CS238789B1

CS238789B1 - Kapalné přípravky s liposolubilnimi vitaminy

Info

Publication number: CS238789B1
Application number: CS8310158A
Authority: CS
Inventors: Rajmund Spajer; Milan Stuchlik
Original assignee: Rajmund Spajer; Milan Stuchlik
Priority date: 1984-05-28
Filing date: 1984-05-28
Publication date: 1985-12-16
Also published as: CS1015883A1

Abstract

Složeni kapalných přípravků s liposolubilními vitaminy, které se upravují v čase potřeby na profylaktickou či terapeutickou dávku, určenou k vnitřnímu užití nebo jinému upotřebení. Účelem řeěení je zlepšit dispergovatelnost fyziologicky aktivních látek ze skupin vitaminů A, D, E a K ve vodném prostředí a docílit jejich dlouhodobé chemické i biologické stability v koncentrovaných přípravcích. Uvedeného účelu se dosáhne tím, Že liposolubilní vitaminy v množství do 30 hmotnostních dílů se přidají ke směsi neionových tenzidů, v níž jeden tenzid je tvořen látkou obecného vzorce H0(CH2-CH2-O)a(CH-CH2-0)b(CH2-CH2-0)aH , kde (a) je celá číslo 8 až 128 a (b) je celé číslo 16 až 54 a druhý tenzid je tvořen polyoxyetylentriglyCeridy mastných kyselin s ,0 až 60 etylenoxidovymi jednotkami. Vehikulem přípravků jsou jednosytné až trójsytné alkoholy se 2 a/nebo 3 uhlíkovými atomy a/nebo 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Přípravky lze, vedle léčení a prevence hypovitamino'zních stavů, využít také jako meziprodukty vhodne k zavádění liposolubilních vitaminů do kosmetických přípravků k zevnímu použití, do živných půd pro biotechnologické procesy, do poži- .vaiin. a-kr.miv·.

Description

Vynález se týká kapalných přípravků s liposolubilními vitamíny, které se upravují v Sasa potřeby na profylaktlckou Sl terapeutickou dávku, určenou v lékařství k vnitřnímu užití nebo jinému upotřebení. Liposolubilními vitaminy jsou rozuměny fyziologicky aktivní látky vitaminových skupin A, D, E a K.

Tekuté léčivé přípravky s liposolubilními vitamíny jsou běžné připravovány jako olejová roztoky, emulze a hydrosóly. Nevýhodou aplikace olejových roztoků vitaminů je jejich neúplná a pomalá reaorpco v organismu. Přírodní oleje podléhají často autooxidaci, jejíž důsledky ovlivňují negativně stabilitu mnohých liposolubilních vitaminů.

•

Výroba smulzních přípravků je technologicky náročnější než příprava roztoků a vyžaduje zpravidla speciální výrobní zařízení. Vedle potřeby na udržení stabilního disperzního stavu používáním různých stabilizátorů emulzí.

Hydrosoly jsou z hlediska biologické dostupnosti vitaminů vhodnou aplikační formou, zejména pro velkochovy hospodářských zvířat. Jejich nevýhodou je omezená solubilizační kapacita fyziologicky přijatelných tenzidů vůči liposolubilnlm vitaminům. Ve vodném prostředí dochází, vlivem chemické i mikrobiologické destrukce použitých tenzidů, k postup námu snižování solubilizačních schopností hydrosolů, což může mít za následek tvorbu zákalu či oddělování fázi.

Uvedeným nedostatkům se snaží čelit přípravky podlo vynálezu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že fjrziologicky aktivní látky ze skupiny vitaminů A, D, E a K v množství od 0,5 do 30 hmotnostních dílů, se buď jednotlivě, nebo v libovolných vzájemných kombinacích přidají k 0,9 až 55 hmotnostním dílům směsi neionových tenzidů, ve které jeden tenzid představuje látka obecného vzorce 1.

Ve vzorci I

H0(CH₂-CH₂-0) (CH-CH₂-0)_b(CH₂-CH₂-0)_aH jo a celá číslo od 8 do 128 a £ je celá číslo od 16 do 54. Druhý tenzid představují polyoxyetylantriglyceridy (38 až 96,5 %) nasycených a/nebo nenasycených alifatických karboxylových kyselin s 8 až 22 atomy uhlíku, obsahující 10 až 60· etylenoxidových jednotek. Vehikulem přípravků jsou jednosytná až trojsytné alkoholy se 2 a/nebo 3 atomy uhlíku a/nebo 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Složení a množství směsi tenzidů je závislé na charakteru a koncentraci vitamínů v jednotlivých přípravcích.

Tenzidy obecného vzorce I jsou blokové kopolymery etylenoxidu a propylenoxidu, kde hydrofobní složku tvoří polypropylenglykolový blok s molekulovou hmotností větší než 900, hydrofilní složky jsou tvořeny dvěmi polyetylenglykolovými bloky se stejnými molekulovými hmotnostmi. Podle nomenklatury USÁN, vžité pro neionové tenzidy, jsou látky obecného vzorce I označovány názvem poloxamer a trojmístným číslem, kde první dvojčíslí znamená setinu molekulová hmotnosti polypropylenglykolového bloku a poslední číslice vynásobena deseti udává procentuální obsah etylenoxidu v látce.

Alkoholy se 2 a/nebo 3 uhlíkovými atomy a/nebo 1,4 : 3,6-di-anhydro-2,5-di-0-metyl-D-glueitol vytvářejí s tenzidy koloidní elkosoly, kde je potlačena tvorba micel natolik, Že nedochází ke gelovatění, které je typické pro koncentrované hydrosoly. Volbou alkoholické složky v přípravcích podle vynálezu ovlivňuje způsob jejich použití. Například . etylalkohol a 1,2-propylenglykol jsou výhodné v přípravcích k orální a parenterální aplikaci, pro zevní aplikaci jsou vhodná zejména isopropylalkohol,a 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-gluc i tol.

Přípravky podle vynálezu mají proti známým hydrosolům několik výhod. Tenzidy obecného vzorce I, a extrémně nízkými hodnotami kritické micelérní koncentrace ve vodě, zajišlují spontánní dlspergaci liposolubilních vitamínů z přípravků podle vynálezu, při ředěni vodou v libovolných poměrech. V přípravcích podle vynálezu lze zvýšit obsah liposolubilnlch vitamínů přibližně desateronásobně, ve srovnání s hydrosoly, při celkově menším množství tenzidů, potřebných k dlspergaci jednotkového množství vitaminů.

Důkazem vyěěího účinku přípravků podle vynálezu je následující tabulka, porovnávající chemickou stabilitu ratinolu, ergokalciferolu, cholekalciferolu a tokoferolu při dlouhodobém skladování, se stabilitou těchto vitamínů v komerčně dostupných hydroaolech.

Přípravky podle vynálezu Doba uchovávání při 20 °C

			6 měsíců	12 měsíců	24 měsíců
Ratinolpropionét	625	000 m.j./ml	90,5»	87,8 »	73,0 »
Ergokaleiferol⁺	300	000 m.j./ml	89,5 »	86,1 »
Cholekalciferol	500	000 m.j./ml	98,2 »	95,5 »	93,9 »
Tokofarolacetét		300 mg/ml	98,7 »	96,7 »	90,5 »
Hydrosoly			Doba	uchovávání při 20	°C
			6 měsíců	12 měsíců	24 měsíců
Retinolpalminát	50	000 m.j./ml	84,6 »	80,8 »	69,8 »
Ergokale iferol*	24	000 m.j./ml	85,4 »	78,3 »	61,6 »
Cholekaleiferol	160	000 m.j./ml	90,3 »	80,5 »	75,9 #
Tokofarolacetét		40 mg/ml	90,4 »	88,5 »	87,0 »

+ Stabilita ergokalciferolu u přípravků podle vynálezu je hodnocena z kombinace s retinolpropionátam, u hydrosolů z kombinace a ratinolpalmitátem.

Při aplikaci přípravků podle vynálezu ve velkochovech hospodářských zvířat sa prokázala jejich snadné dispargovatalnost ve vodě k pití a spontánní příjem nápoje dojnice,

prasaty i drůbeží. Neředěné přípravky jsou v napáječkéch při přímém styku sa dostatečně stabilní, což dokumentuje následující tabulka.	zvířaty
Ředěný přípravek za:	6 hodin	12 hodin	24 hodin	48 hodin
Ratinolpropionét 100 /ug/ml	100 »	100 »	94 »	90 «
Ergokalciferol 75 /ug/ml Tokofarolacetét	92 »	85 *	76 «	67 *
40 /ug/ml	100 »		99 »

V přípravcích podle vynálezu je snížena možnost vzniku iaomerů s nižší biologickou účinností, ka které dochází ve vodném prostředí hydrosolů, vlivem pH, teploty a světla u ratinolu, ergokalciferolu, cholekalciferolu a fylochinonu.

Vynález je dála objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani vyčerpán.

Přikladl

Ratinolpropionét 25, 000 g

Poloxamar 105 15,000 g

Polyoxyetylan /25/ hydroganovaný/ricinový olej 37,500 g

Etanol do 100,000 g

Ke směsi poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje ae za obyčejné teploty vpraví retinolpropionát a za stálého míchání se doplní na předepsanou hmotnost ethanolea.

Příklad 2

Tokoferolacetét 30,000 g Poloxamer 105· 14,300 g Polyoxyetylen /25/ hydrogenovaný ricinový olej 35,700 g 2,6-di-terc.butyl-4-metylfsnol 0,200 g n-propylester kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové 0,100 g Etanol 95 % do 100,000 g

Ke smési poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje se za obyčejné teploty vpraví tokoferolacetát a za stálého míchání se doplní roztokem 2,6-di-terc.butyl-4-metylfenolu a n-propylesteru kyseliny 3,4,5-trihydroxybenzoové v 95% etanolu

Příklad 3

Ergokalciferol 0,825 g Setinolpropionát 25,000 g Poloxameh 105 14,800 g Polyoxyetylen /25/ hydrogenovaný ricinový olej 36,900 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol 10,000 g Etanol do 100,000 g

Ke .směsi poloxameru 105 a polyoxyetylen /25/ hydrogenovaného ricinového oleje se vpraví za obyčejné teploty retinolpropionát a ergokalciferol. Směs se zahřeje na teplotu 45 °C a za stálého míchání se přidá 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitol. Vzniklý roztok se doplní na předepsanou hmotnost etanolem.

Příklad 4

Cholekalciferol 1,250 g Poloxamer 184 5,000 g Polyoxyetylen /35/ ricinový olej 2,500 g Trietanolamín 0,500 g 1,2-propandiol 20,000 g Etanol 95% do 100,000 g

Ke směsi poloxameru 184 a polyoxyetylen /35/ ricinového oleje zahřáté na 50 °C se vpraví disperze cholekalciferolu v 1,2-propandlolu. Za stálého míchání se roztokem trietanolaminu v etanolu doplní přípravek na předepsanou hmotnost.

Příklad 5

Pyiochinon 5,000 g Poloxamer 333 18,600 g Polyoxyetylentriglycerid 11,400 g 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-O-mstyl-D-glucitol 20,000 g Etanol do 100,000 g

Poloxamer 333 se smísí s 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitolem. K roztoku ee vpraví polyoxyetylentriglycerid, promíchá se a přidá se fylochinon za vyloučení přístupu světla. Směs se doplní etanolem na předepsanou hmotnost.

Příklad 6

Retinolpalminát Poloxamer 108 Polyoxyetylentriglycerid Glycerol

10,000 g

0,595 g

16,405 g do 100,000 g

Ke směsi poloxameru 108 a polyoxyetylentriglyceridu, zahřáté na 55 °C, se za stálého míchání vpraví retinolpalminát. Glycerolem se doplní přípravek na předepsanou hmotnost a míchá se do vychlazení na obyčejnou teplotu.

Vynález je určen předevěím k prevenci a léčení hypovitaminózních stavů. Lze jej dále využít jako meziproduktu k zavádění liposolubilních vitamínů do kosmeticích přípravků k zevnímu použití, do Živných p&d pro biotechnologické procesy, do poživatin a do krmivé

Claims

PŘEDMĚT V Ϊ H Á L E Z U

Kapalné přípravky na bázi liposolubilních vitamínů skupin A a/nebo E a/nebo jejich esterů s nasycenými alifatickými karboxylovými kyselinami se 2 až 18 atomy uhlíku a/nebo skupin D a/nebo K, popřípadě s přísadou antioxidantů a/nebo pufrů, vyznačující se tím, že obsahují 0,5 až 30 hmotnostních dílů vitamínů a/nebo jejich esterů, 0,9 až 55 hmotnostních dílů směsi neionových tenzidů, ve které jeden tenzid představuje 3,5 až 62 % hmot. látky obedného vzorce

HO(CH₂-CH₂-O)_a(CH-CH₂-O)_b(CH₂-CH₂-O)_aH , kde a je celé číslo 8 až 128 a & je celé číslo 16 až 54 a druhý tenzid představuje 38 až 96,5 % hmot. polyoxyetylentriglyceridů nasycených a/nebo nenasycených alifatických karboxylových kyselin s 8 až 22 atomy uhlíku, obsahujících 10 až 60 etylenoxidových jednotek a zbytek do 100 hmotnostních dílů tvoří alkoholové vehikulum na bázi jednosytných až trojsytných alkoholů se 2 a/nebo 3 atomy uhlíku a/nebo 1,4 : 3,6-dianhydro-2,5-di-0-metyl-D-glucitolu.