JPH03501734A - ポドフィリンと組換えｄｎａヒト・アルファ・インターフェロンの併用による生殖器イボの治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ポドフィリンと組換えＤＮＡヒト・アルファ・インターフェロンの併用による生 殖器イボの治療 本発明は、ポドフィリンあるいはその活性成分と組換え−ＤＮＡヒト・アルファ ーインターフェロン（ｈＩＦＮ−α）を併用することによる、尖圭コンジローム （生殖器イボ）の治療法に関連するものである。この併用による治療法は、ポド フィリン単独で尖圭コンジロームを治療する場合よりも、より効果的である。

２、これまでの技術 尖圭コンジロームは、タイプ６と１１を含むヒト・パピローマ・ウィルス（Ｉ（ ＰＶ）によって引き起こされる性病である。この病気は通常、ジェニタル・ワー フと呼ばれている。本疾病の生起は増加しつつあり、またＨＰＶの感染と泌尿生 殖器の腫瘍を結びつける証拠がある。

ボドフィルム脂は、ボドフィリンとしてさらに広く呼ばれているが、主に適用が 容易であるために、すなわち、局部的であることおよび治療コストが低いことか ら、多くの外科医によって尖圭コンジロームの治療のために選択されるべき処置 と考えられてきた。ボドフィリンの主要な活性成分は、ポドフィロトキシンであ る。

ボドフィリンは比較的安価で利用し易いが、局部的な組織の破壊を生じ、その効 果は限定されおり、またもし長期間用いると毒性のある副作用をもつ。尖圭コン ジロームに対する推奨されるポドフィリン療法の一例としては、２５％ボドフィ リンを含むベンゾイン・チンキを週に１度、３週間以内用いることが含まれる。

これは−ミラー、Ｒ３＾、、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　 ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、　２４．４９１−４９８（P ９８５）によって記述されている。本疾病の患部が４力月以内に完全に後退しな いが、あるいは再発してしまうために、結果はしばしば不満足なものとなる。レ ーザー療法を用いたフェレンスツィーら、　Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　３１３：　７８４−７８８（１９ ８５）によって議論されたように、ｆｌＰＶは破壊的に処置された領域を越えて 、臨床的にも組織学的にも正常なウロコ状上皮に存在している。このように、上 皮にウィルスが存在することは、再発の危険との強い相関を示すものであった。

ヒト・アルファ・インターフェロンは、アルファ−トインターフェロンおよびア ルファー２・インターフェロンと呼ばれる化合物を含む、少なくとも１１種の化 合物の混合物として天然に存在している。天然に存在するヒト・白血球インター フェロンと類似の生物学的性質を示すアルファーインターフェロンは、組換え体 性によっても製造することができる。

多数のアルファ・インターフェロン種または化合物が知られ、通常ギリシャ文字 のアルファの後につけた数字および文字によって表わされている。ヒト・アルフ ァ−トインターフェロンは、ヒト・アルファー２・インターフェロンと呼ばれる 種がそうであるのと同様に、本発明で用いるために適した種である。ＵＳＡＮ　 （米国認可名称）のもとで、組換え−ＤＮＡ・ヒト・アルファー２・インターフ ェロンは、ルビンシ二タイン、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ 　６９５．５−１６（１９８２）によって開示されるようにして製造できるとこ ろの、インターフェロン・アルファー２８と、インターフェロン・アルファー２ ｂと表わされている。インターフェロン・アルファー２ｂは本発明で用いるため に好ましい種類であり、組換え−ＤＮＡ・ヒト・アルファーインターフェロンで ある。組換え−ＤＮＡ・ヒト・インターフェロン・アルファー２ａも使用に適し ている。

ヒト・インターフェロン・アルフｙ−２ｂは、ナガタら、　Ｎａｔｕｒｅ、　２ ８４．３１６−３２０（１９８０）、欧州特許第３２．１３４号明細書および米 国特許第４．２８９．６９０号明細書によって開示された技術を含む組換え−Ｄ ＮＡ技術を用いて、細菌および他の微生物内で製造することができる。種々のア ルファ・インターフェロン種が米国特許第４．５０３゜０３５号明細書で開示さ れている。本発明で用いられている好ましいヒト・インターフェロン・アルファ ー２ｂもここではｒｈＩＦＮα−２ｂＪと表わされている。イーロントレヒト、 マーティナス・ミューホフ・パブリッシャーズ、　４９３−５０１（１９８７） によって示されているように、患部内にインターフェロンを施すことにより、３ 週間、週３回投与した場合に尖圭コンジロームの３分の１の症例を快癒すること が明ら内へのインターフェロンの投与が、最長１１週間の間、週に２回行うこと により３分の２の症例を快癒することを示している。

本発明の要約 本発明は、局部的にポドフィリンと注射可能なインターフェロンを併用すること により、尖圭コンジロームを治療する方法に関連している。本発明は、その好ま しい態様において、（１）局部的に薬理学的に許容されるような、ボドフィリン を含んだベンゾイン・チンキ溶液からなる組成物および、（２）インターフェロ ンの非経口（患部内）溶液を用いた尖圭コンジロームの治療法を与えるものであ る。インターフェロンは、それ自身では尖圭コンジロームの治療に有効ではない が、本発明にしたがってボドフィリンと用いれば、より少ない量のインターフェ ロンのみが必要とされる。ポドフィリンの活性成分、例えば、ボドフィロトキン シンは、ボドフィリンのかわりに用いることができる。

本発明で用いることが好ましい、局部的なボドフィリンを含むベンゾイン・チン キ溶液は、１５％から３０％の濃度が適当であるが、重量で２５％のボドフィリ ンを含み、本発明で用いることが好ましい非経口のインターフェロン溶液は、Ｉ 　Ｘ　１０’から１×１０７国際単位が適当であるが、患部あたり約１．５　Ｍ ｕ　（１，５Ｘ１０’Ｅ際単位）を与えるに充分な量のインターフェロンを含ん でいる。

加えて、本発明は、患者に対し、尖圭コンジローム患部（生殖器イボ）の部位に そうした治療が必要とされる際に、薬理学的に許容可能なポドフィリンあるいは その活性成分の部分的な組成物と、薬理学的に許容可能なヒト・アルファーイン ターフェロン組成物の患部内への投与とあわせて局部的な投薬を行うことにより 、尖圭コンジロームを治療する方法を与えている。組換え−ＤＮＡ・ヒト・アル ファーインターフェロンは、弁組換えアルファーインターフェロンとともに本発 明での使用に適している。

活性成分は、いかなる効果的な順番においても、あるいは基本的には同時に投与 することができる。

ボドフィリンあるいはその活性成分の投与は、軟膏、クリーム、溶液、ローショ ンなどのいかなる適当で局部的な方法によっても行うことができるが、ポドフィ リン（あるいはその活性成分）は溶液として投与されることが好ましい。

ｈＩＦＮα−２ｂは、インターフェロンに対して許容されているいかなる様式の 投与法によっても、生殖器イボに投与することができる。これらの方法は、非経 口、局部的、デポット（ｄｅｐｏｔ）および径皮投与を含んでいる。患部内への 注入が好ましい方法である。

注射可能で薬理学的に許容可能で、かつ投薬可能なアルファ・インターフェロン は例としてあげると、インターフェロンを、たとえば水、生理食塩水、水性デキ ストロース、グリセロール、エタノールおよび注射するための溶液あるいは懸濁 液を生ずるような、薬理学的に許容できる担体に溶解または分散する標準的な方 法によって調製することができる。もし、必要であれば、投与するべき注射可能 な組成物は、潤化剤、乳化剤、防腐剤、ｐＨ緩衝剤および酢酸ナトリウムまたは ソルビタン・モノラウリン酸等の少量で毒性の無い補助剤をも含むだろう。こう した投与形を調製する実際の方法は知られているかあるいは、当業者には明らか であろうニー例として、Ｒｅｅｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍｏｃｅｕｔｉｃａ ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　７ツク９パブリツシング・カンパニー、イーストン、 ペンシルヴアニア州、第１５版（１９７５）を参照のこと。投与される組成ある いは形状は、どんな場合においても治療されるべき対照にめられる効果を与える ために有効な量のインターフェロンを含んでいるであろう。適当なヒト・アルフ ァーインターフェロンの注射可能な組成物は、ヒト・インターフェロン・アルフ ァー２ｂ、グリシン、リン酸２ナトリウムおよびリン酸１ナトリウムおよびヒト 血清アルブミンを含んでいる。

ポドフィリンは通常、薬理学的に局部的な担体においてベンゾイン・チンキとし て用いられる。ボドフィリンの量は、一般に重量にして２５％である。局部的に 用いられたとき、ボドフィリンの吸収性および実質性を増すような添加物および 賦形剤を局部的なボドフィリンの組成に取り入れることができる。ボドフィリン と適合するこのような物質は、通常の当業者に知られているものである。本発明 での使用に適した局部的なポドフィリン組成物は、ニューヨーク州ジオセットの ジオセット・ラボから入手可能なボドフィンＲＸである。

治療に当たっている臨床医の判断に基づき、投与されている活性成分の量は当然 治療を受けている対象、尖圭コンジロームの症状の程度および治療法に対する患 者の寛容度によって左右されるものである。

局部的なポドフィリンと患部内へのアルファ・インターフェロンの併用による投 薬は、ポドフィリン単独の投与よりも効果的である。

詳細な説明 以下は、用いられた臨床的なプロトコールの説明である。

研究の概要 臨床的研究は、総計１０８人の患者について無作為的に、第３者にょる盲検（す なわち「盲目の」判定者）を用いて、２つの主要なグループにより平行して行わ れた。「「盲目の」判定者は、どの患者がどの治療を受けているかを知らない。

コ全ての患者は３カ所の尖圭コンジローム患部について治療され、評価された。

患者は無作為に選択され、そのため与えられた個体において治療を受けるために 選択された全ての３つの患部（テスト部位）は、患部内にインターフェロンを注 射された後ポドフィリンを局部的に用いられるかあるいは、局部的にボドフィリ ンのみを用いられた。テスト部位は３週間にわたって、週に一度処置を受けた。

投与されたインターフェロンの量は約１．５ｘ　１０６国際単位であり、ポドフ ィリンの量は患部をおおうために充分な量の２５％ベンゾイン・チンキ溶液であ った。

３つ以上の患部（非テスト部位）をもつ患者は、テスト部位が治療を受けている ときに同時にポドフィリンで処置を施された。

テスト部位のサイズと症候学的性質はそれぞれの処置前および、処置後の第１週 、２週、４週および１１週の第１日めに直ちに評価された。非テスト部位と治療 を施される前の部位の全体的な変化を反映する広範な評価は、はじめの評価の後 の各評価において得られた。

はじめの評価の後の各評価において、研究開始時の状態に対するそれぞれのテス ト部位の広範な（全体的な）変化が算出され、副作用が記録された。血液化学、 血液学および尿分析も全身性の副作用を調べるために行われた。

第３者の評定者、すなわち指定された治療について承知していない第３者が、効 果と安全性全てについて評価を行った。

研究の計画 本件は、３週間にわたって週に１度、尖圭コンジローム（ヒト・パピローマウィ ルスによって起こされる生殖器イボ）を局部的なボドフィリン（２５％ベンゾイ ン・チンキ溶液）および、患部内に組換えＤＮＡヒト・アルファ・インターフェ ロン（１，５Ｘ　１０６ＨＪ）併用して処置することがボドフィリン単独で用い る場合より効果的であるかを調べるために計画された、無作為的に、第３者によ る盲検（すなわち「盲目の」判定者）を用いて、２つの主要なグループにより平 行して行われた研究である。肛門性器イボをもつ９７例の磨者についてこの研究 が完全に行われた。４９例の患者はｈＩＦＮα−２ｂとポドフィリンの併用によ り治療を受け、一方４８例はボドフィリン単独で処置された。

本研究では、最小で４ｍｍの直径をもち、最大で１６ｍ１１１の直径をもつ３つ め患部（性病イボ）がテスト部位として選ばれた。このテスト部位は、スキン・ マーキング・ペンで囲まれ、それぞれＡ、Ｂ、Ｃと表された。それぞれのテスト 部位について評価を行い、写真を撮り、その位置をダーモグラムに記録した。

対象となった患者について、テスト部位はそれぞれ（１）　１．５Ｘ１０’国際 単位のｈＩＦＮα−２ｂを含む０．１５ｃｃを患部内に注射し、その後２５％ポ ドフィリンのベンゾイン・チンキが局部的に与えられるか、あるいは（２）２５ ％ボドフィリンのベンゾイン・チンキのみが局部的に用いられた。インターフェ ロンの注射は、３０ゲージの注射針を用いてテスト部位の患部の基質および本体 に対してなされた。別の濃度のインターフェロンを用いることも可能であるが、 本研究で用いられた投与量が、その効果的から好ましいものである。

ポドフィリンはテスト部位に局部的に用いられ、患者が病室を離れる前に乾燥さ せた。もし、ポドフィリンが直ちに洗い落とされたとき局部的な不寛容が現れな ければ、患者に対しては処置後４から６時間後に弱性の石鹸と水でボドフィリン を洗い落とすように指示がなされた。２５％ボドフィリンのベンゾイン・チンキ 溶液が好ましいが、より希薄な溶液を用いることもできる。しかし、より濃厚な 溶液を用いると皮膚の炎症を生ずる。

第３週の第１日の処置が終わった後、テスト部位は第４．５．７および１１週の 第１日目について評価が行われた；第４週から第１１週までは全（処置を行わな かった。評価を行う間、患部のサイズ、副作用および広範な応答について観察が 行われ、テスト部位の写真が撮られた。治療前の状態から非テスト部位への全体 的変化を反映した広範な評価も得られた。

薬品の供給 組換え−ＤＮＡヒト・インターフェロン・アルファー２ｂは、グリシン、リン酸 緩衝液（ＬＩＳＰ）およびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含む凍結乾燥粉末状 の組換え−ＤＮＡヒト・インターフェロン・アルファー２ｂ　１．　ＯＸ　１０ ’国際単位を含んだバイアルの形状で、シェーリング株式会社、ケニルワース、 二ニー・シャーシー州から供給された。

１ｍｌの注射用滅菌水を使用直前にバイアルに加えた。それぞれの注射時には、 ０．１５ｃｃの溶液（等張液）を注射器にいれ、注射を行った。０．１５ｃｃの 溶液は１．５Ｘ１０６■υのインターフェロンを与える。

ボドフィリンは、ニューヨーク州ジオセットのジオセット・ラボから局部的な組 成物であるボドフィンＲＸとして入手した。

効果の評価 それぞれの患者に対して初めての治療を行う直前に、それぞれのテスト部位の最 も大きな鉛直方向の直径および平均高をミリメー）・ルの単位で測定した。患者 は、それぞれのテスト部位における、例えば熱気、かゆみおよび痛みなどの症状 について以下のように評価された：１＝軽度、２・中度、３・重度。テスト部位 のカラー写真を適当な症状の度合いについて撮影した。

第２週および第３週の第１日めに、その日の治療に先立って、テスト部位のそれ ぞれのサイズとともに、第１表に示された６点の基準を用いて、治療開始以来で 生じたテスＩ・部位の状態の変化に関する広範な評価を行った。それぞれのテス ト部位に対する変化の広範な評価は、第１表に示された基準に基づいており、ま た患部の平坦化、容量変化、硬変の変化、あるいはそのほかの身体的な性質に関 する「盲目の」評定者による全体的な観察を反映していた。各評価の際には、テ スト部位の写真が撮られた。

治療後の評価は、最後の治療から第１．２．４および８週目に、すなわち、研究 を開始してから第４．５．７および１１週の第１日目に行われた。この評価は、 テスト部位のサイズの測定、広範な応答の評価および写真撮影からなる。治療後 第８週目の評価（研究第１１週）における、それぞれのテスト部位に対する広範 な評価は全て、開始時、つまり治療を行う前の患部の状況を示した写真と直接比 較された。

以下の第１表は、尖圭コンジロームの患部における変化の広範な評価を行う際の 基準である； １　快癒　患部の１００％快癒 ２　顕著な改善　患部塊の７５％超−１００％未満の減少３　中度の改善　患部 塊の５０％超−７５％未満の減少４　わずかな改善　患部塊の５０％未満の減少 ５　無変化　評価基準点から無変化 ６　悪化　患部塊の増大 本研究の結果は、以下の表に示されている。

第２表のデータは、各週において、併用療法の結果１、ポドフィリン単独での治 療よりも多くの患者が、３つのテスト部位においての患部の改善を見せたことを インターフェロン　２２４８６１１ プラス　３１２７７２３ ポドフイリン　４　５　８　５　２３ ポドフイリン単独　２　２５１０６　７これに加え、治療後８週後（第１１週） に少なくとも１カ所のテスト部位が快癒した患者の総数は、ポドフィリン単独に よる治療を行った患者よりも、併用治療を行った場合で４７％多かった。

第１１週で、併用治療を行った患者の５７％が少なくとも１カ所の患部において 快癒を示したが、ポドフィリン単独で治療を行った患者は、その３８％のみが少 なくとも１カ所の患部で快癒を示しただけであった。

第３表のデータは、ポドフィリン単独で治療を受けた場合よりも、ポドフィリン とインターフェロンを用いて治療を行った場合に、より多くの患者が、とりわけ 第５．７および１１週において患部のサイズのより大きな減少を示すことを表わ している。例えば、併用療法を行った場合、４１例中３９例の患者が第５週にお いて５０％以上の患部サイズの減少がみられたが、一方、ボドフィリン単独で治 療を行った４４例の患者のうち３７例のみがそのような減少がみられたにすぎな い。

第３表 テスト部位における治療前の測定からの患部サイズの減少率４　曙　９　叶襲　 諒漫　止四　１澗　泗インターフェロン　２　０　２　２　１４２０１１プラス 　３０００．７１９２３ ボドフイリン　４００１１１６２３ ポドフイリン単独　２０６６９２０７ 加えて、処置前の患部に対する患部サイズの減少の平均パーセントは以下の通り だった： 第４表 Ｍｌｔ　週　平均サイズ減少率（％） インターフェロン　２　７９．４ プラス　３　９２．２ ボドフイリン　４　９４．　２ ポドフイリン単独　２　７１．６ １１　２８．８ 第４表のデータは、患部サイズの減少は、第４週および第５週で最大となり、そ の後いくつかの再発が現れたことを示している。しかし、全ての週において併用 治療の結果、より強い患部の減少を示した。

ポドフィリン単独治療を行った場合よりもインターフェロンとポドフィリンによ り治療を行った場合に、より多くの患者で副作用が起きた；しかじ、インターフ ェロンによる副作用の大部分は、アセタミノフェンの投与により緩和された。

この副作用は、臨床プログラムにほとんど影響を与えなかった。

上の表にある結果は、明らかに本発明の併用治療がポドフィリン単独治療よりも 効果的であることを示している。

本発明は、上で定義されたような尖圭コンジロームの治療法において用いられる ための、それぞれの薬理学的な組成物からなるキットを与え、該キットは、（ａ ）活性成分としてヒト・アルファ・インターフェロンを含む第１の薬理学的組成 物と、（ｂ）活性成分としてポドフィリンまたはその活性構成成分を含む第（別 紙） （１）　請求の範囲を以下の通り補正する。

「１．　有効量のヒト・アルファーインターフェロンおよび、有効量のポドフィ リンあるいはその活性成分を併用した形で患部に投与することからなる、治療を 必要とする患者の尖圭コンジローム感染を治療する方法。

λ、ポドフィリンあるいはその活性成分による局部的な治療を併用しての尖圭コ ンジローム感染の患部内の治療のための薬理学的組成物の調製のための、ヒト・ アルファーインターフェロンの使用。

旦、　ヒト・アルファーインターフェロンの患部内の治療を併用しての尖圭コン ジローム感染の局部的な治療のための薬理学的組成物の調製のための、ボドフィ リンあるいはその活性成分の使用。

（、請求の範囲第１項　−” により定義された尖圭コンジローム感染の治療法で用いるための、個別の薬理学 的組成物からなるキットであって、当該キットは、（ａ）活性成分としてヒト・ アルファーインターフェロンを含む第１の薬理学的組成物および、（ｂ）活性成 分としてボドフィリンあるいはその活性構成成分を含む第２の薬理学的組成物と からなるものである、前記キット。」 以上 国際調査報告 Ｗ４１ｆｎｌｌｌ１ＭＩ　Ａ≦１ｎｌｌ、ｅｌ　、、ｅ、ＰｃＴ／υＳ　８９１ ０２７９Ｂ国際調査報告　ＵＳ　８９０２７９１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効量のヒト・アルファーインターフェロンおよび、有効量のポドフィリン あるいはその活性成分を併用した形で患部に投与することからなる、治療を必要 とする患者の尖圭コンジローム感染を治療する方法。 ２．ヒト・アルファ・インターフェロンが組換えヒト・ＤＮＡインターフェロン ・アルファー２ｂである、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．ヒト・アルファ・インターフェロンが組換えヒト・ＤＮＡインターフェロン ・アルファー２ａである、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．活性成分がポドフィロトキシンである、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、治療が充分な頻度で、かつ、効果を示すために充分な期間行われるところの 、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．治療が、３週間にわたって週１度行われるところの、請求の範囲第１項に記 載の方法。 ７．治療が、３週間にわたって週１度行われるところの、請求の範囲第２項に記 載の方法。 ８．治療が、３週間にわたって週１度行われるところの、請求の範囲第３項に記 載の方法。 ９．ヒト・アルファーインターフェロンが最初に投与されるところの、請求の範 囲第１項に記載の方法。 １０．ポドフィリンあるいはその活性成分が最初に投与されるところの、請求の 範囲第１項に記載の方法。 １１．ヒト・アルファーインターフェロンが患部内注射によって投与され、ポド フィリンが局部的に投与されるところの、請求の範囲第１項に記載の方法。 １２．ヒト・アルファ・インターフェロンが組換えヒト・ＤＮＡインターフェロ ン・アルファ−２ｂであるところの、請求の範囲第９項に記載の方法。 １３．前述のいずれかの請求項で定義された方法による、尖圭コンジローム感染 治療のための薬理学的組成物の製造における、ポドフィリンあるいはその活性成 分の使用。 １４．請求の範囲第１項から第１２項で定義された方法による、尖圭コンジロー ム感染治療のための薬理学的組成物の製造における、ヒト・アルファーインター フェロンの使用。 １５．ポドフィリンあるいはその活性成分による局部的な治療を併用しての尖圭 コンジローム感染の患部内の治療のための薬理学的組成物の調製のための、ヒト ・アルファーインターフェロンの使用。 １６．ヒト・アルファーインターフェロンの患部内の治療を併用しての尖圭コン ジローム感染の局部的な治療のための薬理学的組成物調製のための、ポドフィリ ンあるいはその活性成分の使用。 １７．請求の範囲第１項から第１１項のいずれかにより定義された尖圭コンジロ ーム感染の治療法で用いるための、個別の薬理学的組成物からなるキットであっ て、当該キットは、（ａ）活性成分としてヒト・アルファ・インターフェロンを 含む第１の薬理学的組成物および、（ｂ）活性成分としてポドフィリンあるいは その活性構成成分を含む第２の薬理学的組成物とからなるものである、前記キッ ト。