CN110870850A - 氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途，本发明的氟比洛芬酯注射剂的特征在于，所述注射剂的单位剂量为100‑200mg，pH值为5.0‑6.8，平均粒径为150‑250nm，90％粒径累积值为250‑350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。

Description

氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体涉及氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途。
背景技术
氟比洛芬酯，其化学名(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，是一种非甾体镇痛前药，其活性成分氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。
氟比洛芬口服容易引起胃肠道紊乱，给提高药物剂量以获取满意疗效造成困难。此外，在很多患者的治疗中，部分患者无法口服药物，常需要非口服途径给药，尤其是经静脉给予非甾体镇痛药。
目前，已有以脂微球为载体制成的用于术后及癌症镇痛的氟比洛芬酯注射剂，注射给药后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬非选择性地抑制COX活性来阻止前列腺素的生物合成，从而起到镇痛作用。
因此，仍需要一种性能更优的新的氟比洛芬酯注射剂，以解决现有制剂中存在的一个或多个问题。
发明内容
现有的氟比洛芬酯注射剂中氟比洛芬酯的量仅为50mg/支，临床使用时常常需要多支合并以满足更高剂量的镇痛需求，给临床带来了极大的不便。
本发明人发现，现有的氟比洛芬酯脂微球注射剂存在以下几点不足：
1)当多支反复配液时增加了药物被污染的风险，影响药物的安全性；
2)多支反复配液过程繁琐，容易产生较大的定量误差，影响药物的疗效和安全性；
3)多支合并使用，操作繁琐；
4)由于多支小剂量制剂总共比高剂量制剂需要更多的内、外包材，给运输和存储带来不便，且带来不必要的浪费；和/或
5)多支制剂合并入镇痛泵以满足高剂量的自控镇痛需求——如按照中华医学会《成人术后疼痛处理专家共识》推荐的自控镇痛方式为100-200mg/天——时，由于现有制剂是含有大豆油、卵磷脂等富含营养成分的脂微球注射剂，采用安瓿瓶作为内包材，产品要求无菌、无热原，当安瓿瓶开封后，富含营养成分的脂微球很容易被空气中的微生物等污染，因而导致现有制剂在镇痛泵中的生物稳定性差，易滋生微生物，存在较大的安全隐患。
此外，对于现有技术的以脂微球为载体的注射剂而言，由于脂微球本身的热穿透性较差，同时受粒径分布及包材的影响，其在高温灭菌过程容易出现破乳、分层及原辅料的降解等现象，影响产品的安全性和有效性。现有技术采用旋转水浴灭菌的方式对于解决小规格制剂灭菌过程受热不均匀的问题较为有效，但随着装量规格的变大，受热不均匀的问题越发严重，从而阻扰了大规格制剂的上市使用。
本发明的目的是解决现有技术的不足，提供氟比洛芬酯注射剂及其制备方法和用途。
本发明提供了氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯的量为100-200mg，所述注射剂的pH值为5.0-6.8，平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。
本发明还提供了氟比洛芬酯注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂在60～80℃剪切混合以形成均一油相；
(2)将水和等渗调节剂混合以形成均一水相，并预热至60～80℃；
(3)将所述油相加入至所述水相中，形成初乳，加入稳定剂，并调节pH值为6.5-7.0；
(4)将所述初乳高压乳化，至平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm；
(5)经过滤，充氮，灌封成规格为100-200mg的注射剂；
(6)旋转水浴灭菌，即得。
本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯注射剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。
本发明提供了一种临床使用安全、简便且产品质量符合要求的氟比洛芬酯注射剂，这是现有技术达不到的。就目前仍未有相关的氟比洛芬酯高剂量脂微球注射制剂上市等现实来说，本发明的氟比洛芬酯注射剂至少还解决了以下难点：
1.处方：
尽管本发明处方中的各物质可能在现有技术中被提及，比如乙二胺四乙酸盐可以通过螯合金属离子从而起到抑制易氧化主药的降解等作用。我们经过系统和深入的研究，创造性地发现本发明采用的特定配比的稳定剂，可提高本发明制剂的缓冲性能，减少pH值大幅变化，从而极大地提高氟比洛芬酯脂微球制剂的物理、化学稳定性，同时，可抑制微生物生长，进一步提高本品临床使用过程中的生物稳定性，提高产品的安全性和有效性，这一点与现有技术具有本质上的不同；
2.工艺：
①pH值控制：现有技术产品处方中的氟比洛芬酯、卵磷脂均为易降解物质，且降解速度和程度与pH紧密相关。本发明优化得到的初乳pH值(6.5-7.0)能够更好地缓解氟比洛芬酯、卵磷脂的降解，提高产品的安全性和有效性；
②粒径控制：本发明人发现，现有的脂微球制剂热穿透性差，灭菌过程容易分层，当浓度或装量增大时更明显。本发明优化得到的灭菌前产品，粒径适度、分布均一(平均粒径150-250nm，90％粒径累积值250-350nm)，更有利于产品热穿透性的提高，提高了灭菌后产品的物理稳定性；
③灭菌升降温速率控制：本发明人发现，现有的脂微球制剂耐热稳定性差，高温灭菌过程容易分层和降解，当浓度或装量增大时更明显。本发明优化得到的采用旋转水浴灭菌方式，控制灭菌升降温速率和蒸汽压力，提高了灭菌后产品的物理、化学稳定性。
本发明的氟比洛芬酯注射剂具有很好的镇痛效果，可直接加入镇痛泵，用于长时间自控镇痛使用，避免重复配液造成的污染，稳定性好和/或安全便捷，其制备方法适合工业化生产。
本发明的氟比洛芬酯注射剂中包含的稳定剂既能增强产品的物理、化学稳定性，又能抑制产品在使用过程中微生物的繁殖速度，提高产品的生物稳定性。
稳定性试验表明，与市售小规格制剂比较，本发明制备的氟比洛芬酯注射剂稳定性更佳；安全性试验结果表明，本发明制备的氟比洛芬酯注射剂无菌、内毒素检查合格，且无致敏性、无溶血性、无刺激性，符合临床用药安全性的要求。
具体实施方式
本申请中所使用的“油相溶剂即一般是指可药用的植物油或矿物油，例如，所述油相溶剂可以选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选为大豆油。
本申请中所使用的乳化剂可以是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。优选地，所述磷脂——例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂——的磷脂酰胆碱含量为75％-85％。
本申请中所使用的pH调节剂可以是本领域通常使用的pH调节剂。具体地，所述的pH调节剂可以是盐酸或氢氧化钠。
本申请中所使用的等渗调节剂可以是本领域通常使用的等渗调节剂。具体地，所述的等渗调节剂例如可以是甘油。
本申请中所使用的稳定剂具有一定的pH调节作用，但其主要作用是提高制剂的物理、化学以及生物稳定性。
同时，无论是使用还是不使用pH调节剂或者等渗调节剂，本发明的氟比洛芬酯注射剂都具有生理上或药学上可接受的pH范围和渗透压范围。例如，本发明的氟比洛芬酯注射剂的pH范围可为5.0-6.8(如6.0-6.4)，渗透压摩尔浓度比可为0.9-1.1。
本申请中所述的重容百分比(w/v)按所述制剂以液体形式存在时的终体积为基准，表示每100ml终体积中各组分的克数。
本申请中所使用的F0值为一定灭菌温度(T)下，Z值为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。即，将各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间(min)。
本申请中所使用的90％累积粒径值是指从小粒子开始，累积含全部粒子90％的分布区域的最大粒径。
本发明的提供了一种氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯的量为100-200mg，所述注射剂的pH值为5.0-6.8，平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂，优选地，包含氟比洛芬酯、油相溶剂、水相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。具体地，本发明的氟比洛芬酯注射剂由氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂组成，或者优选地由氟比洛芬酯、油相溶剂、水相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂组成。
在一个具体实施方案中，本发明的氟比洛芬酯注射剂的平均粒径为180-230nm。
在一个具体实施方案中，本发明的氟比洛芬酯注射剂的90％粒径累积值为280-330nm。
在一个具体实施方案中，所述稳定剂选自枸橼酸、枸橼酸盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐、磷酸盐的一种或多种。具体地，所述稳定剂选自枸橼酸、枸橼酸碱金属盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸碱金属盐、乙二胺四乙酸碱土金属盐、磷酸氢碱金属盐或磷酸二氢碱金属盐的一种或多种。优选地，所述稳定剂为枸橼酸、枸橼酸钠盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钙盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的一种或多种。
本申请人发现，乙二胺四乙酸(钠盐)与枸橼酸(钠盐)、磷酸(二)氢(二)钠盐在一定配比的组合状态下，不仅具有抑制微生物生长的作用，而且能够提高脂微球注射剂灭菌过程中的稳定性。
在一个具体实施方案中，在本发明的氟比洛芬酯注射剂中，氟比洛芬酯的重容百分比为0.2-2％(w/v)，油相溶剂的重容百分比为5.0-15.0％(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.5-3％(w/v)，等渗调节剂的重容百分比为1-5％(w/v)，pH调节剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，各组分之和为100％(w/v)；
优选地，在本发明的氟比洛芬酯注射剂中，氟比洛芬酯的重容百分比为0.2-2％(w/v)，油相溶剂的重容百分比为5.0-15.0％(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.5-3％(w/v)，等渗调节剂的重容百分比为1-5％(w/v)，pH调节剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，剩余为水性溶剂的重容百分比，各组分之和为100％(w/v)。
本发明的氟比洛芬酯注射剂优选包含重容百分比为0.5-1.5％(w/v)的氟比洛芬酯，更优选0.9-1.1％(w/v)。
本发明的氟比洛芬酯注射剂优选包含重容百分比为9.0-11.0％(w/v)的油相溶剂。
本发明的氟比洛芬酯注射剂优选包含重容百分比为1.0-2.0％(w/v)的乳化剂，更优选1.0-1.5％(w/v)。
本发明的氟比洛芬酯注射剂还优选包含重容百分比为2.0-2.5％(w/v)的等渗调节剂。
本发明的氟比洛芬酯注射剂中的稳定剂优选为重量比为1∶(0.5～1.0)的枸橼酸(或其盐)∶乙二胺四乙酸(或其盐)，或重量比为1∶(1～3)的乙二胺四乙酸(或其盐)∶磷酸氢二钠(磷酸二氢钠)，或重量比为1∶(0.5～1.0)∶(1～3)的枸橼酸(或其盐)∶乙二胺四乙酸(或其盐)∶磷酸氢二钠(磷酸二氢钠)。
以上所述各个组分使用范围可根据制剂需要组合使用。
优选地，所述氟比洛芬酯注射剂为静脉注射用制剂。本文中所述的氟比洛芬酯注射剂包括注射用液体制剂和注射用干燥形式制剂，具体而言，所述氟比洛芬酯注射剂可以是注射液或注射用冻干制剂。所述静脉注射用制剂尤为优选为静脉注射液的形式。由此，本发明的各组分可以是适合用于注射剂的组分，例如，本发明所述的油相溶剂可为注射用油，所述水可为注射用水，所述渗透压调节剂可为注射用甘油，等等。
本发明还提供了一种氟比洛芬酯注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂在60～80℃剪切混合以形成均一油相；
(2)将水、等渗调节剂混合以形成均一水相，并预热至60～80℃；
(3)将所述油相加入至所述水相中，剪切混合形成初乳，加入稳定剂，并调节pH值为6.5-7.0；
(4)将所述初乳高压乳化，至平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm；
(5)经过滤，充氮，灌封成规格100-200mg的注射剂；
(6)旋转水浴灭菌，即得。
所述步骤(1)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如3000-5000rpm或10000rpm。所述步骤(1)可以在加热条件下进行，优选在60-80℃、更优选70-80℃的温度条件下进行；其中，优选先将所述油相溶剂进行预热，如预热至60-80℃。
所述步骤(2)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如3000-5000rpm或10000rpm。所述步骤(2)可以在加热条件下进行，优选在60-80℃、更优选70-80℃的温度条件下进行；在所述实施方案中，优选先将所述水预热，如预热至60-80℃。
所述步骤(3)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如3000-5000rpm或10000rpm。所述步骤(3)可以在加热条件下进行，优选在60-80℃、更优选70-80℃的温度条件下进行。
所述步骤(4)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如3000-5000rpm或10000rpm。所述步骤(4)的压力条件可为400-1200bar，如600-800bar。所述步骤(4)也可以在加热条件下进行，如20～60℃，优选30～60℃，更优选45-55℃的温度条件下进行。
所述步骤(5)为本领域技术人员容易确定如何进行过滤、充氮或分装。例如，可使用1.0μm的微孔滤膜过滤，将所得的脂微球制剂灌封于安瓿瓶中，充氮气封装。
具体地，所述步骤(6)的旋转水浴灭菌中，旋转速度为0-30转/分钟。
具体地，所述步骤(6)的旋转水浴灭菌中，升温时控制30℃升至90℃的速率为4～6℃/min，蒸汽压力为0.2-0.25MPa；90℃升至110℃的速率为3～6℃/min，蒸汽压力为0.25-0.35MPa；110℃以上的升温速率为2.5～5.0℃/min，蒸汽压力为0.35-0.4MPa。
具体地，所述步骤(6)的旋转水浴灭菌中，降温时控制100℃以上的降温速率为4～11℃/min，100℃降至30℃的速率为1.5～3.5℃/min，控制排压速率为4.5～11kPa/min。
具体地，所述步骤(6)的旋转水浴灭菌中，保温阶段维持温度为121℃，维持时间为8-15分钟。
具体地，所述步骤(6)的旋转水浴灭菌方法，控制8≤F0值≤18，优选为8-15。
在一个具体实施方案中，本发明所述的氟比洛芬酯注射剂的制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的氟比洛芬酯、注射用油、注射用水、注射用乳化剂、注射用甘油、注射用稳定剂；
(2)将注射用油预热，加入注射用乳化剂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入氟比洛芬酯，高速搅拌使其均匀溶解于油相；
(3)将注射用水预热，加入注射用甘油，搅拌使其均匀溶解于水相；
(4)在高速搅拌条件下将油相缓慢滴入水相中，均匀分散后形成乳白色的初乳；
(5)将注射用稳定剂加入上述初乳中，并调pH值至6.5-7.0，用水稀释定容至处方量，转入高压均质机内，匀化至平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm；
(6)过滤、充氮后，将规格为100-200mg的脂微球制剂灌封于安瓿瓶中；
(7)旋转水浴灭菌，旋转速度为0-30转/分钟，升温时控制30℃升至90℃的速率为4～6℃/min，蒸汽压力为0.2-0.25MPa；90℃升至110℃的速率为3～6℃/min，蒸汽压力为0.25-0.35MPa；110℃以上的升温速率为2.5～5.0℃/min，蒸汽压力为0.35-0.4MPa，保温阶段维持温度为121℃，维持时间为8-15分钟，降温时控制100℃以上的降温速率为4～11℃/min，100℃降至30℃的速率为1.5～3.5℃/min，控制排压速率为4.5～11kPa/min，随后从灭菌柜中取出，即得。
在一个具体实施方案中，本发明所述的氟比洛芬酯注射剂的制备方法包括如下步骤：
(1)按制剂终体积每100ml计算，称取氟比洛芬酯0.5-1.5g、注射用油9.0-11.0g、注射用乳化剂1.0-1.5g、注射用甘油2.0-2.5g、注射用稳定剂0.01-0.1g，其余为注射用水；
(2)将注射用油预热至60-80℃，加入注射用乳化剂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入氟比洛芬酯，高速搅拌使其均匀溶解于油相；
(3)将注射用水预热至60-80℃，加入注射用甘油，搅拌使其均匀溶解于水相；
(4)在60-80℃条件下，将油相缓慢滴入水相中，高速搅拌均匀分散后形成乳白色的初乳；
(5)将注射用稳定剂加入上述初乳中，并调pH值至6.5-7.0，用水稀释定容至处方量，转入高压均质机内，20-60℃条件下，匀化至平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm；
(6)过滤、充氮后，将规格为100-200mg的脂微球制剂灌封于10-20ml安瓿瓶中；
(7)旋转水浴灭菌，旋转速度为0-30转/分钟，升温时控制30℃升至90℃的速率为4～6℃/min，蒸汽压力为0.2-0.25MPa；90℃升至110℃的速率为3～6℃/min，蒸汽压力为0.25-0.35MPa；110℃以上的升温速率为2.5～5.0℃/min，蒸汽压力为0.35-0.4MPa，保温阶段维持温度121℃左右，维持时间8-15分钟，降温时控制100℃以上的降温速率为4～11℃/min，100℃降至30℃的速率为1.5～3.5℃/min，控制排压速率为4.5～11kPa/min，随后从灭菌柜中取出，即得。
上述方法中所使用的物料使用量仅以每100ml液体制剂终体积所需量表示。技术人员可根据实际需要，按照上述步骤及重容百分比制备不同体积的制剂。
本发明还提供了本发明的氟比洛芬酯注射剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途。在一个具体实施方案中，本发明的氟比洛芬酯注射剂可用于术后镇痛或者癌症镇痛。在另一个具体实施方案中，本发明的氟比洛芬酯注射剂可用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等炎症的预防和治疗。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
实施例1
将110g注射用大豆油(购自铁岭北亚药用油有限公司)预热至60-80℃，加入14g蛋黄卵磷脂(购自日本Q.P.Corporation，FC Plant)，搅拌形成均一的油相后缓慢加入11g氟比洛芬酯原料药(按照US 5 196 567或国大亮等人，氟比洛芬酯的合成，齐鲁药事，2007第26卷第9期所述方法制备)，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将24g注射用甘油(购自湖南尔康药业有限公司)加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌15min，均匀分散后形成乳白色的初乳；将0.1g枸橼酸(购自湖南华日药业有限公司)、0.05g乙二胺四乙酸二钠(购自杭州利人药业有限公司)加入初乳中；盐酸或氢氧化钠调初乳pH值至6.5，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机(APV-2000型，丹麦斯必克流体技术有限公司)内，30℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于20ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，旋转速度5r/min，控制30℃升至90℃的速率为4℃/min，蒸汽压力为0.2MPa；90℃升至110℃的速率为3℃/min，蒸汽压力为0.25MPa；控制110℃升至121℃的速率为2.5℃/min，蒸汽压力为0.35MPa；保温阶段维持温度121℃，维持时间12分钟，降温时控制121℃降至100℃的速率为4℃/min，100℃降至30℃的速率为1.5℃/min，控制排压速率为4.5kPa/min，30℃出柜，即得。
除非另外特别说明，以下实施例中使用的化合物或试剂、仪器的来源和规格均与实施例1一致。
实施例2
将105g注射用大豆油预热至60-80℃，加入15g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入12g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将25g注射用甘油加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌12min，均匀分散后形成乳白色的初乳；将0.05g乙二胺四乙酸二钠、0.05g磷酸氢二钠(购自湖南九典药业有限公司)加入初乳中；盐酸或氢氧化钠调初乳pH值至6.6，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，50℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于20ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，控制30℃升至90℃的速率为5℃/min，蒸汽压力为0.25M Pa；90℃升至110℃的速率为6℃/min，蒸汽压力为0.3MPa；控制110℃升至121℃的速率为4℃/min，蒸汽压力为0.4MPa；旋转速度10r/min，保温阶段维持温度121℃，维持时间8分钟，降温时控制121℃降至100℃的速率为6℃/min，100℃降至30℃的速率为2℃/min，控制排压速率为6kPa/min，40℃出柜，即得。
实施例3
将100g注射用大豆油预热至60-80℃，加入13.5g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将23.5g注射用甘油加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌15min，均匀分散后形成乳白色的初乳；将0.15g枸橼钠、0.15g乙二胺四乙酸、0.15g磷酸二氢钠加入初乳中；盐酸或氢氧化钠调初乳pH值至6.8，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，55℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于10ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，控制30℃升至90℃速率为6℃/min，蒸汽压力为0.25M Pa；90℃升至110℃的速率为4℃/min，蒸汽压力为0.35MPa；控制110℃升至121℃的速率为5℃/min，蒸汽压力为0.4MPa；旋转速度15r/min，保温阶段维持温度121℃，维持时间15分钟，降温时控制121℃降至100℃的速率为8℃/min，100℃降至30℃的速率为3℃/min，控制排压速率为8kPa/min，50℃出柜，即得。
实施例4
将105g注射用大豆油预热至60-80℃，加入15g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入12g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将25g注射用甘油加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌12min，均匀分散后形成乳白色的初乳；将0.6g磷酸氢二钠、0.2g枸橼钠、0.2g乙二胺四乙酸钙二钠加入初乳中；盐酸或氢氧化钠调初乳pH值至7.0，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，60℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于20ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，控制30℃升至90℃速率为4℃/min，蒸汽压力为0.2M Pa；90℃升至110℃的速率为6℃/min，蒸汽压力为0.35MPa；控制110℃升至115℃的速率为4℃/min，蒸汽压力为0.35MPa；旋转速度20r/min，保温阶段维持温度115℃，维持时间30分钟，降温时控制100℃以上的降温速率为8℃/min，100℃降至30℃的速率为3℃/min，控制排压速率为8kPa/min，55℃出柜，即得。
比较例1
将100g注射用大豆油预热至60-80℃，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将22g注射用甘油加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；加入适量稀盐酸溶液调节初乳pH值至6.1，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，55℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于20ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，升温速率3℃/min，蒸汽压力0.2Mpa，旋转速度10r/min，保温阶段维持温度121℃，维持时间8分钟，降温速率3℃/min，30℃出柜，即得。
比较例2
将105g注射用大豆油预热至60-80℃，加入15g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入12g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将25g注射用甘油、0.1g枸橼酸加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌12min，均匀分散后形成乳白色的初乳；稀盐酸或氢氧化钠溶液调初乳pH值至5.8，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，55℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约230nm，90％粒径累积值约350nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于10ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，控制30℃升至90℃速率为3℃/min，蒸汽压力为0.1M Pa；90℃升至115℃速率为2℃/min，蒸汽压力为0.1MPa；旋转速度20r/min，保温阶段维持温度115℃，维持时间30分钟，降温时控制100℃以上的降温速率为3℃/min，100℃降至30℃的速率为4℃/min，控制排压速率为3kPa/min，55℃出柜，即得。
比较例3
将100g注射用大豆油预热至60-80℃，加入12g蛋黄卵磷脂，搅拌形成均一的油相后缓慢加入10g氟比洛芬酯原料药，高速搅拌使其均匀溶解于油相；将22g注射用甘油加入适量预热至60-80℃注射用水中，搅拌形成均一的水相；高速搅拌条件下，将油相缓慢滴入水相中，搅拌10min，均匀分散后形成乳白色的初乳；加入0.1g磷酸氢二钠、0.2g枸橼钠、0.3g乙二胺四乙酸钠，稀盐酸或氢氧化钠溶液调节初乳pH值至6.2，用水稀释定容至1000ml，转入高压均质机内，55℃条件下，高压均质6次，至平均粒径约200nm，90％粒径累积值约300nm；1.0μm的微孔滤膜过滤后，充氮气，将所得制剂分装灌封于20ml安瓿瓶中；旋转水浴灭菌，升温速率3℃/min，蒸汽压力0.2Mpa，旋转速度10r/min，保温阶段维持温度121℃，维持时间8分钟，降温速率3℃/min，30℃出柜，即得。
以下试验例为对以上制备的氟比洛芬酯注射剂进行的理化性质检测及微生物试验。
对实施例1-4和比较例1-3制备的氟比洛芬酯注射剂的粒径及分布进行了测定，具体方法如下：取氟比洛芬酯注射剂采用动态光散射粒度仪(ZS90，Malvern，英国)，测得氟比洛芬酯注射剂的粒径及分布。
取实施例1-4和比较例1-3制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-4)，按照无菌检查法(中国药典2015版二部附录XI H)检查氟比洛芬酯注射剂的无菌指标是否符合规定。
取实施例1-4和比较例1-3制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-4)，按照细菌内毒素检查法(中国药典2015年版二部附录XI E)检查氟比洛芬酯注射剂的细菌内毒素指标是否符合规定。
试验例1：实施例及比较例制备的氟比洛芬酯注射剂的关键质量指标
本品主要理化指标的限度要求参见氟比洛芬酯注射液国家药品标准(YBH15412004-2014Z)，溶血磷脂是大豆油的水解产物，超过限度后易使红细胞发生溶血等不良反应，故参照丙泊酚脂肪乳注射液进口标准进行控制。
表1实施例和比较例的制剂的关键质量指标对比结果
Figure BDA0001788983050000141
Figure BDA0001788983050000151
从表1可以看出，与按常规处方及工艺制备的比较例1-3比较，本发明实施例1-4制备的氟比洛芬酯注射剂，由于特定配比的稳定剂的加入，以及控制灭菌前乳液的pH值和粒度分布范围，灭菌后制剂的溶血磷脂、氟比洛芬等杂质降解产物更少，粒度分布更均匀。
试验例2：稳定性试验
参照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版附录XIX C)的相关技术要求，采用恒温加速试验法，在40℃下进行稳定性试验，通过测量氟比洛芬酯注射剂的平均粒径来比较实施例和比较例的脂微球注射剂的稳定性。结果如表2和表3所示。
溶血磷脂即溶血磷脂酰胆碱，由卵磷脂降解产生，静脉注射具有溶血作用，必须严格控制其限度。现有技术标准中无该检测项，其测定方法为高效液相法，检测器为蒸发光散射检测器(HPLC-ELSD)，详见前列地尔注射液(同属脂微球制剂)，国家药品标准为WS1-(X-041)-2002Z-2008。
表2和3显示了选择实施例1-4和比较例1-3的氟比洛芬酯注射剂在40℃条件下放置15天、30天后各项主要指标测定结果。
Figure BDA0001788983050000161
Figure BDA0001788983050000171
试验例3：本发明制剂对豚鼠全身过敏性试验
试验方法：将动物随机分为阳性对照-蛋清组；阴性对照-0.9％氯化钠注射液组和本发明制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-4)高、低剂量组。6只/每组。共24只动物；动物进入试验的第1、3和5天，随机分组的动物分别腹腔注射给予相应的阳性对照-10％蛋清，0.2ml/只；阴性对照-0.9％氯化钠注射液0.2ml/只和致敏剂量(低剂量组为4mg/kg，高剂量组为8mg/kg)的本发明制备的氟比洛芬酯注射剂，每次给药后观察动物的行为及状态。在末次致敏给药的第10天，各试验组分别耳静脉注射给予致敏给药的5倍相应药物剂量(激发给药量：低剂量组为20mg/kg，高剂量组为40mg/kg)激发。给药后立即观察动物的状态及行为，根据分级表对动物的表现给予评判。
试验结果：在激发给药后，阳性对照组动物表现强烈的过敏症状，并致死亡。阴性对照组和受试组(即低剂量组和高剂量组)未见过敏反应发生。因此，在本次试验条件下本发明制备的氟比洛芬酯注射剂无致敏作用。
试验例4：本发明制剂的溶血性试验
试验方法：本发明制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-4)在临床用药浓度(3mg/kg)下，实验体积0.1-0.5ml，与2％家兔红细胞在37℃水浴中孵育，观察15-180min，目测检查未发现该药对红细胞有溶血作用。
试验结果：本发明制备的氟比洛芬酯注射剂在临床用药浓度下，实验体积在0.1-0.5ml范围内，对兔红细胞无溶血作用。
试验例5：本发明制剂的血管刺激性试验
试验方法：受试组：本发明制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-4，与临床用药等浓度即3mg/kg)；阴性对照组：0.9％氯化钠注射液，共用3只动物；实验组每只动物的左耳均给予0.9％氯化钠注射液为阴性对照，每只家兔右耳静脉推注受试组药物，每日一次，连续给药3天。末次给药后72小时，将动物处死，从兔耳缘静脉部至耳根部，剪下兔耳缘静脉，4％中性福尔马林固定，常规脱水、透明、浸蜡包埋后切片，HE染色，病理学检查。观察给药前后和末次给药72小时兔耳的外观变化。观察注射局部部位是否有肿胀，瘀血，血管收缩等刺激症状。末次给药后72小时后，将动物处死，用手术剪下兔耳缘静脉近心端部分，用4％中性福尔马林固定，做病理组织切片检查。
试验结果：本发明制备的氟比洛芬酯注射剂连续三天注射与人临床等剂量药物，对家兔耳缘静脉无刺激性。
试验例6：氟比洛芬酯注射剂的微生物培养试验
室温条件下，取200mg本发明实施例和比较例的氟比洛芬酯注射剂加入镇痛泵，分别于48小时、72小时后取样进行微生物培养试验，结果见表3所示。
此处细菌和真菌的测定方法均参照中国药典2015年版四部无菌检查法(通则1101)中的薄膜过滤法进行。细菌内毒素的测定方法参照中国药典2015版四部通则1143方法1测定，限度每g氟比洛芬酯含细菌内毒素应不得过5EU。
按照检查法制样、培养基培养，72小时内镇痛泵样品的细菌和真菌检查结果均为阴性。一般而言，检测结果不需要鉴定细菌和真菌的属种，但是按照药典要求，细菌和真菌的检测方法均进行了系统的方法学验证，验证了6种菌株，其中4种细菌(金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26003]、大肠埃希菌[CMCC(B)44102]、枯草芽孢杆菌[CMCC(B)63501]、生孢梭菌[CMCC(B)64941])和2种真菌(白色念珠菌[CMCC(F)98001]、黑曲霉[CMCC(F)98003])。
表4：实施例和比较例的制剂的微生物培养试验结果
Figure BDA0001788983050000191
虽然对于脂类液体在镇痛泵内长期储存使用的安全性尚存有争议，但是本申请的微生物培养结果表明，按本发明实施例1-4制备的氟比洛芬酯注射剂在室温下72小时内无细菌、真菌生长，细菌内毒素在安全限度范围内，可安全有效地用于患者自控镇痛。按比较例1-2制备的氟比洛芬酯注射剂在室温下48小时后发现有真菌生长，72小时后细菌、真菌均有生长，细菌内毒素也超标，生物稳定性差，用于患者自控镇痛有很大的安全风险。按比较例3制备的氟比洛芬酯注射剂在室温下72小时后发现有真菌生长，生物稳定性差，用于患者自控镇痛有很大的安全风险。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。

Claims (10)

1.氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬酯的量为100-200mg，所述注射剂的pH值为5.0-6.8，平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm，其包含氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂，优选地，包含氟比洛芬酯、油相溶剂、水相溶剂、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和稳定剂。
2.权利要求1的氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，氟比洛芬酯的重容百分比为0.2-2％(w/v)，油相溶剂的重容百分比为5.0-15.0％(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.5-3％(w/v)，等渗调节剂的重容百分比为1-5％(w/v)，pH调节剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，各组分之和为100％(w/v)；优选地，氟比洛芬酯的重容百分比为0.2-2％(w/v)，油相溶剂的重容百分比为5.0-15.0％(w/v)，乳化剂的重容百分比为0.5-3％(w/v)，等渗调节剂的重容百分比为1-5％(w/v)，pH调节剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，稳定剂的重容百分比为0.01-0.1％(w/v)，剩余为水性溶剂的重容百分比，各组分之和为100％(w/v)。
3.权利要求1或2的氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述稳定剂为枸橼酸、枸橼酸盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐的一种或多种；优选为枸橼酸、枸橼酸碱金属盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸碱金属盐、乙二胺四乙酸碱土金属盐、磷酸氢碱金属盐或磷酸二氢碱金属盐的一种或多种；更优选为枸橼酸、枸橼酸钠盐、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钙盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的一种或多种。
4.权利要求1-3中任一项的氟比洛芬酯注射剂，其特征在于，所述稳定剂为，重量比为1∶(0.5～1.0)的枸橼酸(或其盐)∶乙二胺四乙酸(或其盐)，或重量比为1∶(1～3)的乙二胺四乙酸(或其盐)∶磷酸氢二钠(磷酸二氢钠)，或重量比为1∶(0.5～1.0)∶(1～3)的枸橼酸(或其盐)∶乙二胺四乙酸(或其盐)∶磷酸氢二钠(磷酸二氢钠)。
5.权利要求1-4中任一项的氟比洛芬酯注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂在60～80℃剪切混合以形成均一油相；
(2)将水和等渗调节剂混合以形成均一水相，并预热至60～80℃；
(3)将所述油相加入至所述水相中，剪切混合形成初乳，将稳定剂加入初乳中，并调节pH值为6.5-7.0；
(4)将所述初乳高压乳化，至平均粒径为150-250nm，90％粒径累积值为250-350nm；
(5)经过滤，充氮，灌封成规格100-200mg的注射剂；
(6)旋转水浴灭菌，即得。
6.权利要求5的制备方法，其中，在步骤(6)的旋转水浴灭菌中，旋转速度为0-30转/分钟，8≤F0值≤18，优选为8-15。
7.权利要求5的制备方法，其中，在步骤(6)的旋转水浴灭菌中，升温时控制30℃升至90℃的速率为4～6℃/min，蒸汽压力为0.2-0.25MPa；90℃升至110℃的速率为3～6℃/min，蒸汽压力为0.25-0.35MPa；110℃以上的升温速率为2.5～5.0℃/min，蒸汽压力为0.35-0.4MPa。
8.权利要求5的制备方法，其中，在步骤(6)的旋转水浴灭菌中，降温时控制100℃以上的降温速率为4～11℃/min，100℃降至30℃的速率为1.5～3.5℃/min，控制排压速率为4.5～11kPa/min。
9.权利要求5的制备方法，其中，步骤(6)的旋转水浴灭菌中，保温阶段维持温度为121℃，维持时间为8-15分钟。
10.权利要求1-4中任一项的氟比洛芬酯注射剂在用于制备镇痛药物或抗炎药物中的用途，优选在制备用于术后镇痛或者癌症镇痛的药物中的用途，以及在制备用于预防和治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和/或强直性脊椎炎的药物中的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101385697A (zh) * 2008-10-30 2009-03-18 中国科学院上海药物研究所 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法
CN102988291A (zh) * 2012-12-13 2013-03-27 哈药集团技术中心 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法
CN106491533A (zh) * 2016-11-11 2017-03-15 李宏 一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101385697A (zh) * 2008-10-30 2009-03-18 中国科学院上海药物研究所 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法
CN102988291A (zh) * 2012-12-13 2013-03-27 哈药集团技术中心 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法
CN106491533A (zh) * 2016-11-11 2017-03-15 李宏 一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法

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