SK74699A3 - An oil composition of dihydropolyprenols - Google Patents
An oil composition of dihydropolyprenols Download PDFInfo
- Publication number
- SK74699A3 SK74699A3 SK746-99A SK74699A SK74699A3 SK 74699 A3 SK74699 A3 SK 74699A3 SK 74699 A SK74699 A SK 74699A SK 74699 A3 SK74699 A3 SK 74699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oil
- dihydroheptaprenol
- preparation
- dose
- stirred
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Olejová zmes dihydropolyprenolov
TlLLLííLJ
Vynález sa týka novej zmesi na parenterálne podanie. Konkrétnejšie A vynález týka olejovej zmesi dihydropolyprenolov na zlepšenie imunitného systému zvierat.
»
I
Doterajší stav techniky
Americký patent S. 4624966 opisuje β,γ-dihydropolyprenylalkoholové deriváty používané ako filaktické prostriedky proti infekčným ochoreniam fudí a zvierat, a metódy ich použitia.
Americký patent č. 4839389 opisuje injekcie polyprenylalkoholu obsahujúce ako základné prímesi poiyprenylalkoholy a ledtín.
Americký patent Č. 5139740 opisuje zmes pre mäkké kapsule obsahujúce zlúčeninu polyprenylu, činidlo a/alebo nenasýtenú alifatickú kyselinu.
Americký patent č. 5280048 opisuje metódu použitia polyprenylové zlúčeniny proti infekcii.
K ďalším všeobecným odkazom patria:
H. Nagahata, G. J. Kociba, H. Noda, M. Koiwa a M. Kimura, „Účinky dihydroheptaprenolu na neutrofilnú funkciu popôrodných dojníc“, Veterinárna imunológa a imunopatológia, 29, str. 163-169 (1991).
O. Yoneyama, S. Osame, S. Ichijo, M. Kimura, S. Araki, M. Suzuki a E. Imamura, „Účinky dihydroheptaprenolu na neurofilné funkcie teliat“, Britský veterinárny časopis, 145, str. 531-537(1989).
O. Yoneyama, S. Osame, M. Kimura, S. Araki a S. Ichijo, „ Zlepšenie neutrofilnej funkcie dospelých kráv dihydrohcptaprenolom“, Japonský časopis veterinárnej vedy, 51(6), str.'1283-1286 (1989).
P. T. Watari, R. Goitsuka, H. Koyama, T. Sako, T. Uchino, S. Araki, A. Hasegawa a S. Motoyoshi, „Účinky dihydroheptaprenolu na zníženie hladiny nitroblue tetrazólia ďasnovým makrofagom prasme“, Japonský časopis veterinárnej vedy, 51(3), str. 630-631 (1989).
S. Araki, M. Suzuki, K. Ogura, M. Kimura, E. Imamura, C. Kuniyasu, K. Kagaya a Y.
Fukazawa, „Zlepšenie fagocytózy (pohlcovanie čiastočiek hmoty) a bakteriálnej aktivity neutrofilov novorodených prasiat dihydroheptaprenolom, derivát syntetického polyprenolu“,
Mikrobiológia, imunológia, 33(10), str. 877-882 (1989).
-2S Araki, K. Kagaya, K. Kitoh, M. Kimura a Y. Fukazawa, „Zlepšenie odolnosti myší voči infekcii črevným bacilom dihydroheptaprenolom, derivát syntetického polyprenolu“, Infekcia a imunita, 55(9), str. 2164-2170 (1987).
O. M. Kimura, S. Araki, T. Nakai a K. Kume, „Ochranné účinky dihydrohepraprenolu v kombinácii s vakcínou na experimentálne očkovanie morčiat a prasiat proti bacilu, ktorý 1 I spôsobuje súčasný zápal pľúc á pohrudnice“, Japonský časopis veterinárnej vedy, 55(4), sír. 627-630(1993).
E. J. Robb, D. D. Kratzer, C. HL-Hb a K. J. Dáme, „Opis dávok a hodnotenie režimu dávkovania dihydroheptaprenolu pri vyvolanej infekcii hovädzieho zápalu pľúc spôsobenej baktériami“ Zoologický časopis, 71 (Príloha 1), str. 203 (1993).
Dihydropolyprenoly patria do triedy známych polyprenolov, ktoré sa poskytli 'na zvýšenie nešpecifickej obrany proti rôznym patogénnym mikróbom v tele hostiteľov napríklad hlodavcov, kráv, tdiat a prasiat. Vzhľadom na ich schopnosť zlepšovať rezistenciu hostiteľa, sa tieto zlúčeniny môžu používať ako prostriedky na liečbu alebo ochranu pred infekciami u zvierat a ľudí.
Je však stále viac zrejmé, že vývoj farmaceutických prípravkov sa nemôže obmedziť na samotné hľadanie maximálne biologicky aktívnej zmesi. Než sa potenciálne1 aktívna zmes stane lekárskym výrobkom, musí sa zvážiť mnoho ďalších aspektov. Veľmi dôležitá je stabilita aktívneho prípravku, absorpčné chovanie v zamýšľanom mieste podávania, fyzikálny stav aktívneho prípravku a mnoho ďalších súvisiacich ohľadov. Okrem vlastnosti samotného aktívneho prípravku sa zvažujú aj ekonomické aspekty hromadnej výroby liečiva.
Všetky vyššie uvedené problémy a nedostatky rieši olejová zmes podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Jednou z úloh vynálezu, je poskytnúť. farmaceutickú zmes obsahujúcu ‘ I , dihydropolyprenol a olejový nosič, ktorá zvýši vrodenú odolnosť voči infekcii, stimuluje imunitný systém zvierat a je so zvieratami biologicky kompatibilný.
Ďalšou úlohou vynálezu je poskytnúť olejovú zmes obsahujúcu vysoký podiel dihydropolyprenolu tak, aby sa pre vhodnú liečbu mohla použiť jedna dávka.
Ďalšou úlohou vynálezu je poskytnúť olejovú zmes s takou fyzikálnou a chemickou stabilitou, aby mala po zabalení do konečného obchodného balenia vhodnú skladovateľnosť.
Ďalšou úlohou vynálezu je poskytnúť olejovú zmes s nízkou viskozitou umožňujúcu jej aplikáciu injekčnou striekačkou.
-3ĎalSou úlohou vynálezu je poskytnúť olejovú zmes, ktorá je* možné vyrábať jednoduchým postupom tak, aby konečná cena výrobku bola minimálna.
Úlohy vynálezu sa splnili tým, že olejová zmes, ktorá je predmetom vynálezu, slúži na parenterálne podávanie, sa skladá z dihydropolyprenolu vzorca (I) a ž farmaceutický prijateľného oleja, kde n je celé Sialo 5 až 7..
O)
Prekvapivo a neočakávane m zistilo, že olejové zmesi podľa vynálezu, ktoré v podstate neobsahujú žiadnu vodu, zlepšujú využitie dihydropolyprenolov vzorca (I)· Poskytujú nosiče dodávky lieku, ktoré sú stabilné, ľahko sa podávajú a vyrábajú sa s nižšími náHarifni
Olejová zmes podľa vynálezu je farmaceutický elegantná a znamená nečakanú olejovú zmes. Zložky tejto olejovej. zmesi sa obmedzujú na vehikulum (t j. olej) a účinné dihydropolyprenoly. Zmes je teda potenciálne dlhfie skladovateľná, pretože obsahuje menej zložiek pôsobiacich Škodlivo na dihydropreooly. Olejová zmes chráni dihydropolyprenoly pred oxidáciou, ktorá ich primárne degraduje, pretože kyslík by musel do dihydropolyprenolov difundovať cez olejový nositeľ. Niektoré oleje obsahujú endogénne antioxidanty, Co je obzvlášť výhodné. Fyzikálna stabilita naviac nie je u olejovej zmesi problémom, pretože sa jedná o jednofázový roztok. Iné preparáty, ako sú napríklad emulzie opísané v príslušných odborných publikáciách, sú naopak dvojfázové a majú schopnosť časom navzájom reagovať.
Olejová zmes podľa vynálezu sa lepšie podáva, pretože môže byť koncentrovanejšia než emulzné preparáty a do zvierat sa teda injekčnou striekačkou vpravujú menšie objemy.' Emulzný preparát sa napríklad bežne robí 10 mg/mi, zatiaľ čo naše preparáty založené na oleji môžu byť prinajmenšom 150 mg/ml s pttnásťnásobným zmenšením objemu. Olejovou zmes je možné naviac ľahko vstrekovať, pretože jej viskozita je dostatočne nízka, aby mohla pretekať obvykle používanou striekačkou a ihlou, zatiaľ čo napríklad implantabilná tabletka obsahujúca dihydropolyprenoly sa zvieratám podáva obtiažnejSie.
K dispozícii je konečne jednoduchá metóda veľkovýroby dihydropolyprenolových olejových zmesi. Iné typy dávkovania často vyžadujú zložitejšie a diahSie postupy.
-4f
Dihydropolyprenoly tvoria triedu známych zmesi. Ich účinky na zlepšenie imunitného systému zvierat a postupy ich prípravy sú opísané v amerických patentoch č. 4624966, 4839389,5139740,5280048, ktoré sú uvedené v odkazoch.
Dihydropolyprenolom vzorca (I), ktorý sa s výhodou používa pri výrobe olejovej zmesi podľa vynálezu, je dihydroheptaprenol, zlúčenina vzorca I, kde n je 6.
1 I
Zvieratami sa myslí dobytok, hydina a domáce zvieratá. Vynález je možné* však využívať u ostatných stavovcov a u nižších druhov, vrátane bezstavovcovýčh.
Olejové zmesi podľa vynálezu sa môžu pripravovať spojením dihydropolyprenolu vzorca (Q a farmaceutický prijateľného oleja. Metódami výroby týchto zmesi sú konvenčné techniky a sú odborníkom dobre známe. Požadovaná hmotnosť alebo objem oleja sa napríklad naleje do sklenenej alebo nerezovej nádoby. Olej sa môže do nádoby filtrovať cez sterilizačná filter (filter 0,22 mikrónov). Do nádoby s olejom sa naleje dihydropolyprenol s hmotnosťou alebo objemom vypočítaným pre danú koncentráciu. Tieto dva roztoky sa miešajú tak dlho, až vznikne homogénna zmes. Čas miešania závisí od veľkosti nádoby a druhu miešacieho Tariadania Všeobecne piati, že na získanie 100 ml dávky homogénneho roztoku jé treba 5 minút, u 1000 1 dávky je treba asi 30 minút. Homogénnu zmes je možné filtrovať cez sterilizačný filter (0,22 mikrónov) a plniť do ampúl.
I
Termínom „farmaceutický prijateľný“ sa myslia vlastnosti z farmakologického a toxikologického hľadiska biologicky kompatibilné s liečenými subjektami, z fyzikálneho a chemického hľadiska potom výroba farmaceutických látok s určitou stabilitou, rozpustnosťou a biologickou dostupnosťou.
Farmaceutický prijateľným olejom je kokosový olej.
Termíny „Miglyol 810, Miglyol 812 a Miglyol 829“ označujú rôzne triedy frakcionovaného a čisteného kokosového oleja obsahujúceho hlavne stredné reťazce triglyceridov predávaných pod ochrannou známkou Miglyol firmou Huls, Inc. .
• ’ I 1
Olejové zmesi podľa' vynálezu sú dostupné vo forme určenej na parenterálne · podávanie. S výhodou sa dobytku podáva podkožné, aby sa obmedzilo na minimum poškodenie jedlého tkaniva. Je možné však použiť aj intramuskuláme a ostatné parenterálne cesty podávania.
Množstvo použitého dihydropolyprenolu vzorca (I) a koncentrácie olejovej zmesi podľa vynálezu sa môže pohybovať alebo upravovať v širokom rozsahu podľa účinnosti konkrétnej použitej zmesi, požadovaného dávkovania, koncentrácii a druhu liečeného zvieraťa. Množstvo aktívnej zložky sa všeobecne pohybuje od 0,1 do 1000 mg/kg, koncentrácie od 1 mg/ml do 500 mg/ml. Horná hranica koncentrácie sa dosiahne, keď je
-5olejová zmes príliš viskózna na aplikáciu injekčnou striekačkou. Napríklad pri použití dihydropoiyprenolu pri prevencii ochorení dýchacích ciest hovädzieho dobytka (BRD) vo výkrmniach teliat sa dávkovanie pohybuje od 1 do 10 mg/kg. Pri liečbe BRD kŕmených tdiat s dávkovaním 2 mg/kg dihydroheptaprenolu sa napríklad s výhodou používa koncentrácia zmesi 150 mg/ml. Takže jedna injekcia 13 ml poskytne dostatočné množstvo
I . . 1 dihydropoiyprenolu na priemerné liečené zviera.
Na lepšie pochopenie olejových zmesi podľa vynálezu sú ďalej uvedené príklady ilustrujúce jeho použitie. Bez ďalšieho upresnenia je zrejmé, Že s problematikou oboznámený človek so znalosťou vyššie uvedeného opisu a s nižšie uvedenými príkladmi môže vynález využívať v celom rozsahu.
Príklad 1
Dihydroheptaprenolu (0,341 g) sa dá do 20 ml sklenenej kadičky s 10,997 g Miglyolu 812. Zmes sa mieša 30 minút magnetickou miešacou tyčinkou. Zmesou sa potom plnia 5 ml sklenenej ampule, ktorú sa uzavrú a vybavia štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je
30,1 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši dávkou vyvolávajúcou reakciu je PasteureUahaentolitica 28,2 LDso-
Príklad 2
Dihydroheptaprenolu (0,339 g) sa pridá do 20 ml sklenenej kadičky s 10,996 g Miglyolu 812. Magnetickou miešacou tyčinkou sa zmes mieša 30 minút. Zmesou sa potom plnia 5 ml sklenené ampule, ktorú sa uzavrú a vybavia štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 26,5 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myší, dávkou vyvolávajúcou reakciu je PasteureUa haemolitíca 12 LDso.
Príklad 3
Výrobku (1,886 g) podľa príkladu 2 sa zriedi s 26,467 g Miglyolu 810 miešaním v kadičke počas 10 minút. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 9,8 mg/ml. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myší, dávkou vyvolávajúcou reakciu je PasteureUa haemolitica 10 LDso-6Príklad4
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g Miglyolu 810. Ampula sa potom 1 minútu mieša v Yamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša i
systémovým ochranných testom u myší, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 22 LD».
Príklad 5
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g Miglyolu 812. Ampula sa potom 1 minútu mieša v Yamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 22 LDsoPríklade
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g Miglyolu 829. Ampula sa potom 1 minútu mieša v Yamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 22 LDjo. Príklad 7
I
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g saflórového oleja. Ampula sa potom 1 minútu mieša v Yamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 rpg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 22 LDjoPríklad 8
-ΊDihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g sézamového oleja. Ampula sa potom 1 minútu mieša vYamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 25 LDsoPríklad 9
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g sójového oleja. Ampula sa potom 1 minútu mieša vYamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myší, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 6 LDso·
Príklad 10
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampulé. Pridá sa 9,9 g t bavlníkového oleja. Ampula sa potom 1 minútu mieša vYamamotovej vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 9 LDso.
Prikladll
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g oleja * ' . . . podzemnice olejnej. Ampula sa potom 1 minútu miéša v Yamamotovcj vírivej sade plnou rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myši, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 25 LDso·
Príklad 12
Dihydroheptaprenolu (0,1 g) sa naleje do 20 ml sklenenej ampule. Pridá sa 9,9 g minerálneho oleja. Ampula sa potom 1 minútu mieša vYamamotovej vírivej sade plnou
-8rýchlosťou. Po hodinovom stání sa ampula mieša ďalších 15 sekúnd. Axnpula sa uzavrie a vybaví štítkom. Koncentrácia dihydroheptaprenolu je 10 mg/g preparátu. Preparát sa skúša systémovým ochranných testom u myší, dávkou vyvolávajúcou reakciu je Pasteurella haemolitica 9 LD^.
a
Príklad 13
Príprava preparátu sa uskutočňuje pri laminárnom prúdení v ochrannom kryte, ktorý je sterilný. 9,02 g dihydroheptaprenolu a 47,73 g Miglyolu 810, ktorý sa filtruje cez 0,22 mikrónový filter, naleje sa do 100 ml sterilnej sklenenej kadičky. Magnetickou miešacou tyčinkou sa zmes mieša 10 minút. Zmesou sa potom plnia 50 ml sterilné sklenené ampule, ktoré sa uzavrú a vybavia štítkom. Koncentrácia vzorky je 142£ mg/ml. Neaktívna substancia sa pripravuje filtráciou približne 50 ml Miglyolu 810 do 50 ml sterilnej sklenenej ampule, cez 0,22 mikrónový filter. Ampula sa uzavrie a vybaví nálepkou. Preparát sa skúša testom, kde bovinná Pasteurella haemolitica vyvoláva reakciu.
Príklad 14
Príprava preparátu sa uskutočňuje pri laminárnom prúdení v ochrannom kryte, ktorý je • ’ · * sterilný. 21,43 g dihydroheptaprenolu a 110,94 g Miglyolu 810, ktorý sa filtruje cez 0,22 mikrónový filter, sa naleje do 200 ml sterilnej sklenenej kadičky. Magnetickou miešacou tyčinkou sa zmes mieša 10 minút. Zmesou sa potom plnia 50 ml sterilné sklenené ampule, ktoré sa uzavrú a vybavia Štítkom. Koncentrácia vzorky je 149,8 mg/ml. Neaktívna substancia sa pripravuje filtráciou približne 50 ml Miglyolu 810 do 50 ml sterilnej sklenenej ampule, cez 0,22 mikrónový filter. Ampula sa uzavrie a vybaví štítkom. Preparát sa skúša testom, kde bovinná Pasteurella haemolitica vyvoláva reakciu.
I
Príklad 15
Zmesi z príkladu 1 až 12 sa vyhodnotili testom systémovej ochrany u myši proti Pasteurella haemolitica. V tomto teste dostane každá myš podkožnú dávku zmesi a o 24 hodín neskôr sa vyvolá reakcia proti Pasteurella haemolitica. Dávka vyvolávajúca reakciu v príklade 1 je 28,2 krát v&čšia než aká je potrebná na uhynutie 50 % myši (LDjo= 28,2). Dávky vyvolávajúce reakciu sú pre ďalšie príklady uvedené v tabuľke 1. Dávky sa pohybujú od 25 do 400 mg/kg. Zmes sa rozmieša s olejom, ktorý sa testuje pred dávkovaním, aby jej bolo dosť pre injekcie aplikované na myši. Skupina prijímajúca 0 mg/kg predstavuje kontrolu a očkuje sa Miglyolom 812. Používaným kmeňom Pasteurella haemolitica je UC6531, ktorý sa izoluje v prípade hovädzích dýchacích chorôb. Kmeň určený na testovanie sa uchováva na 3 mm sklenených guličkách, ponorené v sójovom bujóne (Becton-Dickinson Microbiology Systems) s 10 % glycerohí pri teplote - 70 °C, dokiaľ sa neoživí. Zapíše sa počet myšL ktoré prežijú po siedmych dňoch. Z týchto čísiel sa vypočítavá ED». Tabuľka 1 znázorňuje výsledky testu. , · ’
Príklad 16
Test vyvolania reakcie hovädzím Pasteurella haemolitíca
Zmes z príkladu 13 sa vyhodnotí testom vyvolania reakcie hovädzím Pasteurella haemolitíca. V tomto teste sa podľa náhodne pridelenej hmotnosti naočkuje skupina mladých Holstein býčkov, ktorý sú 35 až 50 dni starí. Skupina pätnástich zvierat sa berie ako placebo skupina obsahujúce len vehikulum Miglyol 810 alebo 4 mg/kg olejového preparátu. Dávka 4 mg/kg sa každému zvieraťu naočkuje pod kožu a po 24 hodinách dochádza vyvolanie reakcie. Dávka vyvolávajúca reakciu na tele sa skladá z intratrachenálnej inokulácie 6 x 106 jednotkami tvoriace kolóny (colony fbrming units (CFU)) virulentného Pasteurella haemolitíca v okyslenom 10 ml (pH 4,5) bujóne zo srdca a mozgu (Brain Heart Infusion (BHI)), o Štyri hodiny neskôr sa u teľaťa vyvolá reakcia 4 x 10* CFU v 10 ml BHI bujóne bez okyslenia. Teľatá sa počas desiatich dni pozorujú, zvážia, podrobia eutanázii a histologický sa vyšetria. Rozhodujúcim kritériom je úmrtnosť, počet teliat, ktoré pribrali 2,7 kg počas skúmania a vypočítaný stav konsolidácie pľúc. Navrhnutá Štúdia u 80 % prípadov mala 21-23 % rozdiely v úmrtnosti a rast s alfa = 0,2.
Žiadne z teliat zo skupiny, ktorá obdržala 4 mg/kg nezomrelo, zatiaľ čo u placebo skupiny došlo k podstatným odchýlkam a 2 z 15 teliat zomrelo (P - 0,04, jednostranné). Podstatne viac teliat priberie 2,27 kg v 4 mg/kg skupine (14 z 15) oproti negatívnej kontrole (7 z 15) (P = 0,006, jednostranné). V počte pľúcnych poranení nie sú podstatné rozdiely.
1 1 1 ' 1
Porovnaním príkládu 14 sa vyhodnotí rovnaký test vyvolania reakcie hovädzím Pasteurella haemolitíca používanej v príklade 13. Skupina pätnástich zvierat obdrží neaktívnu substanciu obsahujúce len prísadu Miglyol 810,0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg alebo 4 mg/kg olejového prípravku. Dávka dihydroheptaprenolu sa každému zvieraťu naočkuje pod kožu a po 24 hodinách nasleduje vyvolanie reakcie. Teľatá sa počas desiatich dní pozorujú, vážia, podrobia eutanázii a histologický sa vyšetria. Rozhodujúcim kritériom je úmrtnosť, počet teliat, ktoré pribrali 2,7 kg počas skúmania a vypočítaný stav skonsolidovaných pľúc. Navrhnutá štúdia u 80 % prípadov mala rozdiely v úmrtnosti.
-10Úmrtnosť je 4 z 15 (placebo), 2 z 15 (0,5 a 1 mg/kg), 0 z 15 (2 mg/kg) a 1 z 15 (4 mg/kg, jedno zviera zomrelo na zauzlenie čriev, čo nesúvisí s vyvolaním reakcie). Štatisticky menej úmrtí (P < 0,11) je u skupín s obsahom 0,5 mg/kg alebo s väčším obsahom dihydroheptaprenolu. Počet teliat, ktoré priberú viac než 2,27 kg je 3 z' 15 (neaktívna substancia), 5 z 15 (0,5 mg/kg), 9 z 15 (1 mg/kg), 12 z 15 (2 mg/kg) a 13 z 15 (4 mg/kg).. Takto liečené skupiny, prijímajúce 1 mg/kg alebo viac dihydroheptaprenolu, sa štatisticky líšia (P < 0,03, jednostranné) od skupiny neaktívnej substancie. Počty pľúcnych poranení sú
18,9 ± 8,4 % (placebo), 22,7 ± 16,8 % (0,5 mg/kg), 15,6 ± 14,1 % (1 mg/kg), 17,8 ± 19,9 % (2 mg/kg) a 9,3 ± 10,2 % (4 mg/kg). Počty pľúcnych poranení u teliat pri podávaní 4 mg/kg sú výrazne nižšie (P = 0,03, jednostranné), než u teliat z placebo skupiny.
Tabuľka 1. Systematický test ochrany u myši
| Príklad č. | ldm | ED» |
| 1 | 28r2 | 200 |
| 2 | 12 | 50 |
| 3 | 10 | 20 |
| 4 | 22 | 32 |
| 5 | 22 | 32,6 |
| 6 | 22 | 49,8 |
| 7 | 22 | <25 |
| 8 | 25 | <12,5 |
| 9 | 6 | 25,7 |
| w | 9 | <25 |
| 11 | 25 | <12,5 |
| 12 | 9 | 79,2 |
Claims (10)
1. Olejová zmes na parenterálne podávanie pozostávajúca z dihydropropenolu vzorca (I),
OH (D kde n je celé číslo od 5 do 7, a z farmaceutický prijateľného oleja.
2. Dihydropolyprenol vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že n je čislo 6.
3. Dihydropolyprenol vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je dihydroheptaprenol.
1 1 I
4. Olejová zmes podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený olej je kokosový olej, saflórový olej, sezamový olej, sójový olej, bavlníkový olej, podzemnica olejná a minerálny olej.
5. Olej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je kokosový olej.
6. Olej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je Miglyol.
.* '
7. Olej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je olej podzemnice olejnej.
8. Olej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je sezamový olej.
9. Olej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že to je saflórový olej.
10. Olejová zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dihydroprenol vzorca (I) je prítomný v koncentrácii od l mg/ml do 500 mg/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3318296P | 1996-12-12 | 1996-12-12 | |
| PCT/US1997/021400 WO1998025599A1 (en) | 1996-12-12 | 1997-12-03 | An oil composition of dihydropolyprenols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK74699A3 true SK74699A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=21868971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK746-99A SK74699A3 (en) | 1996-12-12 | 1997-12-03 | An oil composition of dihydropolyprenols |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880163A (sk) |
| EP (1) | EP0946159A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001524939A (sk) |
| KR (1) | KR20000069429A (sk) |
| CN (1) | CN1238687A (sk) |
| AU (1) | AU737983B2 (sk) |
| BR (1) | BR9714965A (sk) |
| CA (1) | CA2269680A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ202499A3 (sk) |
| FI (1) | FI991343A (sk) |
| HU (1) | HUP0003528A3 (sk) |
| NO (1) | NO992861L (sk) |
| NZ (1) | NZ336249A (sk) |
| PL (1) | PL334066A1 (sk) |
| SK (1) | SK74699A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998025599A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2003097034A1 (ja) * | 2002-05-17 | 2005-09-15 | 日研化学株式会社 | ＴＧＦ−α発現抑制剤 |
| WO2010122276A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Londonpharma Ltd. | Drug delivery |
| GB2469792A (en) * | 2009-04-23 | 2010-11-03 | Calvin John Ross | Oil-based pharmaceutical formulation for sublingual delivery |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6058209B2 (ja) * | 1978-12-01 | 1985-12-19 | エーザイ株式会社 | β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤 |
| DE3168876D1 (en) * | 1980-05-30 | 1985-03-28 | Eisai Co Ltd | Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases |
| US5280048A (en) * | 1982-05-28 | 1994-01-18 | Eisai Co., Ltd. | β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound |
| GB2122610B (en) * | 1982-05-28 | 1987-04-01 | Eisai Co Ltd | A polyprenyl compound and a pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound |
| JPH0759504B2 (ja) * | 1986-01-23 | 1995-06-28 | エーザイ株式会社 | ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤 |
| JP2714402B2 (ja) * | 1988-07-13 | 1998-02-16 | 日清製粉株式会社 | 癌転移抑制剤 |
| FI96169C (fi) * | 1989-07-10 | 1996-05-27 | Eisai Co Ltd | Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
| DE4134671A1 (de) * | 1991-10-19 | 1993-04-22 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von schutzkolloidstabilisierten, emulgatorfreien waessrigen kunststoffdispersionen |
| JP3166991B2 (ja) * | 1992-08-17 | 2001-05-14 | 日清製粉株式会社 | （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤 |
-
1997
- 1997-12-03 US US08/998,012 patent/US5880163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-03 HU HU0003528A patent/HUP0003528A3/hu unknown
- 1997-12-03 BR BR9714965-9A patent/BR9714965A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 AU AU78449/98A patent/AU737983B2/en not_active Ceased
- 1997-12-03 CZ CZ992024A patent/CZ202499A3/cs unknown
- 1997-12-03 JP JP52669898A patent/JP2001524939A/ja active Pending
- 1997-12-03 NZ NZ336249A patent/NZ336249A/xx unknown
- 1997-12-03 KR KR1019997005215A patent/KR20000069429A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-03 WO PCT/US1997/021400 patent/WO1998025599A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-03 CN CN97180085A patent/CN1238687A/zh active Pending
- 1997-12-03 PL PL97334066A patent/PL334066A1/xx unknown
- 1997-12-03 EP EP97949551A patent/EP0946159A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-03 SK SK746-99A patent/SK74699A3/sk unknown
- 1997-12-03 CA CA002269680A patent/CA2269680A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-06-11 NO NO992861A patent/NO992861L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 FI FI991343A patent/FI991343A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7844998A (en) | 1998-07-03 |
| WO1998025599A1 (en) | 1998-06-18 |
| NO992861D0 (no) | 1999-06-11 |
| US5880163A (en) | 1999-03-09 |
| FI991343A0 (fi) | 1999-06-11 |
| EP0946159A1 (en) | 1999-10-06 |
| KR20000069429A (ko) | 2000-11-25 |
| FI991343A (fi) | 1999-06-11 |
| BR9714965A (pt) | 2000-10-03 |
| CN1238687A (zh) | 1999-12-15 |
| HUP0003528A2 (hu) | 2001-05-28 |
| PL334066A1 (en) | 2000-01-31 |
| NO992861L (no) | 1999-06-11 |
| JP2001524939A (ja) | 2001-12-04 |
| NZ336249A (en) | 2000-11-24 |
| CA2269680A1 (en) | 1998-06-18 |
| CZ202499A3 (cs) | 1999-09-15 |
| AU737983B2 (en) | 2001-09-06 |
| HUP0003528A3 (en) | 2001-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1038764A (en) | Anaesthetic composition containing 2,6-diisopropyl phenol | |
| US5380745A (en) | Medicinal composition | |
| US3096249A (en) | Emulsion composition | |
| JPH03169812A (ja) | トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤 | |
| JPH05246893A (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| US6113937A (en) | Sustained release sufentanil compositions | |
| EP1235566B1 (en) | Injectable valnemulin formulation | |
| US20050049210A1 (en) | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds | |
| SK74699A3 (en) | An oil composition of dihydropolyprenols | |
| JP3848537B2 (ja) | ドラメクチン製剤 | |
| WO2007016153A2 (en) | Tilmicosin formulation | |
| EP1143962B1 (en) | Parenteral solution of propofol (2,6-diisoprophylphenol) and 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol as a solvent | |
| US20080318919A1 (en) | Cefquinome Compositions and Methods of Their Use | |
| MXPA99005156A (en) | An oil composition of dihydropolyprenols | |
| EP1317252A2 (en) | Pharmaceutical composition having specific water activity | |
| CN1041796C (zh) | 畜用长效抗痢混悬注射液及其制造方法 | |
| BG100078A (bg) | Ветеринарен препарат с продължително освобождаване, съдържащ тилозин | |
| SU692126A1 (ru) | Препарат дл лечени маститов у коров | |
| GB2027590A (en) | Parenteral compositions containing tiamulin | |
| US2766174A (en) | Self-sterilizing antihistaminic solution of 3-(p-chlorophenyl)-3-(2-pyridyl)-n, n-dimethyl propylamine | |
| WO1994026110A1 (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| JPH0128005B2 (sk) | ||
| KR100190869B1 (ko) | 아목시실린 및 클라부란산을 포함하여 구성되는 수의학적 조성물 및 그를 사용한 치료방법 | |
| KR820002219B1 (ko) | 천천히 방출하고 주사할 수 있는 테트라미솔의 조성물 | |
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations |