CN114848672A - 富勒烯组合物在制备治疗炎症性黏膜疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
富勒烯组合物在制备治疗炎症性黏膜疾病的药物中的应用。本发明公开了一种用于炎症性黏膜疾病的凝胶多糖富勒烯衍生物、包含富勒烯或富勒烯衍生物的组合物、其制备方法及其应用，该组合物为固体或半固体制剂，所述组合物包含富勒烯以及可与富勒烯形成固体或半固体制剂的基质，其可以更好的贴合炎症部位的黏膜，延长药物在皮肤黏膜上的停留时间，增加药物的吸收。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于炎症性黏膜疾病的凝胶多糖富勒烯衍生物、包含富勒烯或富勒烯衍生物的组合物、其制备方法及应用。
背景技术
口腔溃疡和口腔扁平苔藓是常见的慢性炎症性黏膜疾病，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位。慢性炎症性黏膜疾病发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。慢性炎症性黏膜疾病还具有周期性、复发性、自限性等特征。
临床局部用药以抗菌药、具有抗炎和血管收缩作用的糖皮质激素、各类生长因子以及中草药为主。常见的局部治疗的剂型有散剂、喷剂、片剂等。散剂和喷剂存在刺激性大，药物作用时间短的问题。
富勒烯是一类完全由碳元素组成的笼状分子，因其独特的结构和理化性质备受人们关注。富勒烯C60及其衍生物在生命科学领域具有广泛的应用。C60有30个碳碳双键，其抗氧化效果是传统VC的170倍，被称为“自由基海绵”。此外，已经有研究报道了富勒烯C60分子能够参与机体的免疫调节，通过调节免疫反应和生长因子的分泌，减缓炎症反应，减轻细菌感染，加速伤口愈合。然而，富勒烯本身水溶性较差，对细胞膜的渗透性不强，这大大限制了其在生物医药方面的应用。凝胶多糖(Curdlan)是由粪产碱杆菌发酵产生的一种主链全部由β-1,3-D糖苷键连接而成的直链胞外多糖，具有良好的生物相容性和优异的生物活性，被广泛应用于生物医药领域。
将富勒烯与凝胶多糖结合制备凝胶多糖富勒烯衍生物，进一步将富勒烯及凝胶多糖富勒烯衍生物制备成药用制剂，发挥其优异的抗氧化和免疫调节作用，用于治疗包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓等急性和反复发作的口腔炎症具有潜在的开发价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种固体或半固体状态的富勒烯组合物，其可以更好的贴合炎症部位的黏膜，延长药物在口腔黏膜、皮肤黏膜上的停留时间，增加药物的吸收。
本发明的另一目的在于提供一种新型的富勒烯衍生物材料，将其应用于制备口腔炎症制剂，可提高制剂中药物组分的生物利用度。
本发明的一方面，提供一种富勒烯组合物，所述组合物为固体或半固体制剂，所述组合物包含富勒烯以及可与富勒烯制成固体或半固体制剂的基质。该富勒烯组合物具有较好的抗炎和抗氧化能力，同时能发挥提高机体免疫力的作用。
在一实施方式中，所述固体制剂包括片剂、散剂和颗粒剂。
在一实施方式中，所述半固体制剂包括软膏剂和凝胶剂。该些固体或半固体制剂相较于液体制剂、散剂以及喷剂，具有较好的生物相容性，能延长富勒烯在黏膜上的作用时间，刺激性较小。
在一实施方式中，所述固体或半固体制剂包括水凝胶、油性凝胶、有机卵磷脂凝胶、弹性凝胶、水基质软膏、油基质软膏以及片剂。
在一优选的实施方式中，所述固体或半固体制剂包括水凝胶、油性凝胶、有机卵磷脂凝胶、弹性凝胶、水基质软膏以及油基质软膏，该些制剂形式有助于提高所述富勒烯组合物组分在黏膜上的渗透性。
在一实施方式中，所述可与富勒烯形成固体或半固体的基质选自油性基质、亲水性基质、胶凝剂、助悬剂或填充剂中的一种或多种。
在一实施方式中，所述油性基质为烃类基质；
优选的，所述烃类基质选自凡士林、微晶蜡或硬石蜡(固体石蜡)中的一种或多种。
在一实施方式中，所述亲水性基质选自分子量200-8000的聚乙二醇(PEG)中的一种或多种；例如，选自PEG200、PEG300、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750、PEG5000、PEG5500、PEG6000、PEG6500、PEG7000、PEG7500、PEG8000中的一种或几种。
在一实施方式中，所述胶凝剂选自卵磷脂、普朗尼克卵磷脂或司盘中的一种或多种。
在一实施方式中，所述助悬剂选自有机硅弹性体、卡波姆胶体、玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、角叉藻聚糖、丙烯酸钠、普朗尼克F127中的一种或多种。
在一实施方式中，所述有机硅弹性体选自十甲基环戊硅氧烷、环戊硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(二甲硅油)或聚甲基苯基硅氧烷。
在一实施方式中，所述增塑羟凝胶选自氢化聚异丁烯、氢化C6-16或液体石蜡。
在一实施方式中，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、淀粉、山梨醇、聚维酮中的一种或多种。
在一实施方式中，所述富勒烯组合物还包含至少一种辅料，所述辅料选自抗氧剂、防腐剂、分散剂、保湿剂、pH调节剂、透皮促进剂、吸收剂、润滑剂、矫味剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种。
在一实施方式中，所述抗氧剂选自枸橼酸、精氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、茶多酚、特丁基对苯二酚、特丁基邻苯二酚、丁羟甲苯、丁羟茴醚、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酚、没食子酸丙酯、L-盐酸半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-壳氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽、富马酸、马来酸、L-酒石酸、焦性没食子酸、苹果酸、依地酸及二钠盐、环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、乙二胺三乙酸三钠盐、二(ɑ-羟乙基)替氨酸、二乙替二硫氨基甲酸钠、苯酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉、二特丁基对甲酚、盐酸吡哆胺、N-苯基萘胺、生育酚、L-精氨酸、维生素C中的一种或多种。
在一实施方式中，所述防腐剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、β-苯乙醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸、山梨酸、脱氧醋酸、丙酸、硼酸、羟苯丁酯、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯苯酚、甲酚、氯甲酚、邻苯苯酚、麝香草酚、紫苏油、桉叶油、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酸汞、氧氰化汞、氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、PVP-I、洗必泰碘、甲醛、戊二醛、桂破醛、苯扎氯铵、苯扎溴铵、单辛酸甘油酯、苯氧乙醇中的一种或多种。
在一实施方式中，所述分散剂选自环甲基硅酮、中链甘油三酸酯、液体石蜡、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、月桂氮
酮、水溶性氮酮、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、异辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环十二烷、甲基环己酮、叔丁基环己烷、苯基环己烷、联苯己烷、1，3，5-三异丙基苯、辛基苯、萘烷、(IR)-(+)-反式蒎烷、IR)-(+)-顺式蒎烷、n-戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷、正十六烷、2，3-二甲基丁烯、1-己烯、1，7-辛二烯、三丙胺、三丁基胺、三异丁胺、三辛胺、正丁醚、2-十二烯-1-基琥珀酸酐、泊洛沙姆182、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙醇、丙三醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基硅油中的一种或多种。
在一实施方式中，所述保湿剂选自丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯、环甲基硅酮、中链甘油三酸酯、液体石蜡、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、月桂氮
酮、水溶性氮酮、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、异辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环十二烷、甲基环己酮、叔丁基环己烷、苯基环己烷、联苯己烷、1，3，5-三异丙基苯、辛基苯、萘烷、(IR)-(+)-反式蒎烷、IR)-(+)-顺式蒎烷、n-戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷、正十六烷、2，3-二甲基丁烯、1-己烯、1，7-辛二烯、三丙胺、三丁基胺、三异丁胺、三辛胺、正丁醚、2-十二烯-1-基琥珀酸酐、泊洛沙姆182、共聚维酮、羟丙甲纤维素、乙醇、丙三醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基硅油中的一种或多种。
在一实施方式中，所述pH调节剂选自精氨酸、碱性氨基酸、三乙醇胺、硼砂、碳酸氢钠、月桂酰胺、硬脂酰胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
在一实施方式中，所述透皮促进剂选自水溶性氮酮、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯Ⅱ型、月桂氮
酮中的一种或多种。
在一实施方式中，所述吸收剂选自羊毛脂、硬脂醇、羊毛脂醇、鲸蜡、角鲨烷、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
在一实施方式中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锂、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、PEG6000、PEG8000、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸乳酸钠、硬脂酸锌、油酸、硼酸、棕榈酸、油酸钠、油酸锌、硬石蜡、合成蜡、苯甲酸钠、二甲硅油中的一种或多种。
在一实施方式中，所述矫味剂选自木糖醇、薄荷脑、香精、糖精钠中的一种或多种。
在一实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、糖凝胶、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸、胶体硅酸镁铝、海藻酸钠中的一种或多种。
在一实施方式中，所述助流剂选自胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、高岭土、白陶土中的一种或多种。
在一实施方式中，所述黏合剂选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆中的一种或多种。
在一实施方式中，所述极性溶剂选自水和甘油。
在一实施方式中，所述非极性溶剂选自棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、月桂酸丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、异辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环十二烷、甲基环己酮、叔丁基环己烷、苯基环己烷、联苯己烷、1，3，5-三异丙基苯、辛基苯、萘烷、(IR)-(+)-反式蒎烷、IR)-(+)-顺式蒎烷、n-戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷、正十六烷、2，3-二甲基丁烯、1-己烯、1，7-辛二烯、三丙胺、三丁基胺、三异丁胺、三辛胺、正丁醚、2-十二烯-1-基琥珀酸酐中的一种或多种。
本发明中，所述组合物中富勒烯的含量为0.1％-60.0％。
在一优选地实施方式中，所述组合物中富勒烯的含量为0.1％-20.0％。
在一实施方式中，所述组合物为水凝胶，所述水凝胶还包含0％-6％助悬剂、0.01％-0.5％分散剂、0.01％-0.2％抗氧剂、0.03％-0.9％防腐剂、5％-50％保湿剂、0-10％透皮促进剂以及适量pH调节剂，余量为水。
在一实施方式中，所述组合物为水凝胶，所述水凝胶还包含0％-3％助悬剂、0.01％-0.5％分散剂、0.01％-0.2％抗氧剂、0.02％-0.6％防腐剂、5％-50％保湿剂、0-10％透皮促进剂以及适量pH调节剂，余量为水。
在一实施方式中，所述组合物为油性凝胶，所述油性凝胶还包含5.0％-95％助悬剂、0％-13.0％保湿剂和/或分散剂、0％-30.0％润滑剂、0.001％-0.1％抗氧剂以及适量矫味剂。
上述保湿剂和/或分散剂，可以为保湿剂、分散剂、保湿剂和分散剂或一个组分同时发挥保湿剂和分散剂的作用(保湿分散剂)。
在一实施方式中，所述组合物为有机卵磷脂凝胶，所述有机卵磷脂凝剂还包含0.1％-20％胶凝剂、0.1％-10％非极性溶剂、0.3％-60％极性溶剂、0.001％-0.1％抗氧剂以及0.5％-2.0％防腐剂。
在一实施方式中，所述组合物为弹性凝胶，所述弹性凝胶还包含5.0％-95％助悬剂、1.0％-30.0％分散剂、1.0％-20.0％润滑剂、0.0125％-0.12％抗氧剂、0-2.0％吸收剂以及适量矫味剂。
在一实施方式中，所述组合物为弹性凝胶，所述弹性凝胶还包含5.0％-95％助悬剂、1.0％-30.0％分散剂、1.0％-20.0％润滑剂、0.0075％-0.1％抗氧剂、0-2.0％吸收剂以及适量矫味剂。该弹性凝胶制剂具有可塑性，可在溃疡创面形成湿润的保护层，给药条件温和，并可延长药物作用时间。
在一实施方式中，所述组合物为水基质软膏，所述水基质软膏还包含5％-95％亲水性基质、0.001％-0.1％抗氧剂以及0.5％-3.0％防腐剂，余量为水。
在一实施方式中，所述组合物为水基质软膏，所述水基质软膏还包含5％-75％亲水性基质、0.001％-0.1％抗氧剂以及0.5％-3.0％防腐剂，余量为水。
在一实施方式中，所述组合物为油基质软膏，所述油基质软膏还包含5％-95％油性基质、5％-10％吸收剂、5％-50％分散剂以及0.001％-0.1％抗氧剂。
在一实施方式中，所述组合物为油基质软膏，所述油基质软膏还包含5％-95％油性基质、5％-10％吸收剂、5％-10％分散剂以及0.001％-0.1％抗氧剂。
在一实施方式中，所述组合物为片剂，所述片剂还包含5.0％-95％填充剂、5.0％-25.0％崩解剂、1.0％-10.0％黏合剂、0.1％-2.0％助流剂、0.1％-2.0％润滑剂以及0.01％-3.0％抗氧剂。
在一优选的实施方式中，所述组合物为弹性凝胶，其包含0.1％-20％富勒烯、5％-95％有机硅弹性体、1％-30％环甲基硅酮、1％-20％二甲硅油、0.0075％-0.1％丁羟甲苯、0.005％-0.02％丁羟茴醚、0％-2％卡波姆以及适量木糖醇。
本发明中，所述富勒烯为空心富勒烯、金属富勒烯或其衍生物中的一种或多种。
在一实施方式中，所述空心富勒烯包括C60、C70、C82或者它们的衍生物中的一种或多种；所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇；所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3。
在一实施方式中，所述衍生物为凝胶多糖富勒烯衍生物，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为表面修饰有凝胶多糖的空心富勒烯或金属富勒烯。
在一实施方式中，所述衍生物为凝胶多糖富勒烯衍生物，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(I)所示结构：
Y为
其中，X为-NX1-X’-NX2-，X1，X2独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，X’是取代或未取代的-C1-C6烷基-，L为-C(O)-C1-3烷基-；R为羧甲基或H，n选自15-30的整数。
优选地，Y为
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(Ia)所示结构。
在一实施方式中，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(Ia)所示结构。
在一优选的实施方式中，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为凝胶多糖C60衍生物，其具有式(Ib)所示结构：
凝胶多糖可靶向高度表达于成纤维细胞和角质形成细胞表面的Dectin-1受体，将其修饰于富勒烯表面，制备凝胶多糖富勒烯衍生物，可以提高富勒烯的水溶性，同时将富勒烯靶向递送至皮肤细胞，深度清除炎症，促进创口的愈合。
本发明的另一方面，提供一种凝胶多糖富勒烯衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备羧甲基凝胶多糖；(2)制备氨基化富勒烯；(3)通过酰胺反应将羧甲基凝胶多糖修饰于富勒烯。
本发明的另一方面，提供一种上述组合物的制备方法，所述组合物通过将分散的富勒烯与熔融状态的油性基质、亲水性基质、胶凝剂、助悬剂中的一种或多种，或与填充剂混合均质得到。
本发明的另一方面，提供一种上述富勒烯组合物在制备治疗炎症性黏膜疾病的药物中的用途，所述炎症性黏膜疾病包括炎症性黏膜疾病所诱发的病变。富勒烯具有丰富的碳碳双键，能从黏膜细胞中抢夺电子，吸附黏膜细胞中由各种原因堆积的多余自由基，保护受损黏膜，具有抗氧化应激的功能，从而发挥细胞保护作用。
在一优选的实施方式中，所述炎症性黏膜疾病选自口腔溃疡、口腔扁平苔藓、牙周炎、口臭以及慢性咽炎；更优选的，为复发性口腔溃疡和复发性阿弗他溃疡。
在一优选的实施方式中，所述黏膜疾病包括口腔黏膜疾病；更优选地，为唇粘膜、颊粘膜、舌下黏膜疾病。
本发明的再一方面，提供一种上述富勒烯组合物在治疗炎症性黏膜疾病中的用途。
本发明的另一方面，提供一种富勒烯衍生物，其具有式(I)所示结构：
Y为
其中，X为-NX1-X’-NX2-，X1，X2独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，X’是取代或未取代的-C1-C6烷基-，L为-C(O)-C1-3烷基-；R为羧甲基或H，n选自15-30的整数。
优选地，Y为
在一实施方式中，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(Ia)所示结构：
在一实施方式中，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为凝胶多糖C60衍生物，其具有式(Ib)所示结构：
本发明的另一方面，提供一种式(I)化合物在制备治疗炎症性黏膜疾病的药物中的用途，所述炎症性黏膜疾病包括炎症性黏膜疾病所诱发的病变。
在一实施方式中，所述炎症性黏膜疾病选自口腔溃疡、口腔扁平苔藓、牙周炎、口臭以及慢性咽炎；优选的，为复发性口腔溃疡和复发性阿弗他溃疡。
在一实施方式中，所述黏膜疾病包括口腔黏膜疾病；优选地，为唇粘膜、颊粘膜、舌下黏膜疾病。
附图说明
图1示出了制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。
图2示出了制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物的核磁共振波谱(13CNMR)图。
图3示出了制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物的水溶性照片。
图4示出了测试例1各组口腔黏膜溃疡部位图片。
图5示出了测试例1各组不同时间节点的溃疡面积统计图(与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01)。
图6示出了测试例1各组口腔黏膜溃疡部位H&E染色的组织病理图。
图7示出了测试例1富勒烯弹性凝胶组、凝胶多糖富勒烯组对大鼠口腔溃疡模型中组织IFN-γ、IL-6水平的影响(与模型组比较，*P<0.05)。
具体实施方式
I.定义
如无特别说明，本发明中的含量均为质量百分比，％含量均为质量％含量。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文使用的和除非另作说明，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的加或减10％之内。在需要整数的情况下，该术语是指在给定值或范围的加或减10％之内、向上或向下舍入到最接近的整数。
如本文使用的和除非另作说明，术语“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的要素或步骤。
如本文所用，术语“富勒烯”是一系列由偶数个碳原子组成，有12个五元环，其余为六元环组成的类球形团簇分子，是由碳原子组成的笼状结构。富勒烯包括空心富勒烯、金属富勒烯，所述空心富勒烯是单独由碳原子组成的笼状结构。
如本文所用，术语“金属富勒烯”是指在富勒烯的碳笼结构内包入各种不同的原子、离子或原子簇，形成一类具有特殊结构和性质的化合物，此类化合物通常被称为内嵌富勒烯，一般用M@C2n形式表示，其中M代表金属元素。
如本文所用，术语“固体制剂”指以固体状态存在的剂型的总称。
如本文所用，术语“半固体制剂”指采用适宜的基质与药物制成，在轻度的外力作用或体温下易于流动和变形，便于挤出并均匀涂布的一类制剂。
如本文所用，术语“软膏剂”指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。
如本文所用，术语“凝胶剂”指原料药物与能形成凝胶的辅料制成具有凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。
如本文所用，术语“水基质软膏”指以水溶性辅料为基质(亲水性基质)的软膏类制剂。如本文所用，术语“油基质软膏”指以油性辅料为基质的软膏类制剂。
如本文所用，术语“水凝胶”指具有亲水的三维网络结构的凝胶，在水中可以迅速溶胀而不溶解。
如本文所用，术语“油性凝胶”指以油性辅料为基质的凝胶制剂。
如本文所用，术语“有机卵磷脂凝胶”指以卵磷脂为基质凝胶制剂。
如本文所用，术语“弹性凝胶”指由柔性的线性大分子物质(如有机硅弹性体)形成的凝胶制剂。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”包括包含1至6个碳原子的烷基。例如甲基、亚甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。术语“C1-3烷基”包括包含1至3个碳原子的烷基，例如甲基、亚甲基。
本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：1-1000的公开应当视为也公开了1-200，200-300等范围，同时也公开了200、300、400、500、600、700、800、900和1000等点值。
II.实施例
下面参照实施例进一步阐释本发明。对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
制备例1：水溶性凝胶多糖富勒烯C60衍生物的制备及表征
1.合成路线：
(1)在25℃条件下将6.0g凝胶多糖均匀分散于80mL异丙醇中，然后将9mL的30wt％氢氧化钠分六次缓缓滴加到凝胶多糖分散液中，整个体系剧烈搅拌90min；将反应体系由室温升温至55℃，将一定量的氯乙酸分三次缓慢加入到反应体系中，持续搅拌2h。最终得到的反应粗产物经过滤，淋洗，透析除杂。冷冻干燥后即可得到白色絮状的羧甲基凝胶多糖(CMCU)。
(2)取60mg的富勒烯C60溶于邻二甲苯中，在室温下剧烈搅拌过程中加入乙二胺，反应结束后通过透析除杂，冻干后得到氨基富勒烯(C60-EDA)。
(3)取0.3g羧甲基凝胶多糖(CMCU)溶解，加入EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，搅拌均匀后加入氨基富勒烯(C60-EDA)，反应结束后经透析去除杂质，冻干后得到水溶性凝胶多糖富勒烯C60衍生物(CMCU-C)。
2.材料表征：
通过傅里叶变换红外光谱和核磁共振波谱对水溶性凝胶多糖富勒烯衍生物的化学结构进行了系统的表征测试，通过红外光谱图(图1)可以从看出，化合物在3200-3500cm-1出现了凝胶多糖的羟基吸收峰，1650.0cm-1和1560.5cm-1分别归属于C＝O的伸缩振动(酰胺IId带)和N-H的弯曲振动(酰胺I带)，结合核磁谱图(图2)中174ppm处酰胺峰的出现，证明成功合成了水溶性凝胶多糖富勒烯衍生物。
3.水溶性测试：
将制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯与C60分别溶于水中，其溶解状态如图3所示，可见，未经修饰的富勒烯难溶于水，很快会团聚，经凝胶多糖改性后的富勒烯衍生物在水溶液中可以稳定存在，凝胶多糖修饰可以提高富勒烯的水溶性。
实施例1：富勒烯水凝胶
制备方法：(1)根据上述配方将防腐剂(羟苯甲酯与羟苯丙酯)加入热水中搅拌使完全溶解，冷却至室温；
(2)在搅拌条件下将卡波姆分散到水中得到助悬剂(卡波姆胶体)，静置溶胀，备用；
(3)将分散剂(泊洛沙姆407)、pH调节剂(精氨酸)、抗氧剂(维生素C)、助悬剂(玻璃酸钠)、透皮促进剂(月桂氮
酮)、保湿剂(丙二醇)加入到适量水中在搅拌条件下使完全溶解；
(4)富勒烯材料加入步骤(3)搅拌溶解得到的溶液使完全分散，备用；
(5)将富勒烯材料分散液加入到卡波姆胶体中，加水至处方量，搅拌均匀，即得。
实施例2：富勒烯衍生物水凝胶
参照实施例1的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物水凝胶。
实施例3：富勒烯有机卵磷脂凝胶
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| 卵磷脂 | 0.1-20 |
| 棕榈酸异丙酯 | 0.1-10 |
| 水 | 0.3-60 |
| 生育酚 | 0.001-0.1 |
| 苯氧乙醇 | 0.5-2.0 |
制备方法：
(1)根据上述配方在搅拌条件下将胶凝剂(卵磷脂)、富勒烯、抗氧剂(生育酚)、防腐剂(苯氧乙醇)溶解在非极性溶剂(棕榈酸异丙酯)；
(2)在搅拌条件下加入极性溶剂补足余量水，使成胶体状态，即得。
实施例4：富勒烯衍生物有机卵磷脂凝胶
参照实施例3的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物有机卵磷脂凝胶。
实施例5：富勒烯弹性凝胶
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| 十甲基环戊硅氧烷 | 5-95 |
| 环甲基硅酮 | 1-30 |
| 二甲硅油 | 1-20 |
| 丁羟甲苯 | 0.0075-0.1 |
| 丁羟茴醚 | 0.005-0.02 |
| 卡波姆 | 0-2 |
| 木糖醇 | 适量 |
制备方法：
(1)根据上述配方将抗氧剂(丁羟甲苯和丁羟茴醚)、吸收剂(卡波姆)、矫味剂(木糖醇)、润滑剂(二甲硅油)加入分散剂(环甲基硅酮)中搅拌使完全溶解/分散，
(2)加入富勒烯材料搅拌使完全分散，加入助悬剂(有机硅弹性体)至处方量，搅拌使混合均匀，即得。
实施例6：富勒烯衍生物弹性凝胶
参照实施例5的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物弹性凝胶。
实施例7：富勒烯衍生物弹性凝胶
| 配方 | 比例(％) |
| 凝胶多糖富勒烯C<sub>60</sub>衍生物CMCU-C | 20 |
| 十甲基环戊硅氧烷 | 70 |
| 环甲基硅酮 | 5 |
| 二甲硅油 | 3 |
| 丁羟甲苯 | 0.1 |
| 丁羟茴醚 | 0.02 |
| 卡波姆 | 1 |
| 木糖醇 | 0.88 |
参照实施例5的制备方法，根据上述配方，获得凝胶多糖富勒烯衍生物弹性凝胶。除配方外，制备方法与实施例5相同。
实施例8：富勒烯油性凝胶
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| 氢化聚异丁烯 | 5-95 |
| 生育酚 | 0.001-0.1 |
| 环甲基硅酮 | 0-13 |
| 二甲硅油 | 0-30 |
| 木糖醇 | 适量 |
制备方法：
(1)根据上述配方将助悬剂(氢化聚异丁烯)在75℃-95℃条件加热使熔融；
(2)加入富勒烯、抗氧剂(生育酚)、矫味剂(木糖醇)、保湿分散剂(环甲基硅酮)、润滑剂(二甲硅油)搅拌均匀，然后在搅拌条件下冷凝，即得。
实施例9：富勒烯衍生物油性凝胶
参照实施例8的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物油性凝胶。
实施例10：富勒烯水基质软膏
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| PEG400 | 5-50 |
| PEG4000 | 5-25 |
| 生育酚 | 0.001-0.1 |
| 苯氧乙醇 | 0.5-3 |
| 纯化水 | 补足至100 |
制备方法：
(1)根据上述配方将富勒烯材料搅拌条件下分散到液体聚乙二醇(PEG400)中，备用；
(2)在水浴加热条件下加热使固体聚乙二醇(PEG4000)熔融；
(3)将富勒烯材料的液体聚乙二醇分散液与生育酚、苯氧乙醇加入到熔融的聚乙二醇中补足余量水搅拌至冷凝即得。
实施例11：富勒烯衍生物水基质软膏
参照实施例10的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物水基质软膏。
实施例12：富勒烯油基质软膏
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| 凡士林 | 5-95 |
| 羊毛脂 | 5-10 |
| 液体石蜡 | 5-50 |
| 生育酚 | 0.001-0.1 |
制备方法：
(1)根据上述配方将凡士林在加热条件熔融，备用；
(2)在搅拌条件下将抗氧剂(生肓酚)、吸收剂(羊毛脂)加入分散剂(液体石蜡)中，然后加入富勒烯材料使完全分散，备用；
(3)将富勒烯材料分散液加入熔融的凡士林中，搅拌使冷凝即得。
实施例13：富勒烯衍生物油基质软膏
参照实施例12的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物油基质软膏。
实施例14：富勒烯片剂
| 配方 | 比例(％) |
| 富勒烯C<sub>60</sub>材料 | 0.1-20 |
| 微晶纤维素 | 5-95 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 0.5-5 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 5-25 |
| 共聚维酮 | 1-10 |
| 胶态二氧化硅 | 0.1-2 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.1-2 |
| 维生素C | 0.01-3 |
制备方法：根据上述配方称取各组分，按常规方法制备片剂。
实施例15：富勒烯衍生物片剂
参照实施例14的配方和制备方法，将其中的富勒烯C60材料替换为制备例1制备得到的凝胶多糖富勒烯C60衍生物CMCU-C，获得凝胶多糖富勒烯衍生物片剂。
测试例1
以实施例5、7所得富勒烯及富勒烯衍生物弹性凝胶制剂为例研究其对复发性口腔溃疡的治疗效果。以大鼠口腔溃疡为治疗模型，选用富勒烯及富勒烯衍生物弹性凝胶制剂为实施案例进行给药治疗，评价治疗期间溃疡愈合效果以及口腔黏膜组织中IFN-γ、IL-6等炎性因子的表达情况综合评判富勒烯制剂抑制口腔炎症的效果。具体实施方案如下：
实验步骤：
实验对象：健康成年的SD大鼠60只，均在温度为20-25℃左右，相对湿度保持在40-70％的通风良好的室内饲养。按照随机数表法将60只大鼠随机分为正常组、模型组、富勒烯弹性凝胶组、凝胶多糖富勒烯组(使用富勒烯衍生物弹性凝胶)、辅料组、阳性药组(口内炎软膏，日本大正制药，批号011W1)，每组10只。正常组：正常组不造模、不给药，常规饲养。
模型建立：使用冰醋酸在大鼠下切牙牙槽骨唇侧黏膜处灼伤，次日形成直径约为3mm的溃疡。模型建立后，根据分组进行给药，每天给药四次。
给药方式：模型组每次仅用生理盐水擦拭溃疡部位造模，不给药。富勒烯弹性凝胶组、凝胶多糖富勒烯组和辅料组先用生理盐水擦拭后，再将相应的凝胶均匀涂抹于溃疡部位。阳性药组涂抹口内炎软膏。
每天给药前对口腔溃疡创面进行拍照记录，对溃疡创面的面积，颜色，充血情况进行统计；每天对大鼠的体重和进食量进行测量记录；于造模后第8天取各组大鼠下切牙槽骨唇侧组织，分别置于-80℃和4％多聚甲醛中进行冻存和固定，常规脱水透明，石蜡包埋，制成厚度为5μm的切片，二甲苯脱蜡后梯度酒精水化，苏木伊红染色，脱水、透明、封片，对组织进行H&E染色；取创面冻存组织，制作组织匀浆，采用ELISA法按试剂盒操作步骤检测IFN-γ、IL-6水平。
结果统计：使用ImageJ软件进行口腔溃疡面积统计分析，口腔溃疡愈合率＝(溃疡初始面积-拍照当天溃疡面积)/溃疡初始面积×100％，数据用mean±SD表示。统计学方法：用GraphPad Prism 8软件进行统计检验，各组间统计分析为One-way ANOVA及两两比较的Tukey’s检验，结合不同时间点的各组间统计分析为Two-wayANOVA及两两比较的Bonferroni检验。
实验结果：
实验期间对各组大鼠口腔溃疡部位的拍照记录如图4所示，各组大鼠口腔黏膜在灼伤次日(图4第0天)均可见明显充血水肿，溃疡表面厚重黄色荚膜覆盖，并有炎性分泌物渗出，口腔内唾液分泌量增加，表明溃疡形成，造模成功。
富勒烯弹性凝胶组及凝胶多糖富勒烯组口腔溃疡的愈合速度明显快于模型组，治疗初期可见黄色荚膜逐渐消失，炎性分泌物减少，红肿程度降低，在第2-4天可见溃烂组织消失，且凝胶多糖富勒烯组在治疗第6天、富勒烯弹性凝胶组在治疗第8天基本溃疡消失，治疗效果优于阳性药物组；其中辅料组与模型组趋势相当。通过ImageJ对溃疡面积进行数据统计，统计结果如图5所示，与模型组相比，凝胶多糖富勒烯组在给药2天后，溃疡面积可减少47.19％左右，并在给药第8天完全溃疡消失。
苏木精和伊红(H&E)染色结果如图6所示，富勒烯弹性凝胶组与凝胶多糖富勒烯组的上皮细胞层相对完整，与正常组相仿，其中凝胶多糖富勒烯组愈合效果更好；而模型组和辅料组的上皮层被破坏、上皮厚度改变，伴有严重的炎症细胞浸润。此外，与阳性药组相比，富勒烯弹性硅胶体组与凝胶多糖富勒烯组的愈合过程更成熟，炎症细胞浸润更轻，说明富勒烯弹性凝胶制剂可以加速伤口愈合过程。
正常无溃疡大鼠、模型组、富勒烯弹性凝胶组以及凝胶多糖富勒烯组口腔黏膜组织的IFN-γ、IL-6水平检测结果如图7所示，富勒烯弹性硅胶体组和凝胶多糖富勒烯组的口腔黏膜组织匀浆中IFN-γ和IL-6水平明显低于模型组，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明富勒烯弹性凝胶制剂能减少炎症细胞，及促炎因子的表达水平，加速口腔溃疡愈合。
以上实验证明本发明制备的富勒烯及富勒烯衍生物弹性凝胶制剂具有明显的抑制口腔炎症的作用，能够通过降低组织炎性因子IFN-γ、IL-6的表达水平，合理控制炎症因子的释放，清除坏死溃疡组织、控制炎症细胞浸润，减少口腔黏膜炎症，加速口腔溃疡的愈合，降低溃疡复发的风险。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种富勒烯组合物，其特征在于，所述组合物为固体或半固体制剂，所述组合物包含富勒烯以及可与富勒烯形成固体或半固体制剂的基质。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述半固体制剂包括软膏剂和凝胶剂，所述固体制剂包括片剂、散剂、颗粒剂；
优选地，所述半固体制剂包括水凝胶、油性凝胶、有机卵磷脂凝胶、弹性凝胶、水基质软膏、油基质软膏中的一种或多种，所述固体制剂包括片剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述可与富勒烯形成固体或半固体的基质选自油性基质、亲水性基质、胶凝剂、助悬剂或填充剂中的一种或多种；
优选地，所述油性基质为烃类基质；更优选地，所述烃类基质选自凡士林、微晶蜡或硬石蜡中的一种或多种；
优选地，所述亲水性基质选自分子量200-8000的聚乙二醇中的一种或多种；
优选地，所述胶凝剂选自卵磷脂、普朗尼克卵磷脂或司盘中的一种或多种；
优选地，所述助悬剂选自有机硅弹性体、卡波姆胶体、玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、角叉藻聚糖、丙烯酸钠、普朗尼克F127或增塑羟凝胶中的一种或多种；
更优选地，所述有机硅弹性体选自十甲基环戊硅氧烷、环戊硅氧烷、聚二甲基硅氧烷或聚甲基苯基硅氧烷；
更优选地，所述增塑羟凝胶选自氢化聚异丁烯、氢化C6-16或液体石蜡；
优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、淀粉、山梨醇、聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，还包含至少一种辅料，所述辅料选自抗氧剂、防腐剂、分散剂、保湿剂、pH调节剂、透皮促进剂、吸收剂、润滑剂、矫味剂、填充剂、崩解剂、助流剂、极性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种。
5.前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物中富勒烯的含量为0.1％-60.0％；
优选地，所述组合物中富勒烯的含量为0.1％-20.0％；
优选地，所述组合物为水凝胶，所述水凝胶还包含0％-6％助悬剂、0.01％-0.5％分散剂、0.01％-0.2％抗氧剂、0.03％-0.9％防腐剂、5％-50％保湿剂、0-10％透皮促进剂以及适量pH调节剂，余量为水；
优选地，所述组合物为油性凝胶，所述油性凝胶还包含5.0％-95％助悬剂、0％-13.0％保湿剂和/或分散剂、0％-30.0％润滑剂、0.001％-0.1％抗氧剂以及适量矫味剂；
优选地，所述组合物为有机卵磷脂凝胶，所述有机卵磷脂凝剂还包含0.1％-20％胶凝剂、0.1％-10％非极性溶剂、0.3％-60％极性溶剂、0.001％-0.1％抗氧剂以及0.5％-2.0％防腐剂；
优选地，所述组合物为弹性凝胶，所述弹性凝胶还包含5.0％-95％助悬剂、1.0％-30.0％分散剂、1.0％-20.0％润滑剂、0.0125％-0.12％抗氧剂、0-2.0％吸收剂以及适量矫味剂；
优选地，所述组合物为水基质软膏，所述水基质软膏还包含5％-95％亲水性基质、0.001％-0.1％抗氧剂以及0.5％-3.0％防腐剂，余量为水；
优选地，所述组合物为油基质软膏，所述油基质软膏还包含5％-95％油性基质、5％-10％吸收剂、5％-50％分散剂以及0.001％-0.1％抗氧剂；
优选地，所述组合物为片剂，所述片剂还包含5.0％-95％填充剂、5.0％-25.0％崩解剂、1.0％-10.0％黏合剂、0.1％-2.0％助流剂、0.1％-2.0％润滑剂以及0.01％-3.0％抗氧剂。
6.前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为弹性凝胶，其包含0.1％-20％富勒烯、5％-95％十甲基环戊硅氧烷、1％-30％环甲基硅酮、1％-20％二甲硅油、0.0075％-0.1％丁羟甲苯、0.005％-0.02％丁羟茴醚、0％-2％卡波姆以及适量木糖醇。
7.前述任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述富勒烯为空心富勒烯、金属富勒烯或富勒烯衍生物中的一种或多种；
优选地，所述空心富勒烯包括C60、C70、C82或者它们的衍生物中的一种或多种；
所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇；所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3；
优选地，所述富勒烯衍生物为凝胶多糖富勒烯衍生物，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为表面修饰有凝胶多糖的空心富勒烯或金属富勒烯；
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(I)所示结构：
Y为
其中，X为-NX1-X’-NX2-，X1，X2独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，X’是取代或未取代的-C1-C6烷基-，L为-C(O)-C1-3烷基-；R为羧甲基或H，n选自15-30的整数；
优选地，Y为
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(Ia)所示结构；
其中，
代表空心富勒烯或金属富勒烯，R为羧甲基或H，n选自15-30的整数；
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为凝胶多糖C60衍生物，其具有式(Ib)所示结构：
8.权利要求1-7任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述组合物通过将分散的富勒烯与熔融状态的油性基质、亲水性基质、胶凝剂、助悬剂中的一种或多种，或与填充剂混合均质得到。
9.权利要求1-7任一项所述的组合物在制备治疗炎症性黏膜疾病的药物中的用途，所述炎症性黏膜疾病包括炎症性黏膜疾病所诱发的病变；
优选地，所述炎症性黏膜疾病选自口腔溃疡、口腔扁平苔藓、牙周炎、口臭以及慢性咽炎；
优选地，所述黏膜疾病包括口腔黏膜疾病；更优选地，为唇粘膜、颊粘膜、舌下黏膜疾病。
10.一种富勒烯衍生物，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为表面修饰有凝胶多糖的空心富勒烯或金属富勒烯，优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(I)所示结构：
Y为
其中，X为-NX1-X’-NX2-，X1，X2独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，X’是取代或未取代的-C1-C6烷基-，L为-C(O)-C1-3烷基-；R为羧甲基或H，n选自15-30的整数；
优选地，Y为
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物具有式(Ia)所示结构；
优选地，所述凝胶多糖富勒烯衍生物为凝胶多糖C60衍生物，其具有式(Ib)所示结构：
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2022
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| CN113143966A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-07-23 | 中国科学院化学研究所 | 水溶性富勒烯纳米颗粒海绵状立体巢状结构组合物及其抑制炎症的应用 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| CEZAR UNGURENASU等: "Syntheses and Characterization of Water-Soluble C60–Curdlan Sulfates for Biological Applications" * |
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