CN1359677A - 具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂 - Google Patents

具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1359677A
CN1359677A CN01141917A CN01141917A CN1359677A CN 1359677 A CN1359677 A CN 1359677A CN 01141917 A CN01141917 A CN 01141917A CN 01141917 A CN01141917 A CN 01141917A CN 1359677 A CN1359677 A CN 1359677A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sterile pharmaceutical
propofol
weight
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01141917A
Other languages
English (en)
Inventor
张永锋
丁杰飞
罗自平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANFOCIN PHARMACEUTICAL Inc
Original Assignee
ANFOCIN PHARMACEUTICAL Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANFOCIN PHARMACEUTICAL Inc filed Critical ANFOCIN PHARMACEUTICAL Inc
Publication of CN1359677A publication Critical patent/CN1359677A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

一种不含防腐剂的Propofol水包油乳剂的无菌的稳定药物制剂,其包括优化量的豆油和蛋黄卵磷脂,具有适合的pH范围,以在偶然的,外在的污染后的至少24小时,防止微生物显著增加。本制剂的低pH值显示出最佳的抗菌活性。本制剂中降低的脂肪含量还使长期使用镇静剂的患者减少高血脂的负担。

Description

具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂
技术领域
本发明总的涉及药物Propofol的优化药用制剂，其是一种具有增强抗菌性的静脉全身麻醉药。具体地说，本发明涉及Propofol乳剂配方，使其在无防腐剂或其它抗菌剂的条件下，具有抑制细菌和抑制真菌的作用，对于一些制剂甚至具有杀菌性和杀真菌性。
背景技术
Propofol(2’6-二异丙基苯酚)为一种公知的广泛使用的静脉麻醉药。例如，在用药时间较长的特护病房(ICU)的病人，Propofol能在注射后迅速进入麻醉，停药后又能在几分钟而不是几小时内迅速恢复。
Propofol是一种疏水性的非水溶性油质。为解决其溶解性的问题，它必须与加溶剂、表面活性剂、溶剂或水包油乳剂混合。现在已有各种各样的Propofol制剂，例如公布的Glen和James的美国专利US4,056,635，4,452,817和4,798,846。
在上述专利的制剂中有两个突出的问题：
(1)含有高营养成份和缺乏抗菌防腐剂而带来的微生物污染问题。基于Arduino等(1991)，Sosis&Braverman(1993)的研究及PDR(1995)的报道，不含防腐剂的Propofol乳剂会使细菌滋生，并易引起药物的细菌污染。(2)高含油量给长期用药的特护病房患者带来的血脂过高问题。基于Gottardis等(1989)，DeSoreruer等(1990)，Lindholm(1992)，和Eddieston等(1991)的研究，当对特护病房患者施以1％Propofol和10％的豆油乳剂作为唯一的镇静剂时，甘油三酯的过量成为显著问题。
为解决Propofol乳剂的细菌污染问题，研发了下列专利制剂：专利号                发明人                    公告日5,637,625        Duncan H.Haynes             1997年6月10日5,714,520        Christopher B.J.，et al     1998年2月3日6,028,108        MaryM.G.                    2000年2月22日  6,100,302          Satish K.P.，等       2000年8月8日PCT WO 99/39696    Mireiovsky D.，等    1999年8月12日PCT WO 00/24376    Mary T.，等          2000年5月4日
目前市场上以DIPRIVAN销售的美国专利US5,714,520的制剂，其包括无菌的无热原的乳剂，该制剂含Propofol 1％(w/v)，豆油10％(w/v)。该制剂还含有1.2％(w/v)的蛋黄卵磷脂作为表面活性剂，2.25％(w/v)的甘油来调节制剂等渗透，氢氧化钠来调节pH值，和0.005％(w/v)的EDTA作为防腐剂。该制剂的抑菌性表现在24小时内细菌的增长不超过十倍，包括革兰氏阴性(产气假单胞菌和大肠杆菌)、革兰氏阳性(金色葡萄球菌)和酵母菌(金色葡萄球菌(Candida albicans))。但是，EDTA是极强的金属离子螯合剂，易引起钙、镁、锌等阳离子流失。这对某些缺钙或其它阳离子的患者，尤其是对特护(ICU)患者，是一个潜在的威胁。
美国专利6,028,108所述的Propofol制剂含有0.0005％(w/v)双乙三胺五乙酸钠钙(Pentetate)的作为防腐剂来防止微生物污染。双乙三胺五乙酸钠钙是类似于EDTA的金属离子螫合剂，因而该制剂对患者具有同样的潜在危险。
世界专利99/39696所述的制剂被用于未注册的Propofol产品。它每毫升添加0.25毫克的偏亚硫酸氢钠作为防腐剂，以抑制微生物的生长。其24小时抗菌能力不超过一个Log。近来，P.Langenvin(1999)指出，以每分钟每公斤体重50微克的速度注射每毫升含有0.25毫克的偏亚硫酸氢钠的Propofol，会在大约25小时内使所给的亚硫酸盐达到中毒的水平，即接近白鼠半致死量。特别是Propofol中添加的亚硫酸盐会给儿童患者带来不良的影响。
世界专利00/24376所描述的制剂含有抗菌剂、苯甲醇和苯甲酸钠，所述抗菌剂选自苯甲醇、亚乙基二胺四乙酸钠、苯索氯铵。该制剂含有EDTA，也会有上面提到的副作用，Evens和Lopez-Herce报道苯甲醇也会引起一些不良的反应。该制剂在使用时也有不安全因素，特别是对于需长期使用镇静药的特护患者。
美国专利5,637,625所描述的制剂是一种磷脂包衣的Propofol微滴系统。该制剂含Propofol 6.8％，但不含有豆油。然而，一般认为在使用此制剂注射时病人的疼痛将达到难以忍受的程度。
美国专利6,100,302中所述的制剂是一种含豆油1％到3％的Propofol乳剂。该制剂使用低含量的豆油以防止较长时间静脉注射Propofol可能引起的微生物污染。但是该含2％豆油的制剂在48小时不能防止大肠杆菌至少于1个Log。
在含有3％豆油的该制剂中，大肠杆菌在24小时的增长超过10倍，然而，即使2％的豆油含量也无法避免大肠杆菌在48小时内增长一个Log。这不能达到微生物在24小时内增长不超过一个Log的公认标准。而且过低豆油含量带来的高Propofol水相含量会提高在施用该制剂时的注射疼痛。M.Eriksson在1997年已作了相关的研究。
本发明开发的Propofol优化制剂着重解决了以上提出的两个问题。Propofol是一种苯酚衍生物。在低pH值的溶液中苯酚表现出极大的抗菌活性(Arthur H.Kibbe，2000)。本发明已发现低pH值的Propofol制剂具有更显著的抑菌能力(如图2和3所示)。同时，由于Propofol是一个pKa为11的弱酸，低pH值的制剂也降低了Propofol离子的浓度，从而减轻了注射疼痛。W.Klement等和J.Babl分别在1991年和1995年作过有关的研究。
蛋黄卵磷脂在制药时常用作为分散剂、乳化剂和稳定剂。蛋黄卵磷脂也是肠内的和肠胃外的营养制剂的成份(ArthurH.Kibbe，2000)。
本发明还发现降低制剂中蛋黄卵磷脂的含量会明显提高其抗菌能力，如图4所示。豆油是微生物生长的另一个营养来源。如图2所示，高豆油含量的制剂会加快微生物的生长。
由此可见，本发明所开发的不含防腐剂的优化Propofol制剂解决了现有技术中存在的问题，大大减轻了，甚至完全消除了前述制剂中存在的问题。
发明内容
本发明提供了一类优化的用于肠胃外给药的无菌Propofol制剂，其含有降低含量的蛋黄卵磷脂和豆油甘油三酯。本制剂优选由水包油乳剂组成，该水包油乳剂具有直径在200到400纳米之间的颗粒，其中Propofol溶解在水不混溶的溶剂如豆油中，并由表面活性剂如蛋黄卵磷脂稳定。该制剂中蛋黄卵磷脂和豆油含量较低，pH值在5.0-7.5之间，并具有下列优点：
(1)不含防腐剂或其它抗菌添加剂，
(2)与含有防腐剂的具有高含量卵磷脂和油溶剂乳剂的制剂相比，其具有优异的抗菌活性，
(3)降低了对患者高血脂的风险，
(4)低pH值的Propofol制剂可以减少注射疼痛[Klement等，(1991)；Babl等，(1995)；Eriksson等，(1997)]。
附图说明
图1为蛋黄卵磷脂包衣的Propofol乳剂的示意图。
图2为Propofol制剂中含油量和pH对白酵母菌接种后24小时和48小时的增长情况的影响(pH＝6及8)。
图3为Propofol制剂中在不同的pH值对大肠杆菌接种后24小时和48小时的增长情况的影响(含油量5％和10％)。
图4为Propofol制剂中不同的蛋黄卵磷脂含量对大肠杆菌接种后24小时和48小时的增长情况的影响。
具体实施方式
本发明涉及一种无菌的注射用药物组合物，其由水包油乳剂组成，其中Propofol溶于水不混溶的溶剂，优选豆油中，并由表面活性剂，优选蛋黄卵磷脂加以稳定。该组合物还包括少量的豆油和蛋黄卵磷脂，并进一步包括较低的pH值，以在长时间静脉注射时抑制微生物污染。
水包油乳状液是一种独特的两相平衡体系，它是一动力学稳定而热力学非稳定体系。
防止微生物的显著生长是指在特护患者或类似患者的治疗过程中，由外在污染使微生物的生长不超过一个Log。按上述定义，污染通常为在20-25℃温度范围，每毫升50-200菌落形成单位。
在本发明的制剂中，Propofol的含量一般为0.1％-5％(重量)，优选为1％-5％，优选地，本制剂含有1％，2％或5％的Propofol。
对于含1％或2％的Propofol含量的制剂，水不混溶的溶剂的含量适宜为1％-10％(以组合物的重量计)，优选为3％-6％(以组合物的重量计)。对于具有5％Propofol含量的制剂，优选6％-10％的水不混溶的溶剂(以组合物的重量计)。
本水包油乳剂的制备可通过如下方式完成：将Propofol溶于水不混溶的溶剂中，并制备含表面活性剂和其它水溶性成份的水相，再混合油相和水相。在高压下将粗乳剂均质化为理想的乳剂。
可用于本发明组合物中的水不混溶的溶剂范围相当广。通常，水不混溶溶剂是植物油，如豆油，红花油，棉籽油，玉米油，葵花籽油，花生油，蓖麻籽油或橄榄油等。优选的植物油为豆油。此外，其它可用的水不混溶的溶剂有中或长链脂肪酸酯，例如甘油单、双或三酯；或化学改性的或人工合成的棕榈酸酯，甘油酸酯以及多氧氢化蓖麻油。此外，水不混溶的溶剂还可以是如鳕鱼肝油或其它鱼油的海洋动物油脂。适合的溶剂还包括分级油，如分馏的椰子油或改性的豆油。此外，本发明的组合物还可以包括上述的两种或两种以上的水不混溶的溶剂的混合物。
本发明的组合物中含有药用表面活性剂以提供稳定的乳剂。对于含3-6％水不混溶的溶剂制剂，表面活性剂的含量不大于1％(以组合物的重量计)，更优选是0.2％-1.0％(以组合物的重量计)。对于含6-10％水不混溶的溶剂的制剂，表面活性剂的含量不大于2％(以组合物的重量计)，优选为0.6％-2％(以组合物的重量计)，更优选为1.2％(以组合物的重量计)。合适的表面活性剂包括合成的非离子表面活性剂，如乙氧基化的醚和酯，以及聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物；和磷脂，例如，如蛋黄磷脂和大豆磷脂的天然磷脂，和改性的或人工合成的磷脂(例如那些通过物理分馏法和色谱法制备的磷脂)，或者它们的混合物。优选的表面活性剂是蛋黄和大豆磷脂。其中又以蛋黄卵磷脂最为最优。
本发明的组合物适宜地配制成pH值在4.5至9.5之间，优选在5.0至7.5之间。该pH值可根据需要用碱如氢氧化钠和酸如盐酸来调节。
本发明的组合物可以通过加入合适的渗透压调节剂，如甘油来加以调节，使之与血等渗透。
本发明的组合物可以包括药用载体。该载体优选为无热原水或药用注射水。
本发明的组合物是无菌的水性制剂，而且可用标准生产技术，如无菌生产或用高压蒸汽消毒杀菌来生产。
本发明的组合物用于麻醉，包括镇静、诱导和保持全身麻醉。因此，在另一方面，本发明提供了一种对包括人在内的恒温动物产生麻醉包括镇静、诱导和保持全身麻醉的方法。
产生麻醉包括肠胃外给药无菌的水性药物组合物，该药物组合物包括水包油乳剂，其中用水和表面活性剂乳化水不混溶的溶剂中的Propofol。优选的组合物已在下面的实施例中说明。
Propofol对成人进行全身麻醉的典型剂量大约为每千克体重2.0-2.5毫克。维持麻醉的剂量大约为每千克体重每小时4-12毫克。每千克体重每小时0.3-4.5毫克的剂量常用于镇静作用。用Propofol作全身麻醉，导入和维持麻醉以及产生镇静作用的剂量可参照大量的文献，也可由本领域技术人员确定以适合特定的患者和治疗方案。
因此，在一个方面，本发明提供了优化的制剂，其包括将蛋黄卵磷脂的用量从工业标准1.2％(重量)降低至0.6％(重量)的低含量。另一方面，本发明提供的制剂包括低含量的豆油，其从工业标准10％(重量)降低到3％-6％(重量)。再一方面，本发明制剂的pH值也从工业标准7.0-8.5降低为5.0-7.5。
本发明有若干优点，其中包括控制微生物，如产气假单胞菌和大肠杆菌、金色葡萄球菌和白酵母菌在至少24小时内的增长不超过10倍。
本发明制剂还对高血脂患者特为有利，低含油量制剂大大降低了甘油三酯带来的威胁。
实施例1
优选组合物如下：
             数量
    成分     ％(重量)
    Propofol     1.0
    豆油     3.0-6.0
    蛋黄卵磷脂     0.2-1.0
    甘油     2.25
    氢氧化钠     q.s
    注射用水     至100
    pH     5.0-7.5
生产过程是在氮气保护下完成的。表中的重量百分数是指最终产品中的重量。
这种用于肠胃外给药的无菌水性水包油乳剂的制备方法如下：
1.通过在大约20-60℃下将卵磷脂和甘油加入注射用水中，混合至均匀分散制备水相。
2.通过在大约20-60℃下将Propofol加入豆油中并搅拌至溶解制备油相。
3.将油相加入水相，混合，用氢氧化钠调节pH值，再度混合形成粗乳剂。
4.粗乳剂经微观流体化以达到要求的微滴尺寸。
5.如需要，调节乳剂的pH值。最终乳剂经过滤进入容器静置。
6.在氮气保护下，将最终乳剂装入容器，再经高压消毒处理。
用类似方法制备含2％或5％(重量)Propofol的水包油乳剂。其具体制剂如实施例2和3所示。
实施例2
             数量
    成分     ％(重量)
    Propofol     2.0
    豆油     3.0-6.0
    蛋黄卵磷脂     0.2-1.0
    甘油     2.25
    氢氧化钠     q.s
    注射用水     至100
    pH     5.0-7.5
实施例3
             数量
    成分     ％(重量)
    Propofol     5.0
    豆油     6.0-10.0
    蛋黄卵磷脂     1.2
    甘油     2.25
    氢氧化钠     q.s
    注射用水     至100
    pH     5.0-7.5
微生物活性
按上述方法制备含有不同成分的Propofol水包油乳液。大约每毫升50-200菌落形成单位(CFU)的四种USP标准微生物，假产气单胞菌(S.Aureus)(ATCCF 6538)，大肠杆菌(E.Coli)(ATCC 8739)，金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)(ATCC 9027)及白酵母菌(C.Albicans)(ATCC10231)，被接种入各制剂乳液，于20-25℃孵化以进行防腐效果试验。24小时及48小时后，确定微生物的菌落数。
以下各表说明了本发明的含低蛋黄卵磷脂和豆油量的并具有低pH值的Propofol组合物的抗菌效果。这些效果与含1.2％蛋黄卵磷脂、10％豆油乳剂的其它Propofol制剂及含0.005％EDTA，商品名为DIPRIVAN的Propofol制剂进行了比较。所有结果表明，具有低蛋黄卵磷脂含量，低豆油量和低pH值的Propofol制剂足以有效地在微生物污染后的24小时内防止微生物增长不超过10倍。
                   表1
                     假产气单胞菌(S.Aureus)微生物生长的比较
                               微生物生长(log cfu/mL)
制剂(％)             PH＝4.5     PH＝5.5    PH＝6.5        PH＝7.5      PH＝8.5Prop  豆油  蛋黄  接种  24    48    24    48   24     48      24     48    24    48ofol        卵磷   号  小时  小时  小时  小时 小时   小时    小时   小时  小时  小时
         脂1     3    0.6   1.64  0     0     0     0    0.7     0      0.7    0.3   0.3    01     4    0.6   1.64  0     0     0.3   0    1.44    1.26   1.58   1.26  1.74   0.911     5    0.6   1.64  0     0     0.3   0.3  0       1.75   1.83   1.99  1.65   1.762     5    0.6   1.64  0     0     0     0    0       0      0      0     0      02     4    0.6   1.64              0     0                                0      01     3    1.2   1.64                                        0.78   0.61     10   1.2   1.64                                        2.95   ＞5.471     10   1.2   1.71                                        3.34   ＞3.775     10   1.2   1.64                                        0      0
Diprivan      1.71                                        00表示所有的假产气单胞菌(S.Aureus)死亡。
                   表2
                     金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)微生物生长的比较
                                微生物生长(log cfu/mL)
     制剂(％)          PH＝4.5     PH＝5.5      PH＝6.5     PH＝7.5       PH＝8.5Prop  豆油   蛋黄   接种  24     48    24    48   24     48    24     48     24     48ofol         卵磷    号  小时   小时  小时  小时 小时   小时  小时   小时   小时   小时
          脂1     3     0.6    2.09  0      0     0     0     0      0     0      0     0      01     4     0.6    2.09  0      0     0     0     0      0     0      0     0      01     5     0.6    2.09  0      0     0     0     0      0     0      0     0      02     5     0.6    2.09  0      0     0     0     0      0     0      0     0      02     4     0.6    2.09               0     0                               0      01     3     1.2    2.09                                        0      01     10    1.2    2.09                                        ＞5.48 ＞5.481     10    1.2    1.86                                        ＞5.48 ＞5.485     10    1.2    2.09                                        0      0
Diprivan        1.86                                        0.85   1.560表示所有的金色葡萄球菌(P.Aeruginosa)死亡。
                   表3
                      大肠杆菌(E.Coli)微生物生长的比较
                            微生物生长(l0g cfu/mL)
    制剂(％)            PH＝4.5      PH＝5.5      PH＝6.5      PH＝7.5       PH＝8.5Prop  豆油   蛋黄  接种   24      48    24     48    24     48    24     48     24     48ofol         卵磷   号   小时    小时  小时   小时  小时   小时  小时   小时   小时   小时
          脂1     3     0.6   2.31  0        0.3   0     0      0     0     0      0      0      01     4     0.6   2.31  0        0     1     0      0.91  0.6   0.3    0      0      01     5     0.6   2.31  0        0     0.8   0.6    1.23  0.78  1.04   0.3    0.7    02     5     0.6   2.31  0        0     0     0      0     0     0      0      0      02     4     0.6   2.31                 0     0                                0      01     3     1.2   2.12                                        ＞5.48 ＞5.481     10    1.2   2.31                                        ＞5.68   3.481     10    1.2   1.98                                        ＞5.48 ＞5.485     10    1.2   2.31                                          0      0
Diprivan       1.98                                          1.28   1.110表示所有的大肠杆菌(E.Coli)死亡。
                   表4
                     白酵母菌(C.Albicans)微生物生长的比较
                              微生物生长(log cfu/mL)
     制剂(％)           PH＝4.5      PH＝5.5      PH＝6.5      PH＝7.5       PH＝8.5Prop  豆油     蛋黄  接种  24     48    24     48    24     48    24     48     24    48ofol           卵磷   号  小时   小时  小时   小时  小时   小时  小时   小时   小时  小时
            脂1    3        0.6   1.66 0      0     0      0     0      0     0      0      0      01    4        0.6   1.66 0      0     0      0     0      0     0      0      0      01    5        0.6   1.66 0      0     0      0     0      0     0.81   0      0      0.512    5        0.6   1.66 0      0     0      0     0      0     0      0      0      02    4        0.6   1.66              0      0                                0      01    3        1.2   1.66                                        0      01    10       1.2   1.66                                      ＞5.47 ＞5.471    10       1.2   1.76                                      ＞5.38 ＞5.385    10       1.2   1.66                                        0      0
Diprivan         1.76                                        1      00表示所有的白酵母菌(C.Albicams)死亡。
由以上数据证明，本发明的制剂具有如所宣称的优点。
虽然我们在这里详细说明并图解了本发明，但本发明并不局限于此，因为可以对本发明作出许多变动和修改而不会脱离本发明构思和范围。例如，本专利所公开的组合物和制备方法就只是示例性的，因而本发明涵盖了权利要求的任何及所有修改或改进。

Claims (21)

1.用于肠胃外给药的Propofol无菌药物组合物，其中所述Propofol：
a)溶于少量的水不混溶的溶剂中，
b)用注射用水乳化，并
c)由0.2-2％的表面活性剂稳定，具有一定的pH值范围，以在偶然的，外在的污染后，抑制假产气单胞菌，大肠杆菌，金色葡萄球菌及白酵母菌在至少24小时的增长不超过10倍。
2.权利要求1所述的无菌药物组合物，其特征在于所述Propofol组合物中含有3％-10％(重量)的水不混溶的溶剂。
3.权利要求2所述的无菌药物组合物，其特征在于所述水不混溶的溶剂是植物油或脂肪酸酯。
4.权利要求3所述的无菌药物组合物，其特征在于所述水不混溶的溶剂是豆油。
5.权利要求1所述的无菌药物组合物，其特征在于所述pH值在4.5-8.5之间。
6.权利要求1所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步含有0.2％-2％的表面活性剂。
7.权利要求6所述的无菌药物组合物，其特征在于所述表面活性剂为天然磷脂。
8.权利要求7所述的无菌药物组合物，其特征在于所述天然磷脂包括蛋黄卵磷脂。
9.权利要求6所述的无菌药物组合物，其特征在于所述表面活性剂为非天然瞵脂。
10.权利要求1所述的无菌药物组合物，其特征在于与是血液等渗透的。
11.权利要求10所述的无菌药物组合物，其特征在于通过加入甘油而与血液等渗。
12.权利要求1所述的无菌药物组合物，其特征在于所述Propofol的含量为1％-5％。
13.权利要求12所述的无菌药物组合物，其特征在于所述Propofol的含量为1％(重量)。
14、权利要求12所述的无菌药物组合物，其特征在于所述Propofol的含量为2％(重量)。
15.权利要求12所述的无菌药物组合物，其特征在于所述Propofol的含量为5％(重量)。
16.权利要求13所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含0.2％-1.0％(重量)的蛋黄卵磷脂。
17.权利要求14所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含0.2％-1.0％(重量)的蛋黄卵磷脂。
18.权利要求13所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含3％-6％(重量)的豆油。
19.权利要求14所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含3％-6％(重量)的豆油。
20.权利要求15所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含1％到2％(重量)的蛋黄卵磷脂。
21.权利要求15所述的无菌药物组合物，其特征在于进一步包含6％-10％(重量)的豆油。
CN01141917A 2000-12-20 2001-09-21 具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂 Pending CN1359677A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/745,018 US6399087B1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US09/745,018 2000-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1359677A true CN1359677A (zh) 2002-07-24

Family

ID=24994883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01141917A Pending CN1359677A (zh) 2000-12-20 2001-09-21 具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6399087B1 (zh)
EP (1) EP1250130A4 (zh)
JP (1) JP2004516265A (zh)
CN (1) CN1359677A (zh)
AU (1) AU7592501A (zh)
BR (1) BR0109769A (zh)
CA (1) CA2397990A1 (zh)
MX (1) MXPA02008097A (zh)
RU (1) RU2244545C2 (zh)
UA (1) UA73970C2 (zh)
WO (1) WO2002049631A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101411685B (zh) * 2007-10-19 2011-04-20 上海医药工业研究院 一种静脉麻醉药2,6-二异丙基苯酚微乳组合物及其制备方法

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CN1708270A (zh) * 2002-10-29 2005-12-14 转化医药公司 丙泊酚与半胱氨酸
ES2685436T3 (es) 2002-12-09 2018-10-09 Abraxis Bioscience, Llc Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos
US7468394B1 (en) * 2003-03-11 2008-12-23 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Sterile pharmaceutical composition and process for a solution of propofol emulsion having microbial growth retardation
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) * 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CN101291659A (zh) * 2005-08-31 2008-10-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
NZ592132A (en) * 2005-08-31 2012-12-21 Abraxis Bioscience Llc Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate
KR101656121B1 (ko) 2010-03-17 2016-09-08 노바리크 게엠베하 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
AU2012204932B2 (en) * 2011-01-04 2017-02-23 Novaliq Gmbh O/w-emulsions comprising semifluorinated alkanes
LT2680832T (lt) 2011-03-04 2019-10-25 Gruenenthal Gmbh Tapentadolio vandeninė farmacinė kompozicija, skirta vartoti geriant
MX344473B (es) 2011-03-04 2016-12-16 Gruenenthal Gmbh Composicion farmaceutica acuosa semisolida que contiene tapentadol.
RS54711B1 (en) * 2011-03-04 2016-08-31 Grünenthal GmbH PARENTERAL TAPENTADOL ADMINISTRATION
JP2019142972A (ja) * 2011-03-04 2019-08-29 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口的投与
PL2714010T3 (pl) 2011-05-25 2017-08-31 Novaliq Gmbh Kompozycja farmaceutyczna do miejscowego stosowania oparta na semifluorowanych alkanach
JP2013001700A (ja) * 2011-06-21 2013-01-07 Fujifilm Corp プロポフォール含有水中油型エマルション組成物
JP5759804B2 (ja) * 2011-06-27 2015-08-05 富士フイルム株式会社 容器詰製剤
WO2013110621A1 (en) 2012-01-23 2013-08-01 Novaliq Gmbh Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes
EP2849770B1 (en) 2012-05-16 2020-07-29 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
CN113679697A (zh) 2012-09-12 2021-11-23 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
JP6039152B2 (ja) 2012-09-12 2016-12-07 ノバリック ゲーエムベーハー 半フッ素化アルカン組成物
KR102272568B1 (ko) 2013-07-23 2021-07-05 노바리크 게엠베하 안정화 항체 조성물
PT3479823T (pt) 2015-03-27 2020-09-29 Gruenenthal Gmbh Formulação estável para administração parentérica de tapentadol
US10821087B2 (en) * 2015-07-24 2020-11-03 Neon Laboratories Limited Stabilized injectable emulsion of Propofol and Ketamine
US11622937B2 (en) 2015-08-20 2023-04-11 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
DE202016008738U1 (de) 2015-09-30 2019-04-09 Novaliq Gmbh Semifluorierte Verbindungen und ihre Zusammensetzungen
CN108349855B (zh) 2015-09-30 2021-07-20 诺瓦利克有限责任公司 用于眼部给药的半氟化化合物
ES2763121T3 (es) 2016-06-23 2020-05-27 Novaliq Gmbh Método de administración tópica
CN116172987A (zh) 2016-09-22 2023-05-30 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗睑缘炎的药物组合物
US10813976B2 (en) 2016-09-23 2020-10-27 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
KR20190057349A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제
CN110678207A (zh) 2017-04-21 2020-01-10 诺瓦利克有限责任公司 碘组合物
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
CN111372566A (zh) 2017-09-27 2020-07-03 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗眼部疾病的包含拉坦前列素的眼科用组合物
CN111182893A (zh) 2017-10-04 2020-05-19 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
SG11202007858VA (en) 2018-03-02 2020-09-29 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2211151T3 (es) * 1998-08-19 2004-07-01 Skyepharma Canada Inc. Dispersiones acuosas inyectables de propofol.
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101411685B (zh) * 2007-10-19 2011-04-20 上海医药工业研究院 一种静脉麻醉药2,6-二异丙基苯酚微乳组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU7592501A (en) 2002-07-01
UA73970C2 (en) 2005-10-17
MXPA02008097A (es) 2004-09-10
BR0109769A (pt) 2003-02-04
RU2002122394A (ru) 2004-03-20
US6399087B1 (en) 2002-06-04
RU2244545C2 (ru) 2005-01-20
CA2397990A1 (en) 2002-06-27
JP2004516265A (ja) 2004-06-03
WO2002049631A1 (en) 2002-06-27
EP1250130A4 (en) 2006-03-15
EP1250130A1 (en) 2002-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1359677A (zh) 具有增强的细菌抑制性的Propofol的制剂
CN1331582A (zh) 含有喷替酸的丙泊酚组合物
AU774259B2 (en) Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
FI120640B (fi) Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
US6147122A (en) Propofol composition containing sulfite
CN1221249C (zh) 普鲁泊福的可注射水分散体
US20190000714A1 (en) Propofol formulations with non-reactive container closures
US20080132582A1 (en) Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US20070293586A1 (en) Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
US9132090B2 (en) Propofol based anesthetic with preservative
CN1106192C (zh) 含2,6－二异丙基苯酚和乙二胺四乙酸盐的水包油型乳液
US20090131538A1 (en) Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
AU2001275925B2 (en) Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
MXPA01004004A (en) Propofol composition comprising pentetate
CS238789B1 (cs) Kapalné přípravky s liposolubilnimi vitaminy

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication