KR20000069429A - 디히드로폴리프레놀의 오일 조성물 - Google Patents

디히드로폴리프레놀의 오일 조성물 Download PDF

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토드 피. 포스터
카렌 바르선
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명에서는 하기 화학식 I의 디히드로폴리프레놀 및 제약학적으로 허용되는 오일을 함유하는 비경구 투여용 오일 조성물을 제공한다.
〈화학식 I〉
상기 식에서, n은 5 내지 7의 정수이다.

Description

디히드로폴리프레놀의 오일 조성물 {An Oil Composition of Dihydropolyprenols}
디히드로폴리프레놀은 설치동물, 암소, 송아지, 새끼돼지 및 돼지에서 다양한 병원성 미생물에 대한 비특이적인 숙주의 방어력을 증진시키는 것으로 밝혀진 공지된 폴리프레놀의 종류이다. 숙주 저항성을 증진시키는 이들의 특성으로 인해, 이들 화합물은 동물 및 사람에서 감염의 치료제 또는 조절제로서 사용할 수 있다.
그러나, 약물 개발에는 단순히 최대 생물 활성을 갖는 화합물을 찾는 것보다 더 많은 것이 수반됨이 점점 분명해지고 있다. 강력한 활성 화합물을 의약으로 만들기 전에 다른 많은 측면을 고려해야 한다. 활성제의 안정성, 의도된 투여 부위로부터의 흡수 행태, 활성제의 물리적 상태 및 다른 많은 관련 고려사항이 매우 중요한 항목이다. 활성제 자체의 특성에 덧붙여, 벌크 약물의 비용과 같은 경제적인 요인이 추가로 고려된다.
이들 문제를 인식하면서, 본 발명에서는 제약학적으로 우수하고 상기 지적한 모든 문제를 피하는 디히드로폴리프레놀의 예기치 않은 오일 조성물을 제공한다. 이 오일 조성물에서는 성분들이 비히클 (즉, 오일)과 효능이 있는 디히드로폴리프레놀에만 제한되며; 따라서, 불리한 방식으로 디히드로폴리프레놀과 상호작용하는 성분이 거의 없으므로 장기간 저장할 수 있다. 또한, 산소가 오일 비히클을 통해 디히드로폴리프레놀로 확산되어야 하고 더 유리하게는 몇몇 오일이 내인성 항상화제를 함유하고 있으므로, 이 오일 조성물은 디히드로폴리프레놀을 폴리프레놀에 대한 주된 파괴 경로인 산화로부터 보호한다. 또한, 오일 조성물은 단일상 용액이므로 물리적 안정성이 문제가 되지 않는다. 반면, 예를 들면, 관련 업계에 개시된 유제과 같은 다른 제제는 2상이고, 시간이 지남에 따라 서로 반응할 가능성이 있다.
본 발명의 오일 조성물은 유제보다 더 농축할 수 있어서, 더 적은 용적을 동물에 주사하게 되므로 투여하기가 쉽다. 예를 들면, 유제는 보통 10 ㎎/㎖로 제조되는 반면, 본 발명의 오일 기재 제제는 150 ㎎/㎖ 이상으로 제조될 수 있어서 용적을 15배 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 오일 조성물은 통상적으로 사용되는 시린지와 니들을 통해 유동할 수 있을 정도로 점도가 충분히 낮으므로 쉽게 주사할 수 있는 반면, 예를 들면, 디히드로폴리프레놀을 함유하는 이식정은 동물에 투여하기가 더 어렵다.
마지막으로, 본 발명의 디히드로폴리프레놀의 오일 조성물을 대규모로 제조하기 위해서 간단한 방법을 이용할 수 있는 반면, 다른 투여형에 대해서는 종종 더 복잡하고 비싼 방법이 요구된다.
(정보 문헌)
미국 특허 제4,624,966호에서는 사람과 동물의 감염성 질환에 대한 예방제로서 유용한 β,γ-디히드로폴리프레닐 알코올 유도체와 그 사용 방법을 개시하였다.
미국 특허 제4,839,389호에서는 필수 성분으로서 폴리프레닐 알코올과 레시틴을 함유하는 폴리프레닐 알코올 함유 주사제를 개시하였다.
미국 특허 제5,139,740호에서는 폴리프레닐 화합물, 계면활성제 및(또는) 불포화 지방산을 함유하는 연질 캡슐제용 조성물을 개시하였다.
미국 특허 제5,280,048호에서는 감염에 대해 폴리프레닐 화합물을 사용하는 방법을 개시하였다.
일반적으로 관심있는 추가의 참고문헌은 다음 문헌들을 포함한다:
[나가하따(H. Nagahata), 고시바(G.J. Kociba), 노다(H. Noda), 고이와(M. Koiwa) 및 기무라(M. Kimura), "Effects of Dihydroheptaprenol on the Neutrophil Function of Postpartum Dairy Cows", Veterinary Immunology and Immunopathology, 29, pp. 163-169 (1991)].
[요네야마(O. Yoneyama), 오사메(S. Osame), 이찌조(S. Ichijo), 기무라, 아라끼(S. Araki), 스즈끼(M. Suzuki) 및 이마무라(E. Imamura), "Effects of Dihydroheptaprenol on Neutrophil Functions in Calves", British Veterinary Journal, 145, pp.531-537 (1989)].
[요네야마, 오사메, 기무라, 아라끼 및 이찌조, "Enhancement of Neutrophil Function by Dihydroheptaprenol in Adult Cows", Japan Journal of Veterinary Science, 51(6), pp.1283-1286 (1989)].
[와따리(T. Watari), 고이쯔까(R. Goitsuka), 고야마(H, Koyama), 사꼬(T. Sako), 우찌노(T. Uchino), 아라끼, 하세가와(A. Hasegawa) 및 모또요시(S. Motoyoshi), "Effect of Dihydroheptaprenol on Nitroblue Tetrazolium Reduction by Swine Alveolar Macrophages", Japan Journal of Veterinary Science, 51(3), pp.630-631 (1989)].
[아라끼, 스즈끼, 오구라(K. Ogura), 기무라, 이마무라, 구니야스(C. Kuniyasu), 가가야(K. Kagaya) 및 푸까자와(Y. Fukazawa), "Enhancement of Phagocytosis and Bactericidal Activity of Neutrophils in Miniature Pigs by Dihydroheptaprenol, A Synthetic Polyprenol Derivative", Microbiology, Immunol., 33(10), pp.877-882 (1989)].
[아라끼, 가가야, 기토(K. Kitoh), 기무라 및 푸까자와, "Enhancement of Resistance to Escherichia Coli Infection in Mice by Dihydroheptaprenol, a Synthetic Polyprenol Derivative", Infection and Immunity, 55(9), pp.2164-2170 (1987)].
[기무라, 아라끼, 나까이(T. Nakai) 및 구메(K. Kume), "Protective Effect of Dihydroheptaprenol in Combination with Vaccine to Experimental Actinobacillus Pleuropneumoniae Injection in Guinea Pigs and Pigs", Japan Journal of Veterinary Science, 55(4), pp.627-630 (1993)].
[로브(E.J. Robb), 크래쩌(D.D. Kratzer), 호(C.H.-Ho) 및 데임(K.J. Dame), "Dose Characterization and Dosage Regime Evaluation of Dihydroheptaprenol in Induced Bovine Pneumonic Pasteurellosis", Journal of Animal Science, 71(Suppl.1), p.203 (1993)].
(발명의 개요)
본 발명의 한 목적은 감염에 대한 선천적인 저항성을 증가시키고, 동물의 면역계를 자극하며, 동물에 생물학적으로 적합한, 디히드로폴리프레놀 및 오일 비히클을 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 간편한 투여를 위해 단일 용적을 사용할 수 있도록 높은 약물 부하량의 디히드로폴리프레놀을 함유하는 오일 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조성물을 경제적인 즉시 사용가능한 용기에 포장할 때 적당한 저장 수명을 얻을 수 있도록 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 오일 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조성물이 쉽게 주사될 수 있도록 점도가 낮은 오일 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 생산물의 최종 가격을 최소화시킬 수 있도록 간단한 방법으로 제조할 수 있는 오일 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 본 발명에서 본질적으로 하기 화학식 I의 디히드로폴리프레놀 및 제약학적으로 허용되는 오일을 함유하는 비경구 투여용 오일 조성물을 제공함으로써 성취된다.
상기 식에서, n은 5 내지 7의 정수이다.
본 발명은 비경구 투여용 신규 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 동물의 면역계를 강화시키기 위한 디히드로폴리프레놀의 오일 조성물에 관한 것이다.
놀랍고도 예기치 않게, 본 발명에 이르러 본질적으로 물을 함유하지 않는 본 발명의 오일 조성물이 화학식 I의 디히드로폴리프레놀의 효용을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이들은 안정하고, 투여하기 쉽고, 제조 비용이 적게 드는 약물 전달 비히클을 제공한다.
디히드로폴리프레놀은 공지된 화합물의 종류이다. 동물의 면역계를 강화시키는 이들의 활성과 그의 제조 방법은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,624,966호; 동 제4,839,389호; 동 제5,139,740호 및 동 제5,280,048호에 개시되어 있다.
본 발명의 오일 조성물을 제조하기 위해 바람직한 화학식 I의 디히드로폴리프레놀은 화학식 I에서 n이 6인 화합물인 디히드로헵타프레놀이다.
동물은 가축, 가금 및 애완 동물을 지칭한다. 그러나, 본 발명은 또한 다른 척추 동물, 및 비척추동물을 포함하는 하등 종에서 실시할 수도 있다.
본 발명의 오일 조성물은 화학식 I의 디히드로폴리프레놀을 제약학적으로 허용되는 오일과 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 조성물의 제조 방법은 통상적인 기법이고 당업계의 숙련인에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 필요한 양 또는 부피의 오일을 유리 또는 스테인레스강 용기에 넣는다. 오일은 멸균 필터 (0.22 미크론 필터)를 통해 용기로 여과할 수도 있다. 정해진 농도를 위한 디히드로폴리프레놀의 양 또는 부피를 계산하여, 오일이 담겨 있는 용기에 붓는다. 이어서, 균질 혼합물을 얻을 때까지 두 용액을 교반한다. 교반 시간은 용기의 크기와 사용되는 혼합 장치의 유형에 의존한다. 일반적으로, 100 ㎖의 배치 규모에서 균질 용액을 얻기 위해 약 5분이 소요되고, 1000 L의 배치 규모에서는 약 30분이 요구될 것이다. 일단 균질 용액이 형성되면, 이를 멸균 필터 (0.22 미크론 필터)를 통해 여과하여 바이알에 충전할 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용되는"은 약물/독성학적 관점에서 치료할 개체와 안정성, 용해도 및 생체이용률에 관한 물리/화학적 관점에서 제약업자에게 생물학적으로 적합한 특성을 의미한다.
제약학적으로 허용되는 오일은 야자유이다.
용어 "미글리올(Miglyol) 810", "미글리올 812" 및 "미글리올 829"는 훌스, 인크(Huls, Inc.)에서 상표 미글리올로 시판하는, 주로 중쇄 트리글리세리드로 이루어진 상이한 등급의 분류 정제된 야자유를 나타낸다.
본 발명의 오일 조성물은 비경구 투여에 의도되는 형태로 제공한다. 가축에서 바람직한 투여 경로는 식용 조직에 대한 손상을 최소화하기 위해 피하 투여이다. 그러나, 근육내 또는 다른 비경구 투여 경로도 또한 이용할 수 있다.
사용되는 화학식 I의 디히드로폴리프레놀의 양과 본 발명의 오일 조성물의 농도는 사용되는 특정 화합물의 효력, 필요한 투여량, 원하는 농도 및(또는) 치료할 특정 동물에 따라 광범위하게 변하거나 조정할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 0.1 내지 1000 ㎎/㎏ 범위일 것이고, 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖ 범위일 것이다. 농도의 상한은 오일 조성물이 주사하기에 너무 점성으로 될 때 도달한다. 예를 들면, 가축 사육장의 송아지에서 소 호흡기 질환 (BRD)을 예방하기 위해 디히드로헵타프레놀을 사용하는 경우, 투여량은 1 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다. 다른 예로서, BRD를 예방하기 위해 디히드로헵타프레놀 2 ㎎/㎏ 투여량으로 가축사육장의 송아지를 치료하는 경우, 150 ㎎/㎖ 농도의 용액이 바람직하다. 따라서, 1.3 ㎖을 일회 주사하면 치료할 평균 동물에 대해 요구되는 디히드로폴리프레놀을 제공할 것이다.
본 발명의 오일 조성물은 다음 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 이 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 보다 상세한 설명 없어도, 당업계의 숙련인은 앞서의 설명과 다음 실시예에 제공되는 정보를 이용하여 본 발명을 완전하게 실시할 수 있는 것으로 믿어진다.
실시예 1
0.341 g의 디히드로헵타프레놀을 10.997 g의 미글리올 812이 담겨 있는 20 ㎖ 유리 비이커에 넣었다. 자기 교반 막대를 첨가하고 용액을 30분간 교반하였다. 이어서, 용액을 5 ㎖ 유리 바이알에 넣고, 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 30.1 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 28.2 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카 (Pasteurella haemolytica)의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 2
0.339 g의 디히드로헵타프레놀을 10.996 g의 미글리올 812이 담겨 있는 20 ㎖ 유리 비이커에 넣었다. 자기 교반 막대를 첨가하고 용액을 30분 이상 교반하였다. 이어서, 용액을 5 ㎖ 유리 바이알에 넣고, 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 26.5 ㎎/㎖ 제제이었다. 이 제제를 12 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 3
1.886 g의 실시예 2의 생성물을 비이커에서 2 액체를 10분간 혼합함으로써 26.467 g의 미글리올 810으로 희석하였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 9.8 ㎎/㎖ 제제이었다. 이 제제를 10 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 4
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 미글리올 810을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또(Yamato) 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 22 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 5
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 미글리올 812를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 22 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 6
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 미글리올 829를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 22 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 7
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 홍화유를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 22 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 8
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 참기름을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 25 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 9
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 대두유를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 6 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 10
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 면실유를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 9 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 11
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 낙화생유를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 25 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 12
0.1 g의 디히드로헵타프레놀을 20 ㎖ 유리 바이알에 넣은 후 9.9 g의 광유를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 야마또 볼텍서 세트를 사용하여 전속력으로 1분간 볼텍싱하였다. 1시간 동안 정치시킨 후, 바이알을 다시 15초간 볼텍싱하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 디히드로헵타프레놀 농도는 10 ㎎/g 제제이었다. 이 제제를 9 LD50에서 파스퇴렐라 해몰리티카의 챌린지 투여량으로 전신 마우스 보호 시험으로 시험하였다.
실시예 13
우수 무균 기법을 이용하여 층류 후드에서 제제의 제조를 수행하였다. 9.02 g의 디히드로헵타프레놀 및 0.22 미크론 필터를 통해 여과시킨 47.73 g의 미글리올 810을 멸균 100 ㎖ 유리 비이커에 넣었다. 자기 교반 막대를 첨가하고 용액을 10분간 교반하였다. 이어서, 용액을 50 ㎖의 멸균 유리 바이알에 넣고, 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 측정된 농도는 142.2 ㎎/㎖이었다. 플라시보는 0.22 미크론 필터를 통해 약 50 ㎖의 미글리올 810을 멸균 50 ㎖ 유리 바이알로 여과하여 제조하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 제제를 파스퇴렐라 해몰리티카 소 챌린지 시험으로 시험하였다.
실시예 14
우수 무균 기법을 이용하여 층류 후드에서 제제의 제조를 수행하였다. 21.43 g의 디히드로헵타프레놀 및 0.22 미크론 필터를 통해 여과시킨 110.94 g의 미글리올 810을 멸균 200 ㎖ 유리 비이커에 넣었다. 자기 교반 막대를 첨가하고 용액을 10분간 교반하였다. 이어서, 용액을 50 ㎖의 멸균 유리 바이알에 넣고, 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 측정된 농도는 149.8 ㎎/㎖이었다. 플라시보는 0.22 미크론 필터를 통해 약 50 ㎖의 미글리올 810을 50 ㎖ 멸균 유리 바이알로 여과하여 제조하였다. 바이알을 마개를 하고, 두껑을 덮고 라벨을 붙였다. 제제를 파스퇴렐라 해몰리티카 소 챌린지 시험으로 시험하였다.
실시예 15
전신 마우스 보호 시험
실시예 1 내지 12의 조성물을 파스퇴르 해몰리티카 마우스 전신 보호 시험으로 평가하였다. 이 시험에서 각각의 마우스에 조성물 투여량을 피하 주사한 다음, 24시간 후 파스퇴렐라 해몰리티카를 챌린지하였다. 실시예 1에서 챌린지 투여량은 마우스의 50%를 치사시키는 데 필요한 투여량의 28.2 배였다 (LD50=28.2). 다른 실시예들의 챌린지 투여량을 표 1에 나열하였다. 투여량은 25 내지 400 ㎎/㎏로 다양하였다. 투여하기 전에 조성물을 시험 오일로 희석하여 마우스에 대한 주사 부피를 이용할 수 있도록 하였다. 0 ㎎/㎏의 군에 미글리올 821를 대조물로서 주사하였다. 사용되는 파스퇴르 해몰리티카 균주는 UC6531이었고, 원래 소 호흡기 질환의 케이스로부터 단리하였다. 시험 균주는 10% 글리세롤를 갖는 트립티카제 대두 브로쓰 (벡톤-딕킨슨 마이크로바이올로지 시스템즈 (Becton-Dickinson Microbiology Systems))에 침액시킨 3 mm 유리 비드 상에 유지하고, 소생시킬 때까지 -70℃에서 보관하였다. 7일 후 생존하는 마우스의 수를 기록하였다. 생존 마우스 수로부터 ED50을 산출하였다. 표 1에 시험 결과를 요약하였다.
실시예 16
파스퇴르 해몰리티카 소 챌린지 시험
실시예 13의 조성물을 파스퇴르 해몰리티카 소 챌린지 시험으로 평가하였다. 이 시험에서는 35 내지 50일령의 홀스타인종(Holstein) 황소 송아지를 중량에 따라 치료군에 무작위로 배정하였다. 15 마리의 동물을 미글리올 810 비히클만 투여하는 플라시보군 또는 4 ㎎/㎏의 오일 제제를 투여하는 군에 배정하였다. 4 ㎎/㎏의 투여량을 각 동물에 피하 투여하고 24시간 후에 챌린지하였다. 챌린지는 10 ㎖의 산성화 (pH 4.5) 뇌심장 주입 (BHI) 브로쓰 중 독성 파스퇴르 해몰리티카 (A1)를 송아지마다 6×106콜로니 형성 단위(CFU)로 기관내 접종한 다음, 4시간 후 10 ㎖의 산성화하지 않은 BHI 브로쓰 중 파스퇴르 해몰리티카를 송아지마다 4×108CFU로 챌린지하는 것으로 이루어졌다. 송아지를 10일 동안 관찰하고, 체중을 재고, 안락사시켜 부검하였다. 판단 기준은 사망률, 연구 기간 동안 2.27 ㎏ 증량한 송아지의 수, 및 산출된 폐 경화 스코어이다. 연구는 알파=0.2로 사망률과 성장에서 21-23% 차이를 검출하는 80% 능력을 갖도록 고안되었다.
4 ㎎/㎏ 투여군에서는 송아지가 한 마리도 죽지 않은 반면, 플라시보군에서는 유의한 차이로 15 마리 중 2 마리가 죽었다 (P=0.04, 한편만). 유의하게, 네가티브 대조군 (15 마리 중 7 마리)에 비해 4 ㎎/㎏ 투여군 (15 마리 중 14 마리)에서 더 많은 송아지 (P=0.006, 한편만)가 2.27 ㎏ 증량하였다. 폐 병변 스코어에는 유의한 차이가 없었다.
실시예 14의 조성물을 실시예 13에 대해 사용된 동일한 파스퇴르 해몰리티카 소 챌린지 시험으로 평가하였다. 15 마리의 동물을 미글리올 810 비히클만 투여하는 플라시보군과 오일 제제 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏를 투여하는 군에 배정하였다. 디히드로헵타프레놀의 투여량을 각각의 동물에 피하 투여한 다음, 24시간 후 챌린지하였다. 송아지를 다시 10일 동안 관찰하고, 체중을 재고, 안락사시켜 부검하였다. 판단 기준은 사망률, 연구 동안 2.27 ㎏ 증량된 송아지의 수, 및 산출된 폐 경화 스코어이다. 연구는 80%의 차이 검출력을 갖도록 고안되었다.
사망률은 15 마리 중 4 마리 (플라시보), 15 마리 중 2 마리 (0.5 및 1 ㎎/㎏), 15 마리 중 0 마리 (2 ㎎/㎏) 및 15 마리 중 1 마리 (4 ㎎/㎏, 한 마리의 동물은 창자 뒤틀림으로 인해 죽었고 챌린지와는 상관이 없었다)이었다. 0.5 ㎎/㎏ 또는 그 이상의 디히드로헵타프레놀을 투여한 군에서 통계학적으로 사망이 더 적었다 (P≤0.11, 한편만). 2.27 ㎏ 이상 증량한 송아지의 수는 15 마리 중 3 마리 (플라시보), 15 마리 중 5 마리 (0.5 ㎎/㎏), 15 마리 중 9 마리 (1 ㎎/㎏), 15 마리 중 12 마리 (2 ㎎/㎏) 및 15 마리 중 13 마리 (4 ㎎/㎏)이었다. 1 ㎎/㎏ 또는 그 이상의 디히드로헵타프레놀을 투여한 치료군은 플라시보군과 통계학적으로 상이하였다 (P≤0.03, 한편만). 폐 병변 스코어는 18.9±8.4% (플라시보), 22.7±16.8% (0.5 ㎎/㎏), 15.6±14.1% (1 ㎎/㎏), 17.8±19.9% (2 ㎎/㎏) 및 9.3±10.2% (4 ㎎/㎏)이었다. 4 ㎎/㎏를 투여한 송아지들의 폐 병변 스코어는 플라시보군의 송아지들의 스코어보다 유의하게 낮았다 (P=0.03, 한편만).
전신 마우스 보호 시험
실시예 LD50 ED50㎎/㎏
1 28.2 200
2 12 50
3 10 20
4 22 32
5 22 32.6
6 22 49.8
7 22 〈25
8 25 〈12.5
9 6 25.7
10 9 〈25
11 25 〈12.5
12 9 79.2

Claims (10)

  1. 본질적으로 하기 화학식 I의 디히드로폴리프레놀 및 제약학적으로 허용되는 오일로 이루어진 비경구 투여용 오일 조성물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서, n은 5 내지 7의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 n이 6인 오일 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 디히드로폴리프레놀이 디히드로헵타프레놀인 오일 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 오일이 야자유, 홍화유, 참기름, 대두유, 면실유, 낙화생유 또는 광유인 오일 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오일이 야자유인 오일 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 오일이 미글리올(Miglyol)인 오일 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 오일이 낙화생유인 오일 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 오일이 참기름인 오일 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 오일이 홍화유인 오일 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 디히드로폴리프레놀이 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 오일 조성물.
KR1019997005215A 1996-12-12 1997-12-03 디히드로폴리프레놀의 오일 조성물 KR20000069429A (ko)

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