JPH0637397B2 - カルシトニン類の直腸投与用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルシトニン類の直腸投与用組成物に関するも
のである。

さらに詳しくは、本発明はカルシトニン類の吸収良好な
直腸投与用組成物に関するものである。

従来技術 従来、経口投与による血中への吸収困難な薬理活性物質
は、一般に注射によつて投与している。しかしながら注
射の場合は、疼痛を伴い使用に際して便宜的でなく、か
つ筋拘縮症などの危険性をともない必ずしも満足のいく
ものではない。

また抗生物質中の比較的吸収のよい物質を経口投与する
場合も、血中濃度が極めて短時間のうちに低減するため
投与量を増すか、あるいは投与回数を多くしなければな
らず、その際生ずる未吸収分によつて腸内常在菌が殺菌
もしくは静菌され、その結果腸内菌そうの変貌をみ、臨
床上好ましくない問題を起している。

さらには、経口投与によつては消化管内において消化酵
素によつて分解される化合物も多く知られている。

かゝる実情から、生体内に良好に薬理活性物質を吸収さ
せるために種々試みがなされており、特に直腸内投与に
よる試みが多い。

特公昭５８−57407 号公報には、炭素数８ないし１４の
脂肪酸、ロイシン酸およびそれらの非毒性塩から選ばれ
た一種以上を含有するβ−ラクタム化合物、高分子ペプ
タイド用の直腸投与剤用基剤が記載されている。

特開昭５５−149209号公報には、炭素数８ないし１４の
脂肪酸またはその非毒性塩を含有するβ−ラクタム環含
有化合物の直腸投与用組成物が記載されている。

また、特開昭５７−80314 号公報には、炭素数８ないし
１４の脂肪酸、ロイシン酸およびこれらの非毒性塩から
選ばれた少なくとも１種のカルボン酸を含有するアミノ
酸糖体型抗生物質、多糖類、低分子ペプタイド（分子量
4,000 以下）、メルカプトプリン誘導体、核酸系化合物
などを主薬とする直腸投与剤が記載されている。

更に、カルシトニン製剤については、 Ｊ．Pharm. Sci 78 P. 1366 − 1368 （ 1984 ）にカル
シトニンの誘導体である〔ASU^1.7〕−ウナギカルシトニ
ンとポリアクリル酸ゲルとを含む直腸注入剤について実
験し、筋肉内注射の場合、0.8％のAUC を得たとの報告
があり、また特開昭５６−118013号公報には、カルシト
ニン類にエナミン類、Ｎ−アシルアミノ酸類、ベタイン
類、イミダゾリン系アミノ酸誘導体、Ｎ−アシルペプチ
ド類およびアミノ酸エステル類を分散せしめてなる直腸
投与剤が記載されている。

発明が解決しようとする問題点 カルシトニン類は、それ自体では直腸からほとんど吸収
されないが、カプリン酸またはその非毒性塩を添加する
ことにより直腸から血中へ良好に吸収されることを見出
して本発明に到達した。

問題点を解決するための手段 本発明は、カルシトニン類を有効成分とする直腸投与剤
においてカプリン酸またはその非毒性塩を含有せしめる
ことを特徴とするカルシトニン類の直腸投与用組成物に
関するものである。

作 用 本発明でいうカルシトニン類とは天然型カルシトニンま
たはその類似ペプチドであつて、少なくとも血清カルシ
ウム低下作用を有するペプチド類をいうもので、例えば
ウナギカルシトニン、〔ASU^1.7〕ウナギカルシトニン
（一般名エルカトニン）、サケカルシトニン、〔AS
U^1.7〕サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒトカル
シトニン、〔ASU^1.7〕ヒトカルシトニンなどを挙げるこ
ろができる（英国特許第 1516947号明細書、同第 15906
45号明細書等参照）。

上記カルシトニン類の投与量は１回投与当り0.1ないし
5000 単位(U)程度／Kgである。さらに直腸投与用組成物
におけるカルシトニン類の量は、適宜量含有せしめれば
よい。

本発明で使用するカプリン酸の非毒性塩としては、薬理
学的に許容される塩であればいずれでもよいが、好まし
くはカプリン酸ナトリウム塩が好適である。

本発明の助剤であるカプリン酸またはその非毒性塩は単
独で使用してもよいし、また２種以上を組合せて使用し
てもよい。

これらのカプリン酸またはその非毒性塩の直腸投与用組
成物への添加量は０．１〜２５％w／w、好ましくは０．
５〜１０％w／wが好適である。

本発明の直腸投与用基剤を使用して直腸投与用組成物を
調製する場合には、一般に基剤にカプリン酸またはその
非毒性塩を添加し均一に分散させた後、上記のカルシト
ニン類を添加し、均一に分散させて製造される。

添加の順序は必ずしも限定されるものではなく任意に選
択できる。さらに必要に応じて抗酸化剤などの第３成分
を添加することもできる。

従つて、主薬および第３成分の添加量をあらかじめ想定
してカプリン類または非毒性塩の基剤中への配合量を予
じめ増減しておくことが好ましく、この場合全製剤（従
来の基剤＋主薬＋カプリン酸および／またはその非毒性
塩＋第３成分）中の当該酸および／または非毒性塩の配
合量が０．１〜25％w／w、好ましくは０．５〜１０％w
／wになるようにその配合量を増減すればよい。

本発明の直腸投与用基剤として水溶性基剤を使用する場
合には、カプリン酸および／またはカプリン酸非毒性塩
を０．１〜２５％w／w、好ましくは０．５〜１０％w／w
添加する。油性基剤を使用する場合には、カプリン酸お
よび／またはカプリン酸非毒性塩を０．１〜２５％w／
w、好ましくは０．５〜１０％w／w添加する。

直腸投与用組成物は剤形として液体、固体、懸濁液、軟
こう、軟カプセルなどの形で使用することができる。

本発明において、カプリン酸またはその非毒性塩を添加
する対象となる基剤は、本発明の直腸投与用組成物にお
ける基剤をいい、とりわけ油性基剤、水溶性基剤などが
好ましいものとしてあげられる。具体的には、例えば油
性基剤としては落花性油、オリーブ油、トウモロコシ
油、ヒマシ油、カカオ脂、脂肪酸グリセリンエステル例
えばハードフアツト（＝脂肪酸トリグリセリド；ウイテ
プゾール （ダイナマイトノーベル社製）、又はフアー
マゾル（日本油脂株式会社製））SB−基剤 （カネガフ
チ化学社製）、 O.D.O （日清製油社製）などの直物
性油脂類、ワセリン、パラフインなどの鉱物油などがあ
げられ、これらは単独または２種以上混合して用いても
よい。また水溶性基剤としてはたとえば蒸溜水、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン
などがあげられる。

カルシトニン類の添加は油性基剤または水溶性基剤と混
合してもよいし、好ましくは固形状の油性基剤を中空に
してカルシトニン水溶液を注入して直腸投与用組成物と
することもできる。

なお、本発明の直腸投与用基剤には、さらに、従来既知
の添加剤、例えば界面活性剤、防腐剤、油などを添加で
きる。

当該酸の非毒性塩は一般に固体状であり、その粒径１０
０メツシユ以下が好ましい。

実施例 次に実施例を掲げて本発明を説明するが、これに限定さ
れるものではない。

実施例１ ラツトにおけるカルシトニン注入剤の直腸投与実験 〔ASU^1.7〕ウナギカルシトニン（一般名エルカトニン）
0.103 mg（ 5000 U/mg）を蒸留水１mlに溶解し、これに
下記のような脂肪酸類（Ｃ_６〜Ｃ₁₄脂肪酸ナトリウム）
１０mgを加えて直腸注入剤とした。各々の注入剤を、一
夜絶食したウイスター（Wistar）系雄性ラツト、（体重
約２５０ｇ、１群４例）にネンブタールで麻酔後100U/
0.2ml/head量直腸に投与し、投与後のもれを防ぐために
アロンアルフアーで肛門部を閉じた。

注入剤投与後、５分、１０分、１５分、３０分、４５
分、６０分、９０分毎に経時的に頚静脈から０．５mlづ
つ採血し、2500 rpm，１５分遠心分離後その血漿を酵素
免疫検定法〔Enzyme Immuno Assay, ( EIA ) 〕により
測定しエレカトニンの血漿中の濃度を求めた。

該EIA法は：β−ガラクトシダーゼ標識エルカトニンを
用いる検定法でウサギ抗エルカトニン抗体、ヤギ抗ウサ
ギIgG抗体を用いる２抗体法による発色を波長４２０nm
において吸光度測定する方法である。

その結果を第１表に示した。

（なおブランク製剤は、脂肪酸非毒性塩を含まないエル
カトニン直腸用注入剤である。） またこの結果を第１図として示すもので、第１図中、 以上の結果から、カルシトニン類の直腸投与用組成物に
おいては、カプリン酸ナトリウムが極めて好適なもので
あることが明らかである。

実施例２ ビーグル犬におけるカルシトニン水溶液の直腸投与実験 エルカトニン２．０mg（5000 U/mg）を蒸留水2.5mlに溶
解し、これに下記の濃度に相当するカプリン酸ナトリウ
ムを加え、直腸注入剤とした。各々の注入剤を一夜絶食
した雄性ビーグル犬（体重９〜１１Kg、１群４例）に
０．０５ml/Kgを直腸投与した。投与後１０分、２０
分、３０分、６０分、９０分、１２０分毎に経時的に前
腕静脈から１．０mlづつ採血し、2500 rpm、１５分遠心
分離後、その血漿をEIA法により測定し、エレカトニン
の血漿中の濃度を求めた。

その結果を第２表に示した。

実施例３ ウサギにおけるカルシトニン水溶液の直腸投与実験 エルカトニン（5,000 U/mg）0.113 mgを秤取し、カプリ
ン酸ナトリウム４００mgをそれぞれ１０mlメスフラスコ
に入れ、蒸留水を加え溶解して１０mlにメスアツプし
た。このようにして得られた直腸注入剤は５０U/mlのエ
ルカトニンを含有した。

ニユージーランドホワイト系雄性ウサギ（体重２．５〜
３．０Kg、１群３羽）の直腸内に上記のように作成した
エルカトニン注入剤を１０U/Kg投与し、投与前および投
与後１時間、２時間、３時間、６時間毎にウサギの耳静
脈より採血した。採血後、３０分間室温に放置し、3000
rpm、１０分間遠心分離後血清を得た。血漿中のカルシ
ウムの測定は原子吸光光度計を用いて行なつた。

なお、５０U/mlのエルカトニンを含有し、カプリン酸ナ
トリウムを含まないブランク製剤を同様にしてつくつ
た。これを同様に投与、採血して血漿中のカルシウムを
測定したものを基準試料とした。

その結果をエルカトニン直腸投与前の血漿中のカルシウ
ム値の対するカルシウム値の低下度(%)で表わし、その
結果を第３表に示した。

実施例４ ウサギにおけるカルシトニン水溶液の直腸投与実験 サケカルシトニン（2,000 U/mg）0.271 mgを秤取し、カ
プリン酸ナトリウム４００mgをそれぞれ１０mlメスフラ
スコに入れ、蒸留水を加えて溶解して１０mlにメスアツ
プした。このようにして得られた直腸注入剤は５０U/ml
のサケカルシトニンを含有した。

これらの製剤を実施例３と同様にしてウサギに投与し、
その結果を第４表に示した。

実施例５ ブタカルシトニン水溶液の直腸投与実験 ブタカルシトニン（６０U/mg）８．５６mgを秤取し、カ
プリン酸ナトリウム４００mgをそれぞれ10mlメスフラス
コに入れ、蒸留水を加え溶解して10mlにメスアツプし
た。得られた直腸注入剤は５０U/mlのブタカルシトニン
を含有した。

これらの製剤を実施例３と同様にしてウサギに投与し、
その結果を第５表に示した。

実施例６ カルシトニン坐剤の調製 ウイテプゾールＨ−５（ダイナマイトノーベル社製）
９．８ｇを５０℃近辺で溶解したのち１００メツシユ以
下の粒径のカプリン酸ナトリウム０．２ｇを加え、よく
撹拌し、超音波処理により均一に分散させて基剤を得
た。

次にエルカトニン（5,000 U/mg）４．５１mgを上記の基
剤に加えて均一に分散させた。これを坐剤用コンテナ
〔１ｇ〕に充填して成型して坐剤とした。坐剤１個当り
のエルカトニン含有は2,000U/1個であつた。

実施例７ カルシトニン坐剤の調製 ウイテプゾールＨ−５（ダイナマイトノーベル社製）
９．８ｇを５０℃近辺で溶解したのち１００メツシユ以
下の粒径のカプリン酸ナトリウム０．２ｇを加え、よく
撹拌し、超音波処理して均一に分散させた後坐剤用コン
テナ〔１ｇ〕に充填して成型した。更に冷却固化した坐
剤に上部より直径3.2mmのドリルにより中央に穴をあ
け、エルカトニン水溶液（2,000 U/0.1ml）を中空部に
１００μｌ注入して上記基剤により栓をし中空坐剤を得
た。

実施例８ ビーグル犬におけるカルシトニン坐剤の直腸投与実験 一夜絶食させた雄性ビーグル犬（体重１０−11Kg、１群
４匹）の直腸内に実施例６および７に記載した方法で調
製したエルカトニン坐剤／１個を投与し、投与前および
投与後１０分、２０分、30分、６０分、９０分、１２０
分毎に経時的に前腕静脈から２．５mlづつ採血した。そ
の後3000 rpm、１０分間遠心分離して得た血漿をEIA法
により測定し、血漿中のエルカトニン濃度を第７表に示
した。

発明の効果 本発明と直腸投与用組成物は、直腸よりの吸収が困難な
ため直腸投与されなかつたカルシトニン類に対して適用
できるものである。

カルシトニン類とカプリン酸および／またはカプリン酸
非毒性塩とを組合せることにより吸収性が特に良好に直
腸投与用組成物を提供することができる。

カプリン酸非毒性塩、特にカプリン酸ナトリウム塩がす
ぐれた吸収性の改善に役立つ。

【図面の簡単な説明】

第１図は、カルシトニン注入剤における各種脂肪酸類に
よるカルシトニンの血漿中の濃度曲線を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルシトニン類を有効成分とする直腸投与
   用組成物において、カプリン酸またはその非毒性塩を含
   むことを特徴とするカルシトニン類の直腸投与用組成
   物。
2. 【請求項２】上記のカプリン酸またはその非毒性塩が、
   直腸投与用組成物の全重量に対して０．１〜２５％（重
   量）である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】上記のカプリン酸またはその非毒性塩が、
   直腸投与用組成物の全重量に対して０．５〜１０％（重
   量）である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
4. 【請求項４】上記のカプリン酸の非毒性塩が、カプリン
   酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項ないし第３
   項のいずれかに記載の組成物。