CN1238687A - 一种二氢聚异戊二烯醇的油剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肠道外给药的油剂组合物，它包含式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇和一种药物上可接受的油，式中n为一个5—7的整数。
Description
发明领域
本发明涉及一种肠道外给药的新型组合物，更具体而言，本发明涉及一种用于增强动物免疫系统的二氢聚异戊二烯醇的油剂组合物。
发明背景
二氢聚异戊二烯醇是一类已知的聚异戊二烯醇。现已发现，该类化合物能增强非特异性宿主对各种病原菌的抵御。这类宿主包括啮齿类动物、奶牛、牛犊、仔猪和猪。该类化合物因其提高宿主的抵抗力而用作治疗或控制动物和人类传染的药剂。
然而日益明显的是，药物的开发远远超出仅找出高生物活性化合物的范围，在高效活性化合物制成药品前必须考虑到许多其它方面，其中最重要的是该活性剂的稳定性、从给药部位被吸收的性能，活性剂的物理状态以及许多其它有关问题、诸如大量药物的成本之类的经济因素则是除上述活性剂本身性能以外的问题。
考虑到这些问题，本发明提供一种意想不到的二氢聚异戊二烯醇油剂组合物，它是药物上一流的而且避免了上述所有问题。这种油剂组合物将组分限定为仅有：赋形剂(即油)和有效的二氢聚异戊二烯醇。由于能与二氢聚异戊二烯醇发生有害反应的组分很少，因此能有较长的保藏期。已知“氧化”是聚异戊二烯醇发生降解的主要途径，而油剂组合物却保护二氢聚异戊二烯醇免于氧化，因为，氧必须借助扩散通过油赋形剂才能到达二氢聚异戊二烯醇，更有利的是一些油中含有内源性抗氧剂。此外，油剂组合物的物理稳定性是不成问题的，因为它属于单相溶液。另一方面，诸如相关领域中公开的乳剂之类的其它有关配方是两相的，有可能随着时间的推移而相互反应。
本发明的油剂组合物是易于给药的，因为它能比乳剂调制得更浓，从而使给动物的注射体积更少。例如，乳剂通常按10mg/ml的浓度制备，而本发明的油基制剂的浓度可至少为150mg/ml，其体积仅为乳剂的1/15。这种油剂组合物也是易于注射的，因为其粘度低到足以流经常规的注射器和针头，而例如一种含二氢聚异戊二烯醇的可植入片丸剂则难对动物给药。
最后，获得了一种大规模地生产二氢聚异戊二烯醇油剂组合物的简单方法，而制备其他剂型的方法则往往更加复杂且费用较高。
信息公开
US4,624,966公开了用作抵抗人体和动物传染病的免疫物质的β,γ一二氢聚异戊二烯醇衍生物及其使用方法。
US4,839,389公开了含有聚异戊二烯醇的注射剂，其主要成分是聚异戊二烯醇和卵磷脂。
US5,139,740公开了一种软胶囊组合物，它含有聚异戊二烯醇化合物、表面活性剂和/或不饱和脂族酸。
US5,280,048公开了一种用聚异戊二烯醇化合物抵抗传染的方法。
其它具有普遍意义的参考材料有：
H.Nagahata,G.J.Kociba,H.Noda,M.Koiwa，和M.Kimura，“二氢七聚异戊二烯醇对分娩后奶牛嗜中性白细胞机能的作用”，《兽医免疫学和免疫病理学(Veterinary Immunology and Immunopathology)》,29,PP.163-169(1991)。
O.Yoneyama,S.Osame,S.Ichijo,M.Kimura,S.Araki,M.Suzukiand E.Imamura，“二氢七聚异戊二烯醇对牛犊嗜中性白细胞机能的作用”，《英国兽医杂志(British Veterinary Kournal,145,pp.531-537(1989)。
O.Yoneyama,S.Osame,M.Kimura,S.Araki and S.Ichijo，“用二氢七聚异戊二烯醇来增强成年奶牛的嗜中性白细胞机能，”《日本兽医学杂志(Japan Journal of Veterinary Science)》,51(6),PP.1283-1286(1989)。
T.Watari,R.Goitsuka,H.Koyama,T.Sako,T.Uchino,S.Araki,A.Hasegawa and S.Motoyoshi，“二氢七聚异戊二烯醇对猪尘细胞还原氮蓝四唑(NBT)的作用”，《日本兽医学杂志(Japan Journal ofVeterinary Science)》,51(3),pp.630-631(1989)。
S.Araki,M.Suzuki,K.Ogura,M.Kimura,E.Imamura,C.Kuniyasu,K.Kagaya and Y.Fukazawa，“用二氢七聚异戊二烯醇来增强小猪嗜中性白细胞的噬菌和杀菌活性，一种合成的聚异戊二烯醇衍生物”，《微生物学与免疫学(Microbiology,Immunol.),33(10),pp.877-882(1989)。
S.Araki,K.Kagaya,K.Kitoh,M.Kimura and Y.Fukazawa，“用二氢七聚异戊二烯醇来增强老鼠抵抗大肠杆菌传染，一种合成的聚异戊二烯醇衍生物”，《传染与免疫(Infection and Immunity)》,55(9),pp.2164-2170(1987)。
M.Kimura,S,Araki,T.Nakai and K.Kume，“与疫苗并用的二氢七聚异戊二烯醇对用大叶性肺炎放线杆菌感染的豚鼠和小猪实验的保护作用”，《日本兽医学杂志(Japan Journal of Veterinary Science)》,55(4),pp.627-630(1993)。
E.J.Robb,D.D.Kratzer,C.H.Ho and K.J.Dame，“诱发型牛肺炎巴斯德杆菌病期间二氢七聚异戊二烯醇的剂量表征和剂型评价”，《动物科学杂志(Journal of Animal Science,71(Supp1.1),p.203(1993)。
本发明概述
本发明的目的是提供一种含有二氢聚异戊二烯醇和油质赋形剂的药物组合物，它增强动物内在的抗感染力并刺激免疫系统，而且对动物是生物相容性的。
本发明的另一目的是提供一种含高浓度的二氢聚异戊二烯醇的油剂组合物以使其一次注射体积便于给药。
本发明的又一目的是提供一种具有理化稳定性的油剂组合物，当组合物被装在经济的“即用”容器里时能保持合适的贮藏期。
本发明的再一个目的是提供一种低粘性油剂组合物以便该组合物易于注射。
本发明还有一个目的是提供一种制法简易的油剂组合物以使产品的最后成本降至最低限度。
通过下列技术方案，本发明的目的已经达到。本发明提供了一种非经肠给药的油剂组合物，该组合物主要包含式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇和一种药物上可接受的油，式中n是一个5-7的整数。
发明详述
令人吃惊和意想不到的是，已经发现本发明这类基本上不含水的油剂组合物提高了式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇的利用率。这类组合物提供了一种稳定、易于给药且制法简易的给药赋形剂。
二氢聚异戊二烯醇是一类已知化合物。其增强动物免疫系统的活性及制备方法公开在US4,624,966；US4,839,389；US5,139,740；US5,280,048；合并在此以供参考。
制备本发明油剂组合物的优选的式Ⅰ二氢聚异戊二烯醇是二氢七聚异戊二烯醇，一种式Ⅰ的化合物，式中n=6。
动物是指家畜、家禽和陪伴动物，但本发明也应用于其它脊椎动物，以及包括无脊椎动物在内的其它低等物种。
可把式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇与一种药物上可接受的油混合来制备本发明的油剂组合物。制备这种组合物的方法都是常规的和本领域技术人员熟知的技术。例如将所需重量或体积的油放置在玻璃或不锈钢容器内。使油经一灭菌滤器(0.22微米滤器)过滤到容器里。计算用于制备一定浓度制剂的二氢聚异戊二烯醇的重量或体积，将其倾入上述盛油容器里，经搅拌得到均匀混合物。搅拌所需的时间取决于所用容器的大小和混合装置的类型。通常100ml批料需搅拌5分钟可得一均匀溶液。而1000升批料则需搅拌约30分钟。所得均匀溶液经灭菌滤器(0.22微米滤器)过滤并装入药瓶。
“药物上可接受”一词是指那些从药理学/毒理学观点来看与受治疗者生物相容的性质以及制造药物的药剂师从物理/化学观点来看稳定性、溶解性和生物利用率等性质。
药物上可接受的油是椰子油。
“Miglyol810”、“Miglyol812”和“Miglyol829”是指Huls公司的商标Miglyol，分离与精制的不同等级的椰子油，主要含有中链甘油三酯。
本发明油剂组合物的给药途径是不经肠给药。优选的家畜给药途径是皮下给药以便不损害可食组织。但也可通过肌内或其它不经肠给药途径给药。
本发明所用式Ⅰ二氢聚异戊二烯醇的用量和油剂组合物的浓度可随所用特定化合物的药效、所需剂量、所需浓度，和/或特定的受治疗动物在广泛范围内变化和调节。通常，活性组分的用量在0.1mg/kg-1000mg/kg之间，浓度在1mg/ml-500mg/ml之间。当油剂组合物太粘以致难以注射时就达到了浓度上限。例如，用二氢七聚异戊二烯醇预防饲养厂牛呼吸病(BRD)时剂量在1至10mg/kg之间。另外例如，当用2mg/kg剂量的二氢七聚异戊二烯醇预防BRD治疗饲养厂的牛时优选的溶液浓度为150mg/ml。因而一次注射1.3ml即可提供一般动物治疗所需的二氢聚异戊二烯醇。
通过参照下例实施例，将会更好地理解本发明的油剂组合物。这些实施例是用来作为例证的，不是对本发明范围的限制。我们认为本领域的技术人员用不着进一步推敲，只要参照前面说明和下列实施例提供的信息，就能够充分实施本发明。
实施例1
把0.341g二氢七聚异戊二烯醇加入含有10.997gMiglyol812的20ml玻璃烧杯里。用电磁搅拌棒搅拌溶液30分钟。然后把溶液加入5ml玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为30.1mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(28.2半数致死量，LD50)来试验此制剂。
实施例2
把0.339g二氢七聚异戊二烯醇加入含有10.996gMiglyol812的20ml玻璃烧杯里。用电磁搅拌棒搅拌溶液至少30分钟。然后把溶液加入5ml玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为26.5mg/ml制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(12LD50)来试验此制剂。
实施例3
用26.467gMiglyol810来稀释1.886g实施例2的产品，使两液在烧杯里混合10分钟。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为9.8mg/ml。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(10LD50)来试验此制剂。
实施例4
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9gMiglyol810。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(22LD50)来试验此制剂。
实施例5
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9gMiglyol812。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(22LD50)来试验此制剂。
实施例6
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9gMiglyol829。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(22LD50)来试验此制剂。
实施例7
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g红花油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(22LD50)来试验此制剂。
实施例8
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g芝麻油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(25LD50)来试验此制剂。
实施例9
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g豆油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(6LD50)来试验此制剂。
实施例10
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g棉子油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(9LD50)来试验此制剂。
实施例11
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g花生油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二七氢聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(25LD50)来试验此制剂。
实施例12
把0.1g二氢七聚异戊二烯醇加入20ml的玻璃药瓶里，接着添加9.9g矿物油。用Yamato涡旋器全速涡旋药瓶1分钟。搁置1小时后再次涡旋药瓶15秒钟，加塞、加盖和加标签。所得二氢七聚异戊二烯醇的浓度为10mg/g制剂。在老鼠全身保护试验中用溶血性巴斯德杆菌攻击剂量(9LD50)来试验此制剂。
实施例13
在层流罩中用可靠的无菌技术来制备制剂。把已经0.22微米滤器过滤的9.02g二氢七聚异戊二烯醇和47.73gMiglyol 810加入100ml的灭菌玻璃烧杯里，用电磁搅拌棒搅拌10分钟。然后把溶液加入50ml的灭菌玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。测得的浓度为142.2mg/ml。安慰剂的制备方法是把约50mlMiglyol 810经0.22微米滤器过滤到50ml的灭菌玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。在溶血性巴斯德杆菌牛免疫力试验中试验此制剂。
实施例14
在层流罩中用可靠的无菌技术来制备制剂。把21.43g二氢七聚异戊二烯醇和110.94g已经0.22微米滤器过滤的Miglyol 810加入200ml的灭菌玻璃烧杯里，用电磁搅拌棒搅拌10分钟。然后把溶液加入50ml的灭菌玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。测得的浓度为149.8mg/ml。安慰剂的制备方法是把约50mlMiglyol 810经0.22微米滤器过滤到50ml的灭菌玻璃药瓶里，加塞、加盖和加标签。在溶血性巴斯德杆菌牛免疫力试验中试验此制剂。
实施例15
老鼠全身保护试验
实施例1-12的各组合物在溶血性巴斯德杆菌老鼠全身保护试验中进行评价。在此试验中对每一老鼠都以一剂量组合物皮下注射给药。24小时后用溶血性巴斯德杆菌进行攻击。实施例1中的攻击剂量是杀死50％老鼠所需剂量(LD50=28.2)的28.2倍。其它实施例的攻击剂量列于表1中。该剂量从25到400mg/kg/不等。配药前用测定的油量来稀释各组合物以便其一次注射容量适用于老鼠。用Miglyol 812注射接受0mg/kg的组作为对照。所用的溶血性巴斯德杆菌菌性是UC6531，起初是从一牛呼吸病例分离出来的。试验菌株保存在浸于含10％甘油的酪蛋白胰酶水解物大豆培养基(Becton-Dickinson微生物系统)中的3mm玻璃珠上并维持-70℃直到复活。记录下7天后老鼠的存活个数，从存活数计算出半数有效量ED50。表1概括了试验结果。
实施例16
溶血性巴斯德杆菌的牛免疫力试验
实施例13的组合物在溶血性巴斯德杆菌牛免疫力试验中进行评价。在此试验中35-50日龄的Holstein公牛犊按体重随机分到各治疗组。15头动物分派到只接受Miglyol 810赋形剂的安慰剂组或接受4mg/kg油剂剂型的组。对每头动物都以4mg/kg剂量皮下注射给药，24小时后进行攻击试验。攻击试验包括气管内接种6×106菌落形成单位(CFU)/牛犊的毒性溶血性巴斯德杆菌(A1)〔溶于10ml酸化的(pH4.5)脑心浸剂(BHI)肉汤中〕，4小时后进行攻击试验每个牛犊用4×108CFU的溶血性巴斯德杆菌(溶于10ml未酸化的BHI肉汤中)。观察牛犊10天，称重，使之无痛死去，进行尸体检验。判断依据是死亡率、研究期间增重2.27kg的牛犊头数及肺部实变的计算得分。把本实验设计成具有80％检测出α=0.2、21-23％死亡率和生长率差别的能力。
在接受4mg/kg的组中没有一头牛犊死去而在安慰剂组中有明显差别，15头牛犊中的2头死去(P=0.04，单侧)。明显的是，与阴性对照(15头中的7头)相比，在4mg/kg组中更多牛犊(P=0.006，单侧)增重2.27kg(15头中的14头)。在肺损害得分中没有明显的差别。
实施例14的组合物在与实施例13相同的溶血性巴斯德杆菌牛免疫力试验中进行评价。15头动物分派到只接受Miglyol 810赋形剂的安慰剂组，接受0.5mg/kg,1mg/kg,2mg/kg或4mg/kg油剂剂型的组。对每头动物以二氢七聚异戊二烯醇剂量皮下注射给药，24小时后进行攻击试验。观察牛犊10天，称重，使之无痛死去，进行尸体检验。判断依据是死亡率、研究期间增重2.27kg的牛犊头数及肺部实变的计算得分。把本实验设计成具有80％检测出差别的能力。
死亡率是：15头中的4头(安慰剂组)，15头中的2头(0.5和1mg/kg组)，15头中的0头(2mg/kg组)和15头中的1头(4mg/kg组，有1头动物因肠扭转而死，与免疫力试验无关)。统计上死亡较少(P≤0.11，单侧)的是那些接受二氢七聚异戊二烯醇0.5 mg/kg或更多的组。增重＞2.27kg的牛犊头数是：15头中的3头(安慰剂组)，15头中的5头(0.5mg/kg组)，15头中的9头(1mg/kg组)，15头中的12头(2mg/kg组)和15头中的13头(4mg/kg组)。接受二氢七聚异戊二烯醇1mg/kg或更多的治疗组在统计上与安慰剂组是有差别的(P≤0.03，单侧)。肺损害得分是：18.9±8.4％(安慰剂组)。22.7±16.8％(0.5mg/kg组)，15.6±14.1％(1mg/kg组)，17.8±19.9％(2mg/kg组)和9.3±10.2％(4mg/kg组)。给药4mg/kg的牛犊肺损害得分明显低(P=0.03，单侧)于安慰剂组的牛犊，
表1．老鼠全身保护试验
| 实施例 | LD50 | ED50mg/kg |
| 1 | 28.2 | 200 |
| 2 | 12 | 50 |
| 3 | 10 | 20 |
| 4 | 22 | 32 |
| 5 | 22 | 32.6 |
| 6 | 22 | 49.8 |
| 7 | 22 | ＜25 |
| 8 | 25 | ＜12.5 |
| 9 | 6 | 25.7 |
| 10 | 9 | ＜25 |
| 11 | 25 | ＜12.5 |
| 12 | 9 | 79.2 |
Claims (10)
1．一种肠道外给药的油剂组合物，它基本上包含式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇和一种药物上可接受的油。
式中n为一个5-7的整数。
2．按照权利要求1的式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇，式中n=6。
3．按照权利要求1的式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇，它是二氢七聚异戊二烯醇。
4．按照权利要求1的油剂组合物其中所述油是椰子油、红花油、芝麻油、豆油、棉子油、花生油或矿物油。
5．按照权利要求1的油，它是椰子油。
6．按照权利要求1的油，它是Miglyol。
7．按照权利要求1的油，它是花生油。
8．按照权利要求1的油，它是芝麻油。
9．按照权利要求1的油，它是红花油。
10．按照权利要求1的油剂组合物，其中式Ⅰ的二氢聚异戊二烯醇是以约1mg/ml-约500mg/ml的浓度存在的。
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