-50mg每日。富勒烯是一种可以多途径给药的强效消炎剂，具有全新的药理学特性：富勒烯是碳的新同素异形形式的代表，直径几乎为1nm的球形，具有独特的理化性质。富勒烯具有强大的抗氧化能力，它可以轻松地附着在6个电子上，其高电子亲和力与富勒烯表面的吡咯烯单元的π-系统在接受两个电子后从不稳定的系统转变为稳定的芳香族系统有关。富勒烯对体外RBL-2H3细胞脱颗粒率的影响实验结果提示：富勒烯可以降低致敏的RBL-2H3细胞的脱颗粒率，可以有效抑制IgE介导型的炎症。
2、本公开药物组合物适合经消化道使用，具体地说采取裸片的或包膜的片剂或液体制剂的形式，如糖衣片剂、胶囊、糯米纸囊剂、丸剂、药包、粉末或混悬剂等形式，任选地，制剂中还可加入香料和/或稀释剂和/或填充物质和/或压片佐剂和/或润滑剂和/或分裂剂。可举出的成膜剂是羟丙基甲基纤维素和乙酰邻苯二甲酸纤维素。可使用的粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或淀粉，它们可以经过也可以未经过化学改性。可举出的填充物质是碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁、粘土、沸石、硅藻土等。可举出的压片佐剂是粉末状糖或乳糖。可举出的润滑剂是滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。可举出的分裂剂是甘露醇、羧甲基淀粉和聚乙烯吡咯烷酮。可举出的助悬剂是羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(RC-591NF)、微晶纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、淀粉浆。可举出的润湿剂是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K30、共聚维酮VA64、羟丙甲纤维素HPMC、聚山梨酯80。可举出的防腐剂是甘油、丙二醇、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯氧乙醇、单辛酸甘油酯、硫柳汞等。一般而言，本公开组合物的富勒烯含量介于在0.1-50％，优选5-40％，更优选10-30％。
3、本公开药物组合物适合经皮肤或者粘膜使用，具体地说采取半固体或液体或栓剂的形式，如，温敏凝胶、水凝胶、软膏、乳膏、微乳或栓剂等形式，任选地，制剂中还可加入香料和/或稀释剂和/或载体材料和/或乳化剂和/或温敏材料。可举出的载体材料是卡波姆940、卡波姆934、甘油、凡士林、白凡士林、羊毛脂。可使用的乳化剂是硬脂酸、矿物油、白蜡、山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、PEG3350、PEG 400。可举出的温敏材料是泊洛沙姆407、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(N,N’-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)。
III.实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物
配方 比例％
富勒烯 10
泊洛沙姆188 8
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 2
纯化水 补足至100
制备方法：
(1)将富勒烯(例如C60、C70或C82)加入到由泊洛沙姆188(0.01～5％)、防腐剂(0.01～1％)和适量水中混合均匀，形成预混物。
(2)将助悬剂与适量水混合并经过高速剪切，形成稳定触变胶体。
(3)将预混物与触变胶体混合，制成水溶性富勒烯立体巢状结构组合物(图1)。
实施例2：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物灌肠液
配方 比例％
富勒烯 0.1～20
羧甲基纤维素钠 1.2～5
微晶纤维素 0.1～0.62
泊洛沙姆407(F127) 0.01～0.5
羟苯甲脂 0.01～0.2
羟苯丙脂 0.01～0.1
纯化水 补足至100
按上述配方称取各组分，按常规方法制备灌肠液。
实施例3：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物混悬剂
Figure BDA0003028414460000111
按上述配方称取各组分，按常规方法制备混悬剂。
实施例4：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物混悬剂
配方 比例％
富勒烯 0.1～20
西黄蓍胶 0.01～0.08
F127 0.01～0.5
羟苯甲脂 0.01～0.2
羟苯丙酯 0.01～0.1
纯化水 补足至100
按上述配方称取各组分，按常规方法制备混悬剂。
实施例5：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物温敏凝胶
配方 比例％
富勒烯 0.1～20
羧甲基纤维素钠 1.2～5
微晶纤维素 0.1～0.62
F127 15～20
羟苯甲脂 0.01～0.2
羟苯丙酯 0.01～0.1
纯化水 补足至100
按上述配方称取各组分，按常规方法制备温敏凝胶。
实施例6：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物片剂
配方 比例％
富勒烯 33.5
羧甲基纤维素钠 5
微晶纤维素 51
共聚维酮 5
胶态二氧化硅 1.5
低取代羟丙基纤维素 5
制成 1000片
按上述配方称取各组分，按常规方法制备片剂。通过制备方法的变换，本实施例排放还可用于制备胶囊剂。
实施例7：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物软膏
配方 比例％
富勒烯 33.50.1～20
羧甲基纤维素钠 51.2～5
微晶纤维素 510.1～0.62
F127 50.01～0.5
羟苯甲脂 1.50.01～0.2
羟苯丙酯 50.01～0.1
硬脂酸 10
矿物质油 8
白凡士林 6
聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯 1
纯化水 补足100
按上述配方称取各组分，按常规方法制备软膏。
实施例8：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物栓剂
Figure BDA0003028414460000121
Figure BDA0003028414460000131
按上述配方称取各组分，按常规方法制备栓剂。
实施例9：水溶性富勒烯立体巢状结构组合物凝胶剂
配方 比例％
富勒烯 0.1～20
羧甲基纤维素钠 0.1～1
微晶纤维素 0.1～0.62
卡波姆940 0.4
三乙醇胺 0.08
甘油 10
羟苯甲脂 0.01～0.2
纯化水 补足100
按上述配方称取各组分，按常规方法制备凝胶剂。
实施例10：本公开富勒烯立体巢状组合物体外对IgE介导型的炎症的抑制作用
采用体外培养RBL-2H3细胞，进行相关炎症测试评估，包括：体外RBL-2H3细胞脱颗粒情况等(图2)。
将对数生长期的RBL-2H3细胞接种于24孔培养板中，密度为6.8×105个/mL，5％CO2，37℃培养箱中培养至细胞贴壁。每孔加入抗DNP-IgE单抗(终浓度为200ng/mL)致敏过夜。用台氏液清洗细胞3次，分为正常组(空白)，模型组，富勒烯组(实施例1)、辅料组、酮替芬组，每组设置4个复孔，孵育细胞24小时，加入200微升台氏液(含200ng/mL DNP-HSA)，正常组用等量台氏液替代，37℃孵育1小时，冰浴10min终止反应，吸取细胞培养上清后，用生理盐水冲洗2次，4％多聚甲醛溶液固定10min，吸去固定液，加入甲苯胺蓝染色液5min，吸弃染液，生理盐水冲洗3次，倒置显微镜下观察各组细胞脱颗粒情况。
实施例11：本公开富勒烯立体巢状组合物体内对炎症性肠病(IBD)的抑制作用
取雄性wistar大鼠24只，随机分为3组：正常组、模型组及治疗组(实施例2富勒烯)，每组8只，除正常组外，其余2组大鼠通过直肠给药方式用DNBS 50％乙醇溶液造模，造模后第二天开始给药治疗，连续给药12天，于第4天、第12天取血及结直肠溃疡组织，进行炎症因子测试，包括：血清前列腺素水平(酶联免疫吸附测定法)(图3)、组胺HIS(酶联免疫吸附测定法)及组胺受体(H1R、H4R)水平(蛋白免疫印迹法)(图4A-B)，体内结直肠肥大细胞组织染色和计数(图5A-B)。
结直肠肥大细胞染色：取结直肠溃疡病灶部位组织，用4％多聚甲醛溶液固定，常规脱水、包埋、切片、甲苯胺蓝染色。采用数字切片成像仪将病理片子扫描转换成可读电子图像，计数每张片子的肥大细胞数，将形态规则，边界清楚的肥大细胞定义为未脱颗粒的肥大细胞，将形态不规则、边界不清、周围可见大量明显散在颗粒的肥大细胞定义未脱颗粒的肥大细胞。统计学方法：采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。实验数据先进行正态性及方差齐性检验，偏态分布数据采用非参数秩和检验(Mann-Whitney U检验)，结果以中位数和范围[M(min～max)]表示；正态分布且方差齐的数据采用单因素方差分析，结果以均值±标准差
Figure BDA0003028414460000142
以P＜0.05为差异有统计学意义。
实施例12：本公开富勒烯立体巢状组合物与常规工艺制备的富勒烯制剂的粒径对比
使用激光粒度仪(仪器型号：山东耐克特NKT6100-D)，对本公开实施例1制备的立体巢状组合物与常规工艺所得富勒烯制剂的颗粒粒径进行测试(图6A-D)。
Figure BDA0003028414460000141
实施例13：本公开富勒烯立体巢状组合物与常规工艺制备的富勒烯制剂的体积沉降比测定实验
测试方法：用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/Ho。
测试结果照片参见图7，其中，处方一为实施例1所制备的富勒烯立体巢状组合物；处方二为常规工艺富勒烯制剂。
Figure BDA0003028414460000151
以上实验证明本公开这制备的富勒烯具有明显的抑制炎症的作用。由于药物的生物利用度受剂型设计和工艺影响非常大，富勒烯难溶于水，一般在水剂中以混悬状态存在，其技术难点在于保持长期的物理稳定性。本公开为了保持富勒烯在制剂中的均匀分布和不沉降，我们拟将高分子复合型辅料通过高线速度剪切与水分子形成氢键结构，建造“海绵状”立体巢状结构，将纳米级富勒烯镶嵌在“海绵状”的立体“巢状结构”中，从而使富勒烯制剂不但均匀性好，还不沉降。这种混悬剂一般静置时保持高粘度，振摇变软，粘度恢复滞后，是一种非牛顿流体的触变胶体。

Claims (10)

1.一种用于治疗炎性疾病的水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物，其特征在于，所述组合物包括下述重量百分比的主药及辅料制备：
富勒烯材料0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01-5％、防腐剂0.01-1％；
其中，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、微晶纤维素、西黄蓍胶中的一种或几种；
所述润湿剂为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K30、共聚维酮VA64中的一种或几种。
2.权利要求1的组合物，其中，所述富勒烯材料中的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，优选地，所述空心富勒烯包括C60、C70、C82中或者它们的衍生物中的一种或多种；优选地，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇，优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3指C60、C70、C82或它们的衍生物中的一种或几种。
3.权利要求1或2的组合物，其中，所述富勒烯材料还包括富勒烯衍生物，所述富勒烯衍生物包括空心富勒烯或金属富勒烯的氨基酸衍生物、羟基衍生物、羧基衍生物、氨基衍生物中的一种或几种；优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种；
优选地，所述防腐剂为甘油、丙二醇、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中、苯氧乙醇、单辛酸甘油酯、硫柳汞的一种或几种。
4.权利要求1或2的组合物，其中，所述组合物由下述重量百分比的主药及辅料制备而成：
富勒烯0.1-50％、助悬剂1-5％、润湿剂0.01％-5％、防腐剂0.01-1％，其余为水；优选富勒烯10-30％、助悬剂1-3％、润湿剂0-0.5％、防腐剂0.05-0.1％，其余为水。
5.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中，所述组合物可进一步地用于制备药物制剂；优选地，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂；优选地，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
6.权利要求1-5任一项的组合物的制备方法，所述方法包括先将富勒烯C60与润湿剂和防腐剂预混的步骤。
7.权利要求6的方法，所述方法包括以下步骤：
将富勒烯C60与润湿剂、适量水和防腐剂预混，形成预混物；
助悬剂与适量的水混合并经过高速剪切，形成稳定触变胶体；
将所述预混物与所述触变胶体混合，制成所述组合物。
8.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1-5任一项的组合物和药学上可接受的辅料；优选地，所述药物制剂包括固体制剂、液体制剂和/或半固体制剂；优选地，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、凝胶剂例如温敏凝胶剂、软膏剂、栓剂、混悬剂中的一种或几种。
9.权利要求1-5任一项的组合物或权利要求8的药物制剂，在制备治疗炎性疾病的药物中的应用；优选地，所述炎性疾病包括消化道炎症、血管炎、皮炎、自身免疫缺陷性炎症中的一种或几种；优选地，所述炎性疾病为炎症性肠病，优选溃疡性结肠炎和克罗恩肠炎。
10.权利要求9的应用，所述治疗炎性疾病的药物发挥作用的途径包括降低血清中的前列腺素水平、降低血清中的组胺水平、降低肠组织组胺受体水平，减少肥大细胞脱颗粒及募集途径中的一种或几种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103347849A (zh) * 2012-02-06 2013-10-09 列夫·达维多维奇·拉斯涅特索夫 富勒烯с60的均聚氨基酸和杂多氨基酸衍生物、其制备方法和基于该衍生物的药物组合物
CN103347848A (zh) * 2012-02-06 2013-10-09 列夫·达维多维奇·拉斯涅特索夫 水合n-富勒烯氨基酸、其制备方法和以它为基础的药物组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106265517A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 辽宁大学 具有触变性流体性质的糠酸莫米松鼻喷雾剂及其制备方法
CN108853142A (zh) * 2017-05-09 2018-11-23 北京福纳康生物技术有限公司 水溶性富勒烯纳米颗粒在制备抑制肿瘤生长药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103347849A (zh) * 2012-02-06 2013-10-09 列夫·达维多维奇·拉斯涅特索夫 富勒烯с60的均聚氨基酸和杂多氨基酸衍生物、其制备方法和基于该衍生物的药物组合物
CN103347848A (zh) * 2012-02-06 2013-10-09 列夫·达维多维奇·拉斯涅特索夫 水合n-富勒烯氨基酸、其制备方法和以它为基础的药物组合物

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