JPS62289526A - 組換えヒトαインタ−フェロンによる基底細胞癌の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明〕 本発明は基底細胞癌の病変部に（すなわち病変部内に）
組換えヒトαインターフェロンを直接投与することから
成る上記癌のインターフェロンによる治療方法に関する
。

基底細胞癌はヒ）Ｋ見られる最も一般的な皮膚新生物で
ある。毎年新たに出現するｓｏｏ、ｏｏ。

の黒色腫以外の皮膚癌のうち大多数は基底細胞癌である
。

基底細胞癌はこぶ状潰瘍型、表面型、色素沈着型、限局
性強皮症型、線維上皮腫および母斑症候群のような様々
な臨床的および組織学的形態で存在する。現在の治療方
法には電気乾燥法、掻爬、切除、冷凍外科および照射の
ような種々の外科的手法が含まれる。外科的手法による
治癒率は一般に９５％以上である。高い治癒率が外科的
手法によって達成されるにもかかわらず、非外科的療法
がより望ましいと一般に考えられている。

インターフェロンを病変部に直接注射することにより癌
を治療するために、いろいろな努力がな（４）、９３６
〜９４２（１９８５）は種々の皮膚悪性腫瘍を治療すべ
くインターフェロンＡを使用し、そして低い治癒率を得
た。治療した腫瘍が基底細胞癌であるとは記載されてい
なかった。シよび癌、イキツク（Ｉｋｔｃ、　Ｉ）、　
）、病変部内治療（工ｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ　’ｌ
’ｈｅｒａｐｙ　）、１６９〜１８１゜プレナム、ニュ
ーヨーク（１９８３）は未精製ヒト白血球インターフェ
ロンを使用して基底細胞癌患者に病変部内治療を施した
。イキックは精製されたインターフェロン物質を使用せ
ず、白血球インターフェロン成分と非インターフェロン
不純物の混合物を含む物質を使用した。

インターフェロンはある種のウィルスに対して抗ウィル
ス活性を示し、またある種の癌に対して抗癌作用を示す
タンパク質群である。インターフェロンには３つの型：
αすなわち白血球インターフェロン、βすなわち線維芽
細胞インターフェロン、およびｒすなわち免疫インター
フェロンｄＥ６る。ヒトαインターフェロンは、α−１
インターフエロンおよびα−２インターフエロント呼ハ
レるものを含めて、自然界に存在する少なくとも１１種
の成分の混合物である。天然ヒト白血球インターフェロ
ンに類似した生物学的性質を示すヒトαインターフェロ
ンは、組換え法によってつくることができる。

αインターフェロンの多数の種類または成分が知られて
おり、一般にギリシア文字αの後の数字によって指名さ
れ、これらすべては本発明での使用を意図されている。

従って、ヒトα−１インターフエロンおヨヒヒトα−２
インターフェロン（時々ヒトα−２ａおよびヒトα−２
ｂインターフェロンヲ含めてヒトα−２インターフエロ
ンと呼ばれる；　ＵＳＡＮ　：インターフェロンα−２
はインターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα
−２ｂを含む）と名づけられた種類が使用され、ヒトα
−２インターフエロンがより好適である。インターフェ
ロンα−２はルーベンスタイン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ
　）の１３ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔ
ａ。

６９５．５〜１６（１９８２）に記載されるように、組
換え技術を使って細菌内で生産することができる。さら
に、インターフェロンα−２はナガタ（Ｎａｇａｔａ　
）らのＮａｔｕｒｅ、２８４，３１６〜３２０（１９８
０）、欧州特許第３２，１３４号および米国特許第４，
２８９，６９０号に記載の組換えＤＮＡ法によってつく
られる。種々のα−２インターフエロン類は米国特許第
４．５０３，０３５号に開示されている。ヒトインター
フェロンα−２ｂ（ｈＩＦＮ−α２ｂ）は本発明で使用
するのに適している。

本発明は、基底細胞癌の治療を要する患者に、抗癌剤と
して有効な量のヒト組換えαインターフェロン（好まし
くは組換えインターフェロンα−２ｂ）を病変部内に（
注射により）投与することによって、組換えαインター
フェロン（好−１Ｌ　＜ハヒト組換えＤＮＡインターフ
ェロンα−２：ｈＩＦＮ−α２）を用いて基底細胞癌を
治療する方法に関する。

本発明を実施する際にヒトαインターフェロンはどれも
使用しうるが、好適なαインターフェロンは組換えα−
１インターフエロンおよび組換えα−２インターフエロ
ン（時々インターフェロンα−２と呼ばれる）である。

本発明は以下の記載において”ヒト組換えインターフェ
ロンα−２″、ｈＩＦＮ−α２”または“ｈＩＦＮ−α
２ｂ”なる用語を使用して説明されるだろう。

病変部内投与のために、注射可能な薬学的に受容される
液体組成物が使用される。このような組成物は、例えば
、凍結乾燥ｈＩＦＮ−α２を防腐剤不含の滅菌水で希釈
して適当な濃度のインターフェロンを含む等張溶液をつ
くることにより調製しうる。他の注射可能な組成物も食
塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノー
ルなどを使用して注射用溶液または懸濁液をつくること
により使用される。所望により、湿潤剤、乳化剤、防腐
剤、ｐＨ緩衝剤のような補助物質（例えば酢酸ナトリウ
ムまたはソルビタンモノラウレート）を本組成物中に少
量配合することができる。このような剤形を調製するた
めの実際の方法は知られており、また幽業者には明白で
あるだろう。例えｅｓ）、マツクΦパブリッシング・カ
ンパニー。

イーストン、　Ｐ、Ａ、　、第１５版、１９７５を参照
されたい。ｈＩＦＮ−α２の投与量は、それが治療目的
にとって有効であるという範囲に限定されるにすぎない
。投与される組成物または処方物の量は、いずれにして
も、治療すべき患者の基底細胞癌に対して効果をもたら
すのに十分な量であるだろう。

注射可能な調剤０．１５４中のｈＩＦＮ−α２の量は約
１．５Ｘ　１０６ＩＵ　（国際単位）である。１”国際
単位”は０．５ナノグラムである。

基底細胞癌に対するｈＩＦＮ−α２の効果を測定する臨
床試験では、１週に３日ずつ１．５Ｘ１０６ＩＵの用量
のｈＩＦＮ−α２を３週間、すなわち合計で１３．５Ｘ
１０　　ＩＵ　を投与した。

上記の投与量および治療計画は有利なものであるが、そ
れらは単なるガイドラインとして考えられるべきであり
、適切な投与量および治療計画は患者の年令および健康
状態ならびに基底細胞癌の症状を考慮して主治医の判断
により決定されるだろう。

次に述べるものは、病変部内に投与されたインターフェ
ロンα−２ｂによって基底細胞癌患者を治療した際の結
果を示す。

患者 この試験では、それぞれこぶ型（３人）ｔたは表面型（
５人）の１次基底細胞癌を有する８人の患者（男性６人
と女性２人）を使用した。７×６目から１４Ｘ１２ｍま
での間で大きさが変化する病変部が背中（５人）、肩（
１人）、腕（１人）および首（１人）Ｋあった。こぶ型
または表面型基底細胞癌の診断は、治療を開始する少な
くとも１週間前に切開生検により確かめた０ それぞれの患者は良好な健康状態にあり、切除または外
科的方法を受けるよりもむしろインターフェロンα−２
ｂで治療することを選んだ。

実験室試験 治療前の実験室試験は全血球数算定、腎および肝機能試
験を含めた化学的プロフィール、および尿検査を含んで
いた。白血球数の算定は最初の治療の２４時間後にも行
い、そして完全な化学的および血液学的試験は治療期間
中毎週繰り返し、また治療終了後１週間目にも実施した
。

治療 治療はバイアル中の凍結乾燥ヒト組換えα−２インター
フエロンを用いて実施した。バイアル中のインターフェ
ロンは防腐剤を含まない滅菌水で希釈して、溶液０．１
５４が１．５Ｘ１０　　国際単位（ＩＵ）を含むような
十分なインターフェロン濃度をもつ等張溶液をつくった
。それぞれの病変部に、ツベルクリン注射器に取り付け
た３０ゲージ針を用いて０．１５−のα−２インターフ
エロンを注射した。この方法により１過当たり合計３回
の注射を３週間繰り返した。従って、それぞれの病変部
には合計で１３．５Ｘ１０　　ＩＵを注射した。

患者は治療期間中臨床上の応答および副作用について評
価された。評価は治療完了後１週目、４週目および８週
目にも行った。全身的副作用（すなわち、インフルエン
ザ様症状）は経口投与のアセトアミノフェンを用いて治
療および防御した。

応答基準 α−２インターフエロンでの治療完了後８週目に、８人
の患者のそれぞれの病変部に対して切除生検を行った。

切除生検材料は２＋１！１にの間隔で全体的に連続して
切開し、パラフィン中に埋め込み、次いで４ミクロンで
連続切除した０すべての組織病理学的スライドはへマド
キシリンとエオシンで染色した。臨床上の応答は治療期
間中および追跡調査訪問時に病変部の大きさの変化、紅
斑、およびこぶ型病変の場合は平坦化の度合を評価する
ことにより測定した。

下記の表Ｉは組換えヒトα−２インターフエロンによる
基底細胞癌の治療結果を示す。

表　　　Ｉ インターフェロンα−２ｂによる基底細胞癌の治療結果
１　５９　　Ｍ　　　ｓ　　　８Ｘ　　８　６Ｘ３　　
−　　Ｎｔｎ３　６３　　Ｍ　　　ｓ　　　８Ｘ５　　
０　　−　　Ｎｔｎ５　５０　　Ｆ　　　ｓ　　１４ｘ
１２　３Ｘ２　　−　　Ｎｔｎ７　５１　　Ｍ　　　ｓ
　　ｌｌｘ　　８　６Ｘ４　　−　　Ｎｔｎ８　５８　
　Ｍ　　　ｓ　　１２Ｘ１０　６Ｘ４　　−　　Ｎｔｎ
２　５２　　Ｍ　　ｎ　　　７Ｘ　　６　５Ｘ４　１０
０　　Ｎｔｎ４　５０　　Ｆ　　　ｎ　　　９Ｘ　　８
　６Ｘ３　１００　　Ｎｔｎ６　４８　　Ｍ　　　ｎ　
　１１．Ｘ　　６　６Ｘ４　１００　　Ｎｔｎ略号：ｓ
＝表面型：　ｎ＝こぶ型： Ｎｔｎ二認めうる腫瘍なし。

表Ｉのデータから明らかなように１すべての基底細胞癌
が消失した。これは以下の組織病理学的試験により確か
められた。

治療前の切除生検では各患者における基底細胞癌の診断
が確認された。切除生検での組織病理学的所見は注射完
了後忙も行われて、再調査された。

これらの治療後生検では、多数の連続切片を載せた２枚
の初期スライドについて評価した。生検標本が基底細胞
癌の顕微鏡的病巣さえも含まないことを確かめるために
１さらに深部の連続切片を載せた１０枚のスライドにつ
いて試験した。切除生検のいずれの切片にも基底細胞癌
は全く発見されなかった。

基底細胞癌を治療した部位では、乳頭状皮膚での血管拡
張、脈管周囲でのリンパ球および組織球の蓄積、そして
時々リンパ球のエキソサイト−シス、シヴアット体の形
成および色素失調が見られた。”腫瘍”基質、壊死性基
底細胞癌、多形核好中球白血球、変形リンパ球または好
酸球は全く見られなかった。

副　　作　　用 生命を脅かす重大な副作用は下記の表Ｉに示すように全
く見られ、なかった。

表　　１ インターフェロンα−２ｂで基底細胞癌を治療した時の
副作用 倦怠感　　＋　　＋＋＋＋　５ かゆみ（治療個所）＋十＋３ 目　　ま　　い　　　　　　　　　　　　　　＋　　　
　　　　　　　　　　　　　　１痛み（治療個所）＋１ 筋肉痛　　　　＋　　＋２ 関節痛　　　　＋　＋　２ 優うつ感　　　　　　　＋　　　　　１頭　　　　痛　
　　　　　　　　　　　　＋　　＋　　　２腹部の不快
感　　　　　　　　　　＋　　　　１寒　　　　気　　
　　　　　　　　　　　　　　　＋　　　１上記の副作
用は、一部の倦怠感の症状がかなりひどかったことを除
いて、穏やかであった。

表１のデータが示すように、発熱は最も共通した副作用
であり、その次に現れるのが倦怠感であった。すべての
副作用は一時的なものであって可逆性であり、すべての
患者は治療計画を全うすることができた。

異常な唯一の実験室試験結果は、３人の患者における白
血球数の減少であった。それぞれの場合に、白血球数は
治療計画が完了する前に正常に戻った。

観察された副作用はインターフェロンの病変部内投与に
より予測されたものであった。副作用は第１回目の注射
のときに比較的頻繁に発生し、治療計画が進行するにつ
れて次第に少なくなることがわかった。

上記の治療計画の結果は、インターフェロンα−２ｂの
病変部内注射が基底細胞癌の安全でかつ有効な治療法で
あり、優れた美容上の結果をもたらすことを示している
。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）基底細胞癌の治療を要するヒトに、抗癌剤として
   有効な量のヒトαインターフエロンを病変部内に投与す
   ることから成る、ヒト基底細胞癌の治療方法。
2. （２）αインターフエロンはα−２インターフエロンで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）α−２インターフエロンは組換えヒトインターフ
   エロンα−２である、特許請求の範囲第２項記載の方法
   。
4. （４）組換えヒトインターフエロンはα−２ｂである、
   特許請求の範囲第３項記載の方法。
5. （５）基底細胞癌に対して有効な量のヒトαインターフ
   エロンおよびそのための薬学的に受容される担体から成
   るヒト基底細胞癌治療用の医薬組成物を調製するための
   ヒトαインターフエロンの使用。
6. （６）αインターフエロンはα−２インターフエロンで
   ある、特許請求の範囲第５項記載の使用。
7. （７）α−２インターフエロンは組換えヒトインターフ
   エロンα−２である、特許請求の範囲第６項記載の使用
   。
8. （８）組換えヒトインターフエロンはα−２ｂである、
   特許請求の範囲第７項記載の使用。