RU2244545C2 - Композиция пропофола с усиленным ингибированием микробов - Google Patents
Композиция пропофола с усиленным ингибированием микробов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2244545C2 RU2244545C2 RU2002122394/15A RU2002122394A RU2244545C2 RU 2244545 C2 RU2244545 C2 RU 2244545C2 RU 2002122394/15 A RU2002122394/15 A RU 2002122394/15A RU 2002122394 A RU2002122394 A RU 2002122394A RU 2244545 C2 RU2244545 C2 RU 2244545C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- propofol
- pharmaceutical composition
- composition according
- anesthetic pharmaceutical
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описана стерильная анестезирующая композиция для парентерального введения пропофола, эмульгированная в воде для инъекций. Композиция содержит больше чем 3, но меньше или равно 6 % мас. несмешивающегося с водой растворителя. Пропофол растворен в указанном растворителе. Композиция стабилизирована 0,2-1,0% мас. поверхностно-активного вещества и имеет уровень рН в диапазоне 5,0-7,5. Композиция с пониженным уровнем рН позволяет предотвратить более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов, по крайней мере, в течение 24 часов после случайного, внешнего загрязнения. Пониженное содержание жира в композиции также обеспечивает постоянное обезболивание в течение продолжительного срока с уменьшенным риском превышения содержания жира в крови. 14 з. п. ф-лы, 4 ил., 4 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение касается оптимизированной фармацевтической композиции, известной как пропофол, которая представляет собой анестетик для внутривенной анестезии с усиленным ингибированием микробов. В частности, изобретение касается оптимизированного состава эмульсии пропофола, которая, как показано, является бактериостатической или фунгистатической, а некоторые композиции - бактерицидными и фунгицидными без использования консервантов или других противомикробных веществ.
Уровень техники
Пропофол (2,6-диизопропилфенол) представляет собой хорошо известное внутривенное анестезирующее средство, которое широко используется. Например, в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), где лечение может быть очень продолжительным, пропофол имеет преимущество в быстродействии после введения или приема с пищей плюс очень короткий период пробуждения - несколько минут, вместо часов.
Пропофол представляет собой гидрофобное, нерастворимое в воде масло. Для преодоления проблемы нерастворимости его нужно соединить с растворяющими веществами, поверхностно-активными веществами, растворителями или эмульсией “масло в воде”. Существует ряд известных композиций пропофола, которые опубликованы в патентах США 4065635, 4452817 и 4798846, принадлежащих Glen и James.
Существует две главные проблемы, связанные с композициями, описанными в вышеупомянутых патентах:
(1) риск микробного заражения вследствие высокого содержания питательных веществ и отсутствия противомикробных консервантов. Исследование Arduino и других, 1991; Sosis и Braverman, 1973; и PDR, 1995, показали, что эмульсия пропофола, в состав которой не входят консерванты, будет вызывать рост бактерий и представлять собой риск бактериального заражения;
(2) гиперлипидемия у пациентов, которые проходят длительное лечение обезболивающим в ОИТ, вследствие большого содержания жира. Исследование Gottardis и других, 1989; DeSoreruer и других, 1990; Lindholm, 1992; и Eddieston и других, 1991, показали, что передозировка триглицерида может стать значительной проблемой при длительном лечении успокоительным в ОИТ, если в качестве основы седативного средства используют эмульсию, которая состоит из 1% пропофола и 10% соевого масла.
Для решения проблемы бактериологического загрязнения эмульсии пропофола были разработаны следующие запатентованные композиции пропофола:
№ патента | Авторы | Дата публикации |
5637625 | Duncan H. Haynes | 10 июня 1997 г. |
5714520 | Christopher В.J. и др. | 3 февраля 1998 г. |
6028108 | Mary M.Q. | 22 февраля 2000 г. |
6100302 | Satish К.Р. и др. | 8 августа 2000 г. |
РСТ WO 99/39696 | Mirejovsky D. и др. | 12 августа 1999 г. |
РСТ WO 00/24376 | Магу Т. и др. | 4 мая 2000 г. |
Композиции, описанные в патенте США № 5714520, продаются как DIPRIVAN(R) и в их состав входит стерильная, без пирогенного препарата, эмульсия, которая содержит 1% (м/о - масса/объем) пропофола в 10% (м/о) соевого масла. Композиция содержит также 1,2% (м/о) яичного лецитина в качестве поверхностно-активного вещества, 2,25% (м/о) глицерина для получения изотонической композиции, гидроксида натрия для регулирования рН и 0,005% (м/о) ЭДТА (EDTA) в качестве консерванта. Эта композиция предотвращает не более чем десятикратное увеличение на один грамм отрицательных (таких как Pseudomonas aeruginosa и Escherichia соli) и положительных бактерий (Staphylococcus aureus), а также грибков (таких как Candida albicans) в течение двадцатичетырехчасового периода. Тем не менее ЭДТА, который является комплексоном иона металла, удаляет катионы, подобные ионам кальция, магния и цинка. Это может быть потенциальной опасностью для некоторых пациентов с низким уровнем кальция или низким уровнем других катионов, и в особенности критическим для пациентов ОИТ.
В патенте США № 6028108 для предотвращения бактериального загрязнения композиция пропофола в качестве консерванта содержит 0,0005% (м/о) пентетата. Пентетат представляет собой комплексон иона металла, аналогичный ЭДТА, и поэтому является таким же потенциально опасным.
Композиция, описанная в заявке WO № 99/39696, является непатентованным (общим) пропофолом, который для предотвращения роста микробов в качестве консерванта содержит 0,25 мг/мл метабисульфита натрия. После 24 часов увеличение было не более чем один логарифм (log). Недавно Р. Langevin, 1999, выразил обеспокоенность по поводу того, что непатентованный пропофол, который содержит 0,25 мг/мл метабисульфита натрия, при вливании его со скоростью 50 мг/кг/мин приводит к введению сульфита в количестве, которое приближается к токсичному уровню (т.е. приблизительно LD 50 для щуров) приблизительно за 25 часов. В частности, добавление сульфитов в это лекарство вызывает обеспокоенность относительно потенциального влияния на детей.
Композиция, описанная в заявке WO № 00/24376, представляет собой композицию, содержащую антибактериальное вещество, которое является соединением, выбранным из группы, включающей бензиловый спирт и этилендиаминтриацетат (ЭДТА) натрия, хлорид бензотония; бензиловый спирт и бензоат натрия. Композиция содержит ЭДТА, который связан с побочным эффектом, упомянутым выше. Бензиловый спирт связывают с отрицательными реакциями, о которых докладывали Evens и Lopez-Негсе и др. Композиция не может вызывать доверие при введении, в частности, тем пациентам, которым необходимо лечение обезболивающим средством в ОИТ в течение продолжительного периода.
Композиция, описанная в патенте США № 5637625, представляет собой покрытые фосфолипидом микрокапельки пропофола, содержащие 6,8% пропофола без соевого масла. Тем не менее существует вероятность того, что эта композиция во время введения может вызвать усиление боли в месте инъекции до неприемлемого уровня.
Композиция, описанная в патенте США № 6100302, представляет собой эмульсию пропофола, которая содержит 1-3% соевого масла для того, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение во время продолжительного IV вливания вследствие повышенной эффективности пропофола. Тем не менее композиция, которая содержит 2% соевого масла, не может предотвратить увеличение большее чем один логарифм Е. Соli после 48 часов.
В частности, композиция, которая содержит 3% соевого масла, имеет более чем десятикратное увеличение Е.coli после 24 часов, что не отвечает современным промышленным стандартам по предотвращению увеличения роста микробов больше чем один логарифм после 24 часов. Очевидно, эта композиция при введении может также прибавлять проблемы, связанные с болью после инъекции, вследствие более высокого разделения пропофола в водной фазе. Этот вопрос изучали M.Eriksson и прочие, 1997.
Вышеупомянутые проблемы побудили авторов разработать оптимальную композицию пропофола, которая предлагается в данном изобретении. Пропофол представляет собой заблокированный фенол. Фенол демонстрирует значительную противомикробную активность в растворах с низким уровнем рН (Arthur H. Kibbe, 2000). В данном изобретении было установлено, что композиция пропофола с низким уровнем рН является более эффективной при ингибировании роста микробов, как показано на Фиг.2 и Фиг.3. Композиция с низким уровнем рН сокращает также концентрацию анионов пропофола. Из-за того, что пропофол представляет собой слабую кислоту с рКа, равным 11, такой эффект должен был бы привести к уменьшению боли после инъекции, что было исследовано Klement и другими, 1991, и J. Babl, 1995.
Яичный лецитин используется в фармацевтических продуктах главным образом в качестве диспергатора, эмульгатора и стабилизатора. Лецитин также используют в качестве компонента энтеральних и парентеральних пищевых композиций, Arthur H. Kibbe, 2000.
Было также установлено, что в этом изобретении композиция пропофола, содержащая уменьшенное количество яичного лецитина, ведет к значительному возрастанию антибактериальной способности, что продемонстрировано на Фиг.4. Соевое масло является также источником питания для роста микробов. Как показано на Фиг.2, это изобретение демонстрирует, что высокое содержание соевого масла в композиции способствует повышению роста бактерий.
Таким образом, было установлено, что свободная от консервантов оптимальная композиция пропофола, предложенная в этом изобретении, направлена, прежде всего, на решение профессиональных проблем, и эти проблемы устраняются или, по крайней мере, в значительной мере сокращаются.
Описание изобретения
Данное изобретение предлагает оптимизированную стерильную композицию пропофола для парентерального введения, которая содержит уменьшенное количество триглицеридов яичного лецитина и соевого масла. Композиция состоит преимущественно из эмульсии “масло в воде” с диаметром частичек, равным приблизительно 200-400 нанометров, в которой пропофол растворен в несмешиваемом с водой растворителе, таком, как соевое масло, и стабилизирован поверхностно-активным веществом, таким, как яичный лецитин. Композиция пропофола с низким содержанием лецитина и соевого масла и с уровнем рН в диапазоне 5,0-7,5 имеет ряд преимуществ:
(1) отсутствие консервантов,
(2) обеспечение композиций с отличным проявлением антибактериальной активности по сравнению с композициями с большим содержанием лецитина и масляной растворимой эмульсии, содержащей консерванты,
(3) сниженный риск гиперлипидемии у пациентов и
(4) низкий уровень рН композиции пропофола может снижать вызванную пропофолом боль после его инъекции, что показано в исследованиях Klement и других, 1991; Ваbl и других, 1995, и Eriksson и других, 1997.
Эти и прочие объекты и преимущества данного изобретения станут более понятными из дальнейшего детального описания лучших вариантов воплощения изобретения и приложенной формулы изобретения, рассмотренных вместе с сопроводительными чертежами.
Короткое описание чертежей.
Фиг.1 является иллюстрацией, которая представляет эмульсию пропофола, покрытого яичным лецитином.
Фиг.2 - график, который иллюстрирует, как количество соевого масла и уровень рН в композиции пропофола влияют на рост С. Albicans после инокуляции в течение 24 и 48 часов. Показана также разница в росте бактерий при рН=6 и рН=8.
Фиг.3 - это график, который иллюстрирует, как уровень рН композиции пропофола влияет на рост Escherichia Coli после инокуляции в течение 24 и 48 часов. Показана также разница в росте бактерий при содержании соевого масла 5 и 10%.
Фиг.4 - это график, который иллюстрирует, как содержание яичного лецитина в композиции пропофола влияет на рост Escherichia Соli после инокуляции в течение 24 и 48 часов.
Лучший способ воплощения изобретения
Изобретение касается стерильной фармацевтической композиции для парентерального введения, состоящей из эмульсии “масло в воде”, в которой пропофол растворен в растворителе, несмешивающемся с водой, преимущественно в соевом масле, и стабилизирован поверхностно-активным веществом, преимущественно яичным лецитином. К тому же композиция содержит уменьшенное количество яичного лецитина и соевого масла и, кроме того, имеет низкий уровень рН для того, чтобы ингибировать микробное загрязнение во время интравенозных вливаний в течение определенного промежутка времени.
Полагают, что эмульсия “масло в воде” представляет собой четкую двухфазную систему, которая находится в равновесии и действует как единое целое, и является кинетически стабильной, но термодинамически нестабильной системой.
Считают, что предотвращение существенного роста микроорганизмов происходит в том случае, если рост микроорганизмов преимущественно увеличивается не более чем на один логарифм после внешнего загрязнения, которое обычно обнаруживали в больничных помещениях, таких, как отделения интенсивной терапии (ОИТ) и подобных им. Для этого определения загрязнение составляет приблизительно 50-200 колониеобразующих единиц/мл при температуре в интервале от 20 до 25°С.
Композиция данного изобретения обычно содержит от 0,1 до 5% маc. пропофола, предпочтительно от 1 до 5% пропофола, более предпочтительно, если композиция содержит 1%, 2% или 5% пропофола.
Несмешивающийся с водой растворитель присутствует соответственно в количестве, которое составляет преимущественно от 1 до 10% от массы композиции, лучше от 3 до 6% от массы композиции, которая содержит 1 или 2% пропофола, и от 6 до 10% от массы композиции с 5% пропофола.
Эмульсию “масло в воде” можно приготовить, растворяя пропофол в несмешивающемся с водой растворителе и приготавливая водную фазу, которая содержит поверхностно-активное вещество и прочие водорастворимые составляющие, а потом смешивая масло с водной фазой. Чтобы получить идеальную эмульсию, начальную (грубую) эмульсию подвергают гомогенизации под большим давлением.
В композиции данного изобретения может быть использован широкий спектр несмешивающихся с водой растворителей. Обычно несмешивающимся с водой растворителем является растительное масло, например соевое, сафлоровое, хлопковое, кукурузное, подсолнечное, арахисовое, касторовое и оливковое. Преимущественно растительным маслом является соевое масло. Альтернативными несмешивающимися с водой растворителями являются сложные эфиры средне - или длинноцепночечных жирных кислот, например моно -, ди - или триглицерид, или химически модифицированные или промышленные пальмитаты, глицериновые эфиры или касторовое масло, гидрированное полиоксилом. Дополнительным альтернативным несмешивающимся с водой растворителем может быть масло морских промыслов, например масло из печени трески или какой-либо другой рыбий жир. Пригодными растворителями могут быть также фракционированные масла, например фракционированное масло из кокосового ореха или модифицированное соевое масло. Кроме этого, в состав композиции данного изобретения может входить смесь двух или более вышеупомянутых несмешивающихся с водой растворителей.
Чтобы обеспечить получение стабильной эмульсии, в состав композиции данного изобретения входит приемлемое, с фармацевтической точки зрения, поверхностное-активное вещество. Поверхностно-активное вещество присутствует соответственно в количестве, не превышающем 1% от массы композиции, которая содержит от 3 до 6% несмешивающегося с водой растворителя или предпочтительно от 0,2 до 1,0% от массы композиции, еще предпочтительнее 0,6% от массы композиции. Для композиции, содержащей от 6 до 10% несмешивающегося с водой растворителя, подходящим количеством поверхностно-активного вещества является не более чем 2% от массы композиции и предпочтительнее от 0,6 до 2% от массы композиции, и еще предпочтительнее 1,2% от массы композиции. Подходящими поверхностно-активными веществами являются неионогенные синтетические поверхностно-активные вещества, такие, как этоксилированные простые и сложные эсриры, полипропилен - полиэтиленовые блок-сополимеры и фосфатиды, например такие существующие в природе фосфатиды, как яичный и соевый фосфатиды, и модифицированные или синтетически полученные фосфатиды (например, фосфатиды, полученные с помощью физического фракционирования и/или хроматографии) или их смеси. Лучшими поверхностно-активными веществами являются яичный и соевый фосфатиды. Лучшим является яичный фосфатид.
Композиция данного изобретения составлена таким образом, чтобы обеспечить уровень рН в диапазоне от 4,5 до 9,5, и преимущественно композиция имеет рН в диапазоне 5,0-7,5. Нужный уровень рН можно обеспечить, прибавляя щелочь, например гидроксид натрия, или кислоту, например соляную кислоту.
Композицию данного изобретения можно сделать изотонической с кровью с помощью введения соответствующего модификатора тоничности, например глицерина.
Композиция данного изобретения содержит приемлемые, с фармацевтической точки зрения, носители. Носителем преимущественно является вода, не содержащая пирогенных препаратов, или вода для инъекций U.S.P.
Композиция данного изобретения представляет собой стерильную водную композицию и готовится по стандартной технологии изготовления, используя, например, асептическую обработку или термическую стерилизацию в автоклавах.
Композиции данного изобретения являются полезными как анестетики, которые обладают успокоительным свойством, обеспечивают и поддерживают общую анестезию.
В соответствии со вторым аспектом данное изобретение обеспечивает способ продуцирования анестезии (включая успокоение, обеспечение и поддержку общей анестезии) у теплокровных животных, включая человека.
Процесс анестезии заключается во введении парентерально стерильной водной фармацевтической композиции, состоящей из эмульсии “масло в воде”, в которой пропофол в несмешивающимся с водой растворителе эмульгируется водой и поверхностно-активным веществом. Описание лучшей композиции представлено в нижеприведенных примерах.
Обычно уровни дозирования пропофола для продуцирования общей анестезии для взрослых составляют приблизительно 2,0-2,5 мг/кг. Доза для поддержания анестезии обычно составляет приблизительно 4-12 мг/кг/час. Седативный эффект можно достичь, например, при дозе 0,3-4,5 мг/кг/час. Равные дозы пропофола, продуцирующие общую анестезию, индуцирование и поддержание, и получение седативного эффекта могут основываться на данных существующей литературы и определяться самим специалистом (врачом) так, чтобы они подходили конкретному пациенту и отвечали режиму лечения.
Таким образом, во-первых, данное изобретение предлагает оптимальную композицию, содержащую меньшее количество яичного лецитина, которое уменьшено с 1,2% маc., предусмотренных промышленным стандартом, до 0,6%.
Во-вторых, данное изобретение дает композицию с более низким содержанием соевого масла, которое уменьшено с предусмотренных промышленным стандартом 10% маc. до 3-6%.
В-третьих, данное изобретение обеспечивает получение композиции с низким уровнем рН, который изменен с предусмотренным промышленным стандартом 7,0-8,5 до 5,0-7,5.
В соответствии с данным изобретением было достигнуто несколько преимуществ, к которым принадлежит не более чем десятикратное увеличение роста микроорганизмов, таких как S.Aureus, Е.Соli, Р.Aeruginosa и С.Albicans, по крайней мере, в течение 24 часов. Другое полезное свойство данного изобретения состоит во введении данной композиции пациенту с гиперлипидемией, при котором низкое содержание жира, который она содержит, обеспечивает низкий риск триглицеродемии.
ПРИМЕР 1
Лучшей композицией является композиция, приведенная ниже:
Состав | |
Компоненты | % маc. |
Пропофол | 1,0 |
Соевое масло | 3,0-6,0 |
Яичный лецитин | 0,2-1,0 |
Глицерин | 2,25 |
Гидроксид натрия | q.5 |
Вода для инъекций | До 100 |
рН | 5,0-7,5 |
Процесс приготовления осуществляют в атмосфере азота, а массу относят к массе конечного объема.
Стерильную водную эмульсию “масло в воде” для парентерального введения готовили в следующей последовательности:
1. Водную фазу готовили, прибавляя лецитин и глицерин в воду для инъекций приблизительно при 20-60°С, и перемешивали до тех пор, пока не получали однородной дисперсии.
2. Масляную фазу готовили, прибавляя пропофол в соевое масло и перемешивая приблизительно при 20-60°С до растворения.
3. Масляную фазу прибавляли к водной фазе, перемешивали, а уровень рН регулировали с помощью гидроксида натрия, потом перемешивали до образования грубой эмульсии.
4. Грубую эмульсию микродиспергировали до получения глобул нужного размера.
5. Уровень рН эмульсии при необходимости регулировали. Конечную эмульсию фильтровали в охлажденный сосуд.
6. Потом конечную эмульсию в атмосфере азота переливали в контейнеры и подвергали обработке в автоклаве.
Эмульсию “масло в воде”, которая содержит 2 или 5% маc. пропофола, можно приготовить таким же способом, используя концентрации составляющих, приведенные в примере 2 и примере 3.
ПРИМЕР 2
Состав | |
Компоненты | % мас. |
Пропофол | 2,0 |
Соевое масло | 3,0-6,0 |
Яичный лецитин | 0.2-1,0 |
Глицерин | 2,25 |
Гидроксид натрия | q.5 |
Вода для инъекций | До 100 |
рН | 5,0-7,5 |
ПРИМЕР 3
Состав | |
Компоненты | % мас. |
Пропофол | 5,0 |
Соевое масло | 6,0-10,0 |
Яичный лецитин | 1,2 |
Глицерин | 2,25 |
Гидроксид натрия | q.5 |
Вода для инъекций | До 100 |
рН | 5,0-7,5 |
Микробиологическая активность
Композицию “масло в воде” пропофола разных составов готовили, как описано выше. Для проверки эффективности предотвращения (консервации) приблизительно по 50-200 колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 мл четырех организмов в соответствии со стандартом U.S. P. S. Aureus (ATCCF 6538), Е. соli (АТСС 8739), Р. Aeruginosa (ATCC 9027) и С. Albicans (ATCC 10231) инокулировали в каждую композицию и выдерживали при 20-25°С. Количество тестированных жизнеспособных организмов определяли после 24 и 48 часов.
Противомикробное действие композиции пропофола с низкой концентрацией яичного лецитина и соевого масла и с низким уровнем рН проиллюстрировано данными в нижеприведенных таблицах 1-4. Это действие контрастирует с действием другой композиции пропофола, которая содержит 1,2% яичного лецитина, 10% эмульсии соевого масла, и композицией пропофола, которая содержит 0,005% ЭДТА и продается под торговой маркой DIPRIVAN(R). Эти результаты показывают, что композиция с низким содержанием яичного лецитина и соевого масла и низким уровнем рН является эффективной для предотвращения более чем 10-кратного увеличения роста микроорганизмов в течение 24 часов после микробного загрязнения.
Как следует из приведенных в таблицах данных, композиции данного изобретения имеют преимущества, которые раскрыты в описании и формуле изобретения.
Несмотря на то, что изобретение описано довольно детально и проиллюстрировано сопроводительными графиками, оно не должно ограничиваться этими деталями из-за того, что в изобретении могут быть сделаны изменения и модификации, которые не затрагивают суть изобретения и не выходят за рамки изобретения. Например, описанные композиции и процессы изготовления являются общими, поэтому это описание охватывает любую и все модификации и формы, которые могут касаться терминологии и не выходят за рамки формулы изобретения.
Таблица 1 | |||||||||||||
Сравнение роста микробов S.Aureus | |||||||||||||
Состав (%) | Рост микробов (log кое/мл) | ||||||||||||
рН=4,5 | pH=5,5 | рН=6,5 | рН=7,5 | рН=8,5 | |||||||||
Пропофол | Соевое масло | Яичный лецитин | Инокуляционный № | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч |
1 | 3 | 0,6 | 1,64 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,7 | 0 | 0,7 | 0,3 | 0,3 | 0 |
1 | 4 | 0,6 | 1,64 | 0 | 0 | 0,3 | 0 | 1,44 | 1,26 | 1,58 | 1,26 | 1,74 | 0,91 |
1 | 5 | 0,6 | 1,64 | 0 | 0 | 0,3 | 0,3 | 0 | 1,75 | 1,83 | 1,99 | 1,65 | 1,76 |
2 | 5 | 0,6 | 1,64 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 4 | 0,6 | 1,64 | 0 | 0 | 0 | о | ||||||
1 | 3 | 1,2 | 1,64 | 0,78 | 0,6 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,64 | 2,95 | >5,47 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,71 | 3,34 | >3,77 | ||||||||
5 | 10 | -1,2 | 1,64 | 0 | 0 | ||||||||
Diprivan | 1,71 | 0 | 0 |
0 означает, что все S.Aureus погибли.
Таблица 2 | |||||||||||||
Сравнение роста микробов Р.Aeruginosa | |||||||||||||
Состав (%) | Рост микробов (log кое/мл) | ||||||||||||
рН=4,5 | рH=5,5 | рн=6,5 | рН=7,5 | рН=8,5 | |||||||||
Пропофол | Соевое масло | Яичный лецитин | Инокуляционный № | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч |
1 | 3 | 0,6 | 2,09 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 4 | 0,6 | 2,09 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 5 | 0,6 | 2,09 | 0 | О | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 5 | 0,6 | 2,09 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 4 | 0,6 | 2,09 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
1 | 3 | 1,2 | 2,09 | 0 | 0 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 2,09 | >5,48 | >5,48 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,36 | >5,48 | >5,48 | ||||||||
5 | 10 | 1,2 | 2,09 | 0 | 0 | ||||||||
Diprivan | 1,36 | 0,35 | 1,36 |
0 означает, что все Р.Aeruginosa погибли.
Таблица 3 | |||||||||||||
Сравнение роста микробов E.Coli | |||||||||||||
Состав (%) | Рост микробов (log кое/мл) | ||||||||||||
рH=4,5 | рH=5,5 | рH=6,5 | рН=7,5 | рН=8,5 | |||||||||
Пропофол | Соевое масло | Яичный лецитин | Инокуляционный № | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 484 | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч |
1 | 3 | 0,6 | 2,31 | 0 | 0,3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 4 | 0,6 | 2,31 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0,91 | 0,6 | 0,3 | 0 | 0 | 0 |
1 | 5 | 0,6 | 2,31 | 0 | 0 | 0,8 | 0,6 | 1,23 | 0,78 | 1,04 | 0,3 | 0,7 | 0 |
2 | 5 | 0,6 | 2,31 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 4 | 0,6 | 2,31 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
1 | 3 | 1,2 | 2,12 | >5,48 | >5,48 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 2,31 | >5,68 | 3,48 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,98 | >5,48 | >5,48 | ||||||||
5 | 10 | 1,2 | 2,31 | 0 | 0 | ||||||||
Diprivan | 1,98 | 1,23 | 1,11 |
0 означает, что все Е.Coli погибли.
Таблица 4 | |||||||||||||
Сравнение роста микробов С.Albicans | |||||||||||||
Состав (%) | Рост микробов (log кое/мл) | ||||||||||||
рН=4,5 | рН=5,5 | рН=6,5 | рН=7,5 | рн=8,5 | |||||||||
Пропофол | Соевое масло | Яичный лецитин | Инокуляционный № | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч | 24ч | 48ч |
1 | 3 | 0,6 | 1,66 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 4 | 0,6 | 1,66 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 5 | 0,6 | 1,66 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,81 | 0 | 0 | 0,51 |
2 | 5 | 0,6 | 1,66 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 4 | 0,6 | 1,66 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||||
1 | 3 | 1,2 | 1,66 | 0 | 0 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,66 | >5,47 | >5,47 | ||||||||
1 | 10 | 1,2 | 1,76 | >5,38 | >5,38 | ||||||||
5 | 10 | 1,2 | 1,66 | 0 | 0 | ||||||||
Diprivan | 1,76 | 1 | 0 |
0 означает, что все С.Albicans погибли.
Claims (15)
1. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция для парентерального введения пропофола, в которой упомянутый пропофол растворен в количестве большем, чем 3, но меньшем или равном 6 мас.% несмешивающегося с водой растворителя, эмульгированная в воде для инъекций и стабилизированная 0,2-1,0 мас.% поверхностно-активного вещества, имеющая уровень рН в диапазоне 5,0-7,5, позволяющая предотвратить более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов Pseudomonas Aeruginosa, Escherichia Coli, staphylococcus Aureus и Candida Albicans, по крайней мере, в течение 24 ч после случайного внешнего загрязнения.
2. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло или сложный эфир жирной кислоты.
3. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что несмешивающийся с водой растворитель представляет собой соевое масло.
4. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой натуральный фосфатид.
5. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что натуральный фосфатид представляет собой яичный лецитин.
6. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой синтетический фосфатид.
7. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что является изотонической по отношению к крови.
8. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что является изотонической по отношению к крови благодаря введению глицерина.
9. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что пропофол добавляют в количестве 1% - 2 мас.%.
10. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что пропофол добавляют в количестве 1 мас.%.
11. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что пропофол добавляют в количестве 2 мас.%.
12. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит 0,2 - 1 мас.% яичного лецитина.
13. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит 0,2 - 1 мас.% яичного лецитина.
14. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что содержит больше чем 3, но меньше или равно 6 мас.% соевого масла.
15. Стерильная анестезирующая фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит больше чем 3, но меньше или равно 6 мас.% соевого масла.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/745,018 US6399087B1 (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition |
US09/745,018 | 2000-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002122394A RU2002122394A (ru) | 2004-03-20 |
RU2244545C2 true RU2244545C2 (ru) | 2005-01-20 |
Family
ID=24994883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002122394/15A RU2244545C2 (ru) | 2000-12-20 | 2001-07-16 | Композиция пропофола с усиленным ингибированием микробов |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6399087B1 (ru) |
EP (1) | EP1250130A4 (ru) |
JP (1) | JP2004516265A (ru) |
CN (1) | CN1359677A (ru) |
AU (1) | AU7592501A (ru) |
BR (1) | BR0109769A (ru) |
CA (1) | CA2397990A1 (ru) |
MX (1) | MXPA02008097A (ru) |
RU (1) | RU2244545C2 (ru) |
UA (1) | UA73970C2 (ru) |
WO (1) | WO2002049631A1 (ru) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
CA2479665C (en) * | 2002-03-20 | 2011-08-30 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US20040171691A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-09-02 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Propofol with cysteine |
SI1585548T1 (sl) | 2002-12-09 | 2018-11-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev |
US7468394B1 (en) * | 2003-03-11 | 2008-12-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Sterile pharmaceutical composition and process for a solution of propofol emulsion having microbial growth retardation |
US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
US8476010B2 (en) * | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
US8546453B2 (en) * | 2003-08-14 | 2013-10-01 | Rensheng Zhang | Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection |
RU2451510C2 (ru) * | 2005-08-31 | 2012-05-27 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью |
BRPI0615292A8 (pt) * | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada |
CN101411685B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | 一种静脉麻醉药2,6-二异丙基苯酚微乳组合物及其制备方法 |
KR101656121B1 (ko) | 2010-03-17 | 2016-09-08 | 노바리크 게엠베하 | 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물 |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
JP6073244B2 (ja) * | 2011-01-04 | 2017-02-01 | ノバリック ゲーエムベーハー | 部分フッ素化アルカンを含むo/wエマルション |
JP2019142972A (ja) * | 2011-03-04 | 2019-08-29 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールの非経口的投与 |
CN107088226A (zh) * | 2011-03-04 | 2017-08-25 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多的胃肠外给药 |
EP2680832B1 (en) | 2011-03-04 | 2019-09-04 | Grünenthal GmbH | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
EP2680834B1 (en) | 2011-03-04 | 2017-10-18 | Grünenthal GmbH | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
AU2012260787B2 (en) | 2011-05-25 | 2017-02-02 | Dermaliq Therapeutics, Inc. | Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes |
JP2013001700A (ja) * | 2011-06-21 | 2013-01-07 | Fujifilm Corp | プロポフォール含有水中油型エマルション組成物 |
JP5759804B2 (ja) * | 2011-06-27 | 2015-08-05 | 富士フイルム株式会社 | 容器詰製剤 |
EP2806886B1 (en) | 2012-01-23 | 2017-03-01 | Novaliq GmbH | Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes |
AU2013263292B2 (en) | 2012-05-16 | 2018-03-08 | Maninder SANDHU | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
CA2883002C (en) | 2012-09-12 | 2019-05-21 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes |
CN104755073B (zh) | 2012-09-12 | 2017-12-26 | 诺瓦利克有限责任公司 | 半氟化烷烃组合物 |
CN105555311B (zh) | 2013-07-23 | 2021-10-08 | 诺瓦利克有限责任公司 | 稳定的抗体组合物 |
MX2017012312A (es) | 2015-03-27 | 2018-01-18 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol. |
EP3331567B1 (en) * | 2015-07-24 | 2020-09-23 | Neon Laboratories Ltd. | Stabilized injectable emulsion of propofol and ketamine |
US11622937B2 (en) | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
JP6642935B2 (ja) | 2015-09-30 | 2020-02-12 | ノバリック ゲーエムベーハー | 眼投与用の半フッ素化化合物 |
DE202016008738U1 (de) | 2015-09-30 | 2019-04-09 | Novaliq Gmbh | Semifluorierte Verbindungen und ihre Zusammensetzungen |
PL3442480T3 (pl) | 2016-06-23 | 2020-04-30 | Novaliq Gmbh | Sposób podawania miejscowego |
CN109890374A (zh) | 2016-09-22 | 2019-06-14 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于治疗睑缘炎的药物组合物 |
AU2017329983B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-05-05 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising ciclosporin |
KR20190057349A (ko) | 2016-09-23 | 2019-05-28 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제 |
BR112019021917A8 (pt) | 2017-04-21 | 2023-03-21 | Novaliq Gmbh | Composições de iodo |
WO2018206656A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
BR112020006072A2 (pt) | 2017-09-27 | 2020-10-06 | Novaliq Gmbh | composições oftalmáticas compreendendo latanoprost para uso no tratamento de doenças oculares |
CN111182893A (zh) | 2017-10-04 | 2020-05-19 | 诺瓦利克有限责任公司 | 包含f6h8的眼用组合物 |
WO2019166631A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
WO2020074697A1 (en) | 2018-10-12 | 2020-04-16 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1105096T3 (da) * | 1998-08-19 | 2004-03-08 | Skyepharma Canada Inc | Injicerbare vandige propofoldispersioner |
US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6100302A (en) * | 1999-04-05 | 2000-08-08 | Baxter International Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial characteristics |
-
2000
- 2000-12-20 US US09/745,018 patent/US6399087B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-16 RU RU2002122394/15A patent/RU2244545C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022248 patent/WO2002049631A1/en active Application Filing
- 2001-07-16 BR BR0109769-5A patent/BR0109769A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 AU AU7592501A patent/AU7592501A/xx not_active Withdrawn
- 2001-07-16 EP EP01953482A patent/EP1250130A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-16 CA CA002397990A patent/CA2397990A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 UA UA2002086807A patent/UA73970C2/uk unknown
- 2001-07-16 JP JP2002550973A patent/JP2004516265A/ja active Pending
- 2001-07-16 MX MXPA02008097A patent/MXPA02008097A/es active IP Right Grant
- 2001-09-21 CN CN01141917A patent/CN1359677A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1250130A1 (en) | 2002-10-23 |
MXPA02008097A (es) | 2004-09-10 |
EP1250130A4 (en) | 2006-03-15 |
US6399087B1 (en) | 2002-06-04 |
JP2004516265A (ja) | 2004-06-03 |
UA73970C2 (en) | 2005-10-17 |
BR0109769A (pt) | 2003-02-04 |
RU2002122394A (ru) | 2004-03-20 |
WO2002049631A1 (en) | 2002-06-27 |
CN1359677A (zh) | 2002-07-24 |
AU7592501A (en) | 2002-07-01 |
CA2397990A1 (en) | 2002-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2244545C2 (ru) | Композиция пропофола с усиленным ингибированием микробов | |
KR100861820B1 (ko) | 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제 | |
EP1124536B1 (en) | Propofol composition comprising pentetate | |
EP1052975B1 (en) | Propofol composition containing sulfite | |
CA2367093A1 (en) | Propofol formulation containing tris | |
US20070293586A1 (en) | Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
AU2001275925B2 (en) | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition | |
CA2366799A1 (en) | Propofol compositions containing preservative additives | |
MXPA01004004A (en) | Propofol composition comprising pentetate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070717 |