CN110151786A - 纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物，涉及医药技术领域。本发明提供的纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用，其中该纳米碳颗粒的平均粒径为1～1000nm。本发明开发了纳米碳颗粒的新用途、扩大了纳米碳颗粒的应用范围。将纳米碳颗粒用于制备治疗口腔溃疡的药物，能够使口腔溃疡很快愈合，效果显著，因此也为口腔溃疡药物提供了新的选择。

Description

纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物。

背景技术

口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角化较差，因此容易产生口疮。口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。

因目前口腔溃疡病因未明，可能与细菌感染、病毒感染以及机体的内分泌紊乱、免疫功能失调等因素有关。现阶段口腔溃疡的治疗药物主要有西瓜霜、冰硼散等中药，或者还有抗生素和激素实现消炎杀菌效果的西药。上述治疗药物对于口腔溃疡的治疗效果一般，尤其单纯使用中药一般见效较慢，而若长期使用抗生素和激素则副作用明显，危害身体健康。

因此，目前仍旧期待一种能够治疗口腔溃疡的药物，对于口腔溃疡效果显著且无毒副作用。

发明内容

针对上述缺陷，本发明的目的在于提供一种纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用及该药物，以解决现有口腔溃疡药物效果不理想、有毒副作用的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供一种纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用，其中该纳米碳颗粒的平均粒径为1～1000nm。

C₆₀和C₇₀球形纳米碳或称为富勒烯，由于其抑制氧化应，激清除自由基的优越性能，已经被广泛的应用于护肤，抗衰老等医疗保健方面。其生物安全性也已经被国内外研究机构证明。而北京大学一个研究组在对于平均粒径范围在20～100nm的球形碳颗粒的研究中，证实其同样具有高效率的抑制氧化应激，清除自由基的作用。此机制可以减轻细胞和局部组织在炎症过程中的症状，保护细胞不受炎性浸润过程的损害。并经过动物实验证实了其安全性和无副作用。

口腔溃疡起因多种多样，其中包括局部创伤、精神紧张、食物、药物、营养不良、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏等等。但其重要的表现是局部氧化应激反应，导致局部炎性细胞浸润，局部细胞和粘膜组织在炎症状态下遭到损害导致溃疡损伤发生。

发明人研究发现，纳米碳颗粒对于治疗口腔溃疡具有非常明显的作用，疗效确切，效果显著。推测原因可能是：纳米碳颗粒渗透性强，能够深入炎症病灶部位，抑制局部氧化应激反应，清除有害自由基，阻止炎性细胞浸润过程的继续，进而减轻由于氧化应激导致的皮肤炎性反应，不仅可以缓解皮肤黏膜由于炎症导致的疼痛、瘙痒、肿胀、溃疡等临床症状，促进粘膜组织康复，而且可以从生理上消除其产生皮肤黏膜炎症反应的病因，从而根治和预防黏膜及口腔炎症导致的口腔溃疡、牙龈炎等疾病。因此，可将纳米碳颗粒用于制备治疗口腔溃疡的药物。

具体的，纳米碳颗粒对于复发性口腔溃疡和创伤性口腔溃疡等多种口腔溃疡都具有很好的缓解和治疗效果。

复发性口腔溃疡(recurrentoralulcer，ROU)，又称为复发性阿弗他溃疡、复发性口疮，是口腔黏膜疾病中发病率最高的一种疾病，一年四季均能发生。复发性口腔溃疡外观为单个或者多个大小不一的圆形或椭圆形溃疡，表面覆盖灰白或黄色假膜，中央凹陷，边界清楚，周围黏膜红而微肿。复发性口腔溃疡具有周期性、复发性及自限性等特点，一般能在10～20天左右自愈。

在复发性口腔溃疡表面施用纳米碳颗粒，用药可使疼痛感立即减轻，一般1～2天时局部敏感区疼感明显减轻，溃疡损伤区减小，一般用药3～5天后溃疡消失，局部粘膜组织恢复正常。

创伤性溃疡与机械性刺激、化学性灼伤或者热冷刺激有密切关系，其发病部位和形态与机械刺激因子相符合。无复发史，去除刺激后溃疡会逐渐愈合；但如果任其发展，则有癌变可能。

在创伤性溃疡表面施用纳米碳颗粒，施用量以能覆盖溃疡面为度，视病情确定用药的间隔时间，一般每天3～5次，用药后会明显减轻疼痛感。如果是不慎咬伤引起，咬伤后立即用药可使伤口快速愈合，不再发展成溃疡，如果溃疡已经形成，用药后可使疼痛感减轻，1～2天时疼痛明显减轻、溃疡面在明显缩小，一般用药3～5天后溃疡消失。

经进一步研究证明，选择具有适宜尺度的纳米碳颗粒，有利于进一步确保口腔溃疡的治疗效果，在本发明具体实施过程中，所使用的纳米碳颗粒中，90％以上的粒径分布在1～100nm范围内，尤其是球形或类球形纳米碳颗粒。在口腔溃疡表面施用包含有上述粒径的纳米碳颗粒的治疗口腔溃疡的药物，可以很快止疼，并使溃疡损伤很快愈合。

上述纳米碳颗粒可以商购获得，也可采用现有技术自行制备，比如采用等离子体法裂解甲烷、丙烷而获得纳米炭黑，可参考[袁井军.等离子体法制备纳米炭黑及其应用[D].苏州:苏州大学,2014.]以及[罗义文,漆继红,唐聪明,印永祥,戴晓雁.等离子体裂解天然气制纳米炭黑和乙炔[J].材料科学与工程学报,2003,21(5):730,733-735.]等文献；或者利用脉冲激光辐射水溶液中的石墨靶，获得纳米晶石墨，具体可参考[陈岁元,董维国,刘常升,宋学鹏.脉冲激光液相沉积法制备纳米石墨[J].东北大学学报(自然科学版),2002,23(11):1079-1082.]；或者首先制备纳米石墨溶胶，再以纳米石墨溶胶为原料制备纳米石墨碳粉，具体可参见[孟国军,吴翔,刘芳德,李胜南.纳米石墨碳溶胶与纳米石墨碳粉的制备技术研究[C].2002年纳微粉体制备与技术应用研讨会.]、专利申请CN1579932A、CN1579933A、CN103908932A、CN103395777A、CN1616346A等。

在本发明具体实施过程中，为保证制成的纳米碳颗粒以及所含杂质元素对人体无毒无害，无毒副作用，所用的纳米碳颗粒是通过电解法电解石墨获得。具体是在电解液中，将石墨作为电极，经过电解而制得纳米石墨溶胶，然后再对纳米石墨溶胶进行干燥等处理，得到纳米碳颗粒。

可以理解，上述电解液和其中的电解质均应符合食品药品的规定，对人体无毒无副作用，例如在纯净水中加入氯化钠、氯化钾等中的至少一种。

进一步的，为保证纳米碳颗粒具有良好的分散性，在制备纳米石墨溶胶以及制成药用成品过程中，最好加入分散剂。具体可在电解液中加入分散剂。上述分散剂可以是食品或药品制造中所常用的分散剂，比如木质素磺酸钠、聚乙二醇、十二烷基苯磺酸钠、吐温80等中的至少一种。

本发明中，为方便使用，上述治疗口腔溃疡的药物的剂型，一般可以是散剂、棒剂、片剂或者喷雾剂。其中：

散剂是将纳米碳颗粒、或者将纳米碳颗粒与适宜的中药成分，比如冰片粉、薄荷粉等按照适当比例混合制成的干燥粉末状制剂。在使用时，可以将散剂直接涂覆在溃疡表面。

棒剂是将纳米碳颗粒制成适当大小的棒状的外用制剂，比如将纳米碳颗粒与乙二醇、明胶、甘油等水溶性辅料制成固体棒状或者类似形状，并适当包装。在使用时，可将棒剂直接施用于溃疡表面。

片剂是纳米碳颗粒与辅料均匀混合后压片而成的，片剂可以有不同的大小和形状，以更好地适合溃疡面，本发明实施例中，一般是将纳米碳颗粒与辅料制成缓释片使用。

喷雾剂是系指纳米碳颗粒与水以适当比例混合制成的溶胶，亦可加入适宜中药成分填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出的制剂。在实际使用时，可将喷雾剂直接喷在溃疡表面。

如前所述，上述治疗口腔溃疡的药物可以是单纯的纳米碳颗粒，即纳米碳颗粒直接作为治疗口腔溃疡的药物，或者上述治疗口腔溃疡的药物还可以包括医学上可接受的药用辅料。

本实施例对于上述药用辅料不做特别限定，可根据具体剂型的选择，选择适宜的药用制剂。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、蜂蜜、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料)等。对于喷雾剂，还可根据需要可加入溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等附加剂。

可以理解，由于上述治疗口腔溃疡的药物是施用于口腔内，因此，为方便药效发挥，上述药用辅料最好为水溶性或者部分药用辅料为水溶液，以使上述治疗口腔溃疡的药物在唾液作用下发挥作用。

进一步的，上述治疗口腔溃疡的药物还可以包括对口腔溃疡治疗有效的活性成分。常用的活性成分比如可以是冰片、薄荷等，这些活性成分能够对口腔溃疡起到缓解的作用。通过将纳米碳颗粒与冰片、薄荷等活性成分配合使用，不仅能够增强治疗效果，而且能够提高口腔溃疡患者的舒适度。

上述治疗口腔溃疡的药物的给药量随患者的病情等不同而不同。一般是施用在溃疡表面，每天给药3次以上，比如3～5次，严重时每天可给药5次以上。在饮水或者进食后，可补充施用少量的药物。一般给药后疼痛感会马上减轻，经过大约1～2天，敏感区疼痛感明显下降、溃疡面积减小，经过大约3～5日溃疡完全消失。

本发明还提供一种治疗口腔溃疡的药物，至少包括纳米碳颗粒，且纳米碳颗粒的平均粒径范围为1～1000nm。进一步的，该纳米碳颗粒90％以上的粒径在1～100nm范围内。

本发明提供的治疗口腔溃疡的药物，采用纳米碳颗粒作为有效成分，对于治疗口腔溃疡具有非常明显的作用，对于多种口腔溃疡，比如复发性口腔溃疡、创伤性口腔溃疡和恶性口腔溃疡等多种口腔溃疡都具有很好的缓解和治疗效果，尤其对于复发性口腔溃疡以及创伤性口腔溃疡，具有非常突出的效果。在复发性口腔溃疡或者创伤性口腔溃疡表面施用纳米碳颗粒，用药后疼痛感即可显著降低，1～2天时局部敏感区疼感明显减轻，溃疡面开始缩小，一般用药3～5天后溃疡消失。

进一步的，上述药物还可以包括药学上可接受的药用辅料，比如可以是赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润滑剂、矫味剂等中的至少一种，以便于将纳米碳颗粒加工成适宜的剂型，比如散剂、棒剂、片剂或者喷雾剂。

进一步的，上述药物还可以包括对口腔溃疡治疗有效的活性成分，比如冰片、薄荷等。通过将纳米碳颗粒与冰片、薄荷等活性成分配合使用，不仅能够增强治疗效果，而且能够提高口腔溃疡患者的舒适度。

本发明开发了纳米碳颗粒的新用途，将纳米碳颗粒用于制备治疗口腔溃疡的药物中。研究表明，纳米碳颗粒作为治疗口腔溃疡的药物的有效成分，能够止疼消炎和促进受损黏膜组织康复，用药1～2天即有效缓解，3～5天即可痊愈，且无副作用。如果在口腔溃疡初期尚未形成溃疡面损伤时使用，将会有效阻止黏膜局部炎症的发展，使局部组织很快康复，溃疡损伤将不再发生。如果当口腔溃疡已形成较大面积溃疡面时给药，用药后疼痛感即可减轻，1～2天时局部敏感区疼感明显减轻、溃疡面缩小，用药3～5天后溃疡面完全消失。

附图说明

图1为本发明实施例中所用纳米碳颗粒的扫描电镜照片。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特别说明，以下实施例中所用的纳米碳颗粒，均是采用电解法获得，工艺方法可参照中国发明专利ZL03153360.4，为符合药物无毒副作用的要求，具体方法是以石墨作为阳极，电解液的成分为：纯水中加入电解质氯化钠或氯化钾中至少一种，质量含量0.03％～0.07％、分散剂木质素磺酸钠(分子量6000道尔顿)质量含量约为0.04％，获得纳米石墨溶胶，然后再将纳米石墨溶胶进行干燥，所获得的纳米碳颗粒的SEM照片如图1所示。该纳米碳颗粒呈近似球形，颗粒较为均匀，粒径基本集中在30～50nm范围内。

实施例1

参与实验的志愿者均为复发性口腔溃疡患者，经常被口腔溃疡困扰，严重者几乎每月复发一次，一般病程为2～3周后自愈。

共19人次复发性口腔溃疡患者参加试验，给药方法为：在病变初期，即病变处敏感或出现针尖大小充血区时，将纳米碳颗粒基本覆盖敏感区域，每天用药3～5次。进食或喝水后，可适当补充少量纳米碳颗粒以增强效果。

以敏感区出现，给药后疼痛减轻为有效，未发展成溃疡且敏感区消失为治愈，临床19人次按上述方法给药后，一般用药后疼感减轻；1～2天时局部敏感区疼感或不适感明显减轻；用药3～5天后敏感区消失，未发现无效或继续发展成溃疡的患者。

以用药1～2天内敏感区不适感或疼感下降为有效，未发展成溃疡，并在5天内敏感区消失为治愈，有效率和治愈率均为100％，具体有效和治愈与治疗时间的关系见下表1所示。

表1

由表1可知，纳米碳颗粒对于复发性口腔溃疡具有良好的作用，效果显著、疗效确切。并且，治疗复发性口腔溃疡的最佳时机为初起病变期，连续用药3～5天即可治愈而不继续发展成溃疡。

实施例2

按照实施例1中的给药方式，对复发性口腔溃疡患者进行给药。其中所用的口腔溃疡药物是由纳米碳颗粒、冰片粉与薄荷粉按照1：1：1的质量比混合得到。

临床患者给药后，用药1～2天时局部敏感区疼感减轻，用药3～5天后敏感区消失，未发现无效或继续发展成溃疡的患者。有效率和治愈率均为100％。本实例中有效和治愈与时间关系与比例与上表1基本相同，但患者感觉止疼效果较实施例1更明显。

由此可知，纳米碳颗粒结合冰片粉、薄荷粉等中药，对于复发性口腔溃疡具有良好的作用，效果显著、疗效确切。并且，治疗复发性口腔溃疡的最佳时机为初起病变期，连续用药3～5天即可治愈而不继续发展成溃疡。

实施例3

以聚乙二醇1500作为药用辅料，将其与纳米颗粒(相当于聚乙二醇1500重量的1％)、冰片(相当于聚乙二醇1500重量的1.5％)经水浴热融混合后，使用模具做成棒状药剂。

参与实验的志愿者均为复发性口腔溃疡患者，经常被口腔溃疡困扰，严重者几乎每月复发一次，一般病程为2～3周后自愈。

共17人次复发性口腔溃疡患者参加试验，给药方法为：在病症初起期，局部敏感并出现针尖大红肿并伴有疼痛感时，将棒状药剂涂抹在患处，使药剂基本覆盖敏感区域，每天用药至少5次。进食或喝水后，可适当补充涂抹药剂以增强效果。

以敏感区出现，给药后疼痛减轻为有效，未发展成溃疡且敏感区消失为治愈，临床17人次按上述方法给药后，用药1～2天时局部敏感区疼感减轻，用药3～5天后敏感区消失，未发现无效或继续发展成溃疡的患者。有效率和治愈率为100％，具体有效和治愈与治疗时间的关系见下表2所示。

表2

由表2可知，在复发性口腔溃疡病症初起期使用纳米碳颗粒，连续用药3～5天即可治愈而不继续发展成溃疡。说明纳米碳颗粒对于复发性口腔溃疡具有良好的作用，效果显著、疗效确切。

实施例4

参与实验的志愿者均为复发性口腔溃疡患者。由于复发性口腔溃疡是可以自愈的，所以临床实验选择溃疡形成5天以内的患者。

当复发性口腔溃疡已形成2～4mm圆形或椭圆形溃疡面时给药，每天用药3～5次。进食或喝水后，可适当补充以增强效果给药。具体分成散剂组和棒剂组。其中，散剂组是将纳米碳颗粒直接覆盖和涂抹溃疡面；棒剂组是将水溶性辅料(如甘油、明胶，或聚乙二醇1500)与纳米碳颗粒混合制成便于涂抹的棒状药剂，然后覆盖或涂抹于溃疡面。

共23人次复发性口腔溃疡患者参加试验，一般在给药后可立即减轻疼痛感并在3～5天内痊愈。以疼痛感减轻、溃疡面缩小为有效，溃疡面完全消失为治愈。临床23人次按上述方法给药后，用药1～2天时局部敏感区疼感减轻、溃疡面缩小，用药3～5天后溃疡面完全消失。有效率和治愈率为100％，具体有效和治愈与治疗时间的关系见下表3所示。

表3

实施例5

创伤性口腔溃疡是指口腔内残根残冠、牙齿的锐利边缘、错位牙、不良修复体等长期慢性机械损伤形成的溃疡；或由长期咬腮、咬颊、咬唇等自伤性不良习惯造成的溃疡。溃疡的形状与刺激因子完全契合。机械刺激因素如硬而脆的食物刺激，咀嚼不慎咬伤，刷牙损伤，均可对粘膜造成创伤而形成溃疡损害。

对于机械性刺激，主要是不慎咬伤的情况志愿者13人次治疗实验。一般病人自述每次咬伤后通常会红肿疼痛甚至出血，进而逐渐发展成溃疡，且溃疡面一般较复发性溃疡大，疼痛明显，恢复期也更长，一般需要二至三周左右自愈。

参与临床实验的13人次均在咬伤形成红肿疼痛时的30分钟内使用粉剂或棒状水溶性药剂。以疼痛减轻，病程不再发展为有效；疼痛区消失，局部黏膜组织恢复正常为痊愈。13人次临床观察有效率和治愈率均达到100％。未发现继续发展成溃疡的病例。具体有效和治愈与治疗时间的关系见下表4所示。

表4

对创伤性口腔溃疡，溃疡已经形成后的治疗，共选择11人次，溃疡面形成在5天以内并且溃疡损伤尚在扩大过程中，11人次溃疡面随咬伤情况和溃疡形成时间而不同，小的2mm，最大的5mm，此时用药，11人次全部使用水溶性棒剂型，棒剂涂抹溃疡面，11人次在用药后均感觉疼痛明显减轻，溃疡面在第二天明显缩小，3至5日后痊愈。按5日内痊愈为治愈标准，有效率为100％，治愈率为91％。具体有效和治愈与治疗时间的关系见下表5所示。

其中，经进一步回访，5日内未痊愈的一例，用药两日后感觉明显好转，但后续几天未坚持每天用药。

表5

需要说明的是，复发性口腔溃疡和创伤性口腔溃疡都是可以自愈的，病程一般10至20天左右，因此，以上实施例中治愈病例统计中痊愈时间为5天的情况，与部分患者不给药而自愈在时间上很难严格区分，但给药后起到了减轻症状、促进自愈的效果是肯定的。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.纳米碳颗粒在制备治疗口腔溃疡的药物中的应用，其特征在于，所述纳米碳颗粒的平均粒径为1～1000nm。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述口腔溃疡包括复发性口腔溃疡和创伤性口腔溃疡。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纳米碳颗粒是通过电解法电解石墨获得。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，在电解石墨过程中，电解液中加入分散剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗口腔溃疡的药物的剂型为散剂、棒剂、片剂或者喷雾剂。

6.根据权利要求1或5所述的应用，其特征在于，所述治疗口腔溃疡的药物还包括药学上可接受的药用辅料和/或对口腔溃疡治疗有效的活性成分。

7.一种治疗口腔溃疡的药物，其特征在于，至少包括纳米碳颗粒，且所述纳米碳颗粒的平均粒径为1～1000nm。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的药用辅料。

9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，还包括对口腔溃疡治疗有效的活性成分。

10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述对口腔溃疡治疗有效的活性成分包括冰片和薄荷中的至少一种。