JPS62145029A - インタ−フエロン組成物 - Google Patents
インタ−フエロン組成物Info
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- JPS62145029A JPS62145029A JP61295704A JP29570486A JPS62145029A JP S62145029 A JPS62145029 A JP S62145029A JP 61295704 A JP61295704 A JP 61295704A JP 29570486 A JP29570486 A JP 29570486A JP S62145029 A JPS62145029 A JP S62145029A
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインターフェロン組成物に関し、特に（ａ）ヒ
トガンマインターフェロン（工ＦＮ−ｙ；ヒト免疫イン
ター７二ロンと呼ばれる場合もある）と（１））合成簡
略形白血球インターフェロン種（工Ｆ’Ｎ−α）〔この
インターフェロン種はアルファ−１配列由来の（Ｂ９Ｊ
Ｉｆ）アルファー１と定義される断片に結合されたア
ルファ−２配列由来のデルタ−４−アルファー２ （Ｂ
９６ ｎ −１’）と定義される“亜断片“を特徴とす
る〕との組合せに関する。
トガンマインターフェロン（工ＦＮ−ｙ；ヒト免疫イン
ター７二ロンと呼ばれる場合もある）と（１））合成簡
略形白血球インターフェロン種（工Ｆ’Ｎ−α）〔この
インターフェロン種はアルファ−１配列由来の（Ｂ９Ｊ
Ｉｆ）アルファー１と定義される断片に結合されたア
ルファ−２配列由来のデルタ−４−アルファー２ （Ｂ
９６ ｎ −１’）と定義される“亜断片“を特徴とす
る〕との組合せに関する。
これら０組合せは、その個々のインターフェロンの活性
から期待されるより以上のヒト唾瘍細胞に対する抗増殖
作用および抗ウィルス作用を示す。
から期待されるより以上のヒト唾瘍細胞に対する抗増殖
作用および抗ウィルス作用を示す。
２またはそれ以上の白血球インターフェロン断片全現在
の標準的組換えＤＮＡ技法を用いて結合する組換え法に
よるインターフェロン種が多数製造されている。このよ
うなインターフェロン棟は米国特許第４４５ｆｉ７４８
号および４．４１４１５０号明細？、欧州特許出願第０
０５１８７３号明細書並びにウニツク（Ｗｅａｋ）ら、
Ｎｕｃｌｅｉｓ Ａｃ１ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ、 ９．
６１５３（１９８１）に開示されている。しかしながら
、デルタ−４アルファインク−フエロン種、すなわち最
初の４つのアミノ酸を欠くインターフェロンは開示して
いない。
の標準的組換えＤＮＡ技法を用いて結合する組換え法に
よるインターフェロン種が多数製造されている。このよ
うなインターフェロン棟は米国特許第４４５ｆｉ７４８
号および４．４１４１５０号明細？、欧州特許出願第０
０５１８７３号明細書並びにウニツク（Ｗｅａｋ）ら、
Ｎｕｃｌｅｉｓ Ａｃ１ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ、 ９．
６１５３（１９８１）に開示されている。しかしながら
、デルタ−４アルファインク−フエロン種、すなわち最
初の４つのアミノ酸を欠くインターフェロンは開示して
いない。
欧州特許出願第０１０７４９８号明細書は、ガンマイン
ターフェロンととりわけ、ウニツクらによって開示され
た或いは欧州特許出願第００５１８７３号明ａｌ書に開
示された”ハイズリッドインターフェロン１との組合せ
がヒト黒色腫細胞株Ｈｓ２９４Ｔに対する抗増殖作用に
よって示されるように１相乗的１生物活性を示すことを
開示している。しかし、該明細書はデルタ−４種につい
ては伺ら開示していない。
ターフェロンととりわけ、ウニツクらによって開示され
た或いは欧州特許出願第００５１８７３号明ａｌ書に開
示された”ハイズリッドインターフェロン１との組合せ
がヒト黒色腫細胞株Ｈｓ２９４Ｔに対する抗増殖作用に
よって示されるように１相乗的１生物活性を示すことを
開示している。しかし、該明細書はデルタ−４種につい
ては伺ら開示していない。
欧州特許出願第０１４６９０３号明細書は本発明に使用
するのに適したインターフェロン種、即ちアルファ−１
配列由来のＣＨ３Ｉ ｍ）アルファー１と定義される断
定に結合されたアルファ−２配列由来のデルタ−４アル
フアー２（Ｂ９ｇｎ−１） に例示される合成簡略形
インターフェロンを開示する。
するのに適したインターフェロン種、即ちアルファ−１
配列由来のＣＨ３Ｉ ｍ）アルファー１と定義される断
定に結合されたアルファ−２配列由来のデルタ−４アル
フアー２（Ｂ９ｇｎ−１） に例示される合成簡略形
インターフェロンを開示する。
本発明は、ヒトガンマインターフェロン（１ＦＮ−γ）
と欧州特許出願第０１４６９０３号明細書に開示された
合成簡略形インターフェロンとを薬学的に純粋な混合物
の形で組み合せてなる新規な相乗的医薬組成物に関する
。本発明に用いる合成簡略形インターフェロン種は上記
欧州特許出願第０１４６９０３号明細、Ｈ中において、
アルファ−１配列由来のＣＢ９１１■）アルファー１と
定義される断片に結合されたアルファ−２配列由来のデ
ルタ−４フル７７−２ （Ｂ９ｅＩｔ −１） ？！
： ＬテＰ］５ｆすれている。簡略化のために１本明細
吉中ではこれを単にデルタ−４インターフエロンと記＆
＜’ｆる。
と欧州特許出願第０１４６９０３号明細書に開示された
合成簡略形インターフェロンとを薬学的に純粋な混合物
の形で組み合せてなる新規な相乗的医薬組成物に関する
。本発明に用いる合成簡略形インターフェロン種は上記
欧州特許出願第０１４６９０３号明細、Ｈ中において、
アルファ−１配列由来のＣＢ９１１■）アルファー１と
定義される断片に結合されたアルファ−２配列由来のデ
ルタ−４フル７７−２ （Ｂ９ｅＩｔ −１） ？！
： ＬテＰ］５ｆすれている。簡略化のために１本明細
吉中ではこれを単にデルタ−４インターフエロンと記＆
＜’ｆる。
該新規組成物でヒト腫瘍を治療する方法および該新規組
成物でウィルスを治療する方法も又本発明に含まれる。
成物でウィルスを治療する方法も又本発明に含まれる。
天然および組換え型のガンマインターフェロン・並びに
欧州特許出願第０１４６９０３号明細書中に開示された
方法で得られる合成簡略形インターフェロン種であるデ
ルタ−４インターフエロンはいずれも抗＠瘍活性を有し
ていること、即ち腫瘍細胞の治療に用いると抗増殖作用
を示すことが知られており、またこれらは抗ウィルス作
用も有することか知られている。しかしながら、これら
の個々のインターフェロンを効果的に使用するためには
極めて多くの用量を必要とし、毒性副作用を生じてしま
う。従って、より低用量のインターフェロンで腫瘍に対
する同等か或いはより強い抗増殖効果と同等か或いはよ
り強い抗ウイルス効果とを有し、かつ毒性副作用を排除
ないしは減少することのできる方法が求められている〇 本発明は、各々単独で用いる場合に必要とされるよりも
低用量のガンマインターフェロンとデルタ−４インター
フエロンとを用いて感染性腫瘍ならびに感染性ウィルス
を治療するための組成物および方法全提供する。
欧州特許出願第０１４６９０３号明細書中に開示された
方法で得られる合成簡略形インターフェロン種であるデ
ルタ−４インターフエロンはいずれも抗＠瘍活性を有し
ていること、即ち腫瘍細胞の治療に用いると抗増殖作用
を示すことが知られており、またこれらは抗ウィルス作
用も有することか知られている。しかしながら、これら
の個々のインターフェロンを効果的に使用するためには
極めて多くの用量を必要とし、毒性副作用を生じてしま
う。従って、より低用量のインターフェロンで腫瘍に対
する同等か或いはより強い抗増殖効果と同等か或いはよ
り強い抗ウイルス効果とを有し、かつ毒性副作用を排除
ないしは減少することのできる方法が求められている〇 本発明は、各々単独で用いる場合に必要とされるよりも
低用量のガンマインターフェロンとデルタ−４インター
フエロンとを用いて感染性腫瘍ならびに感染性ウィルス
を治療するための組成物および方法全提供する。
更に詳細には、本発明は、抗新生物的有効量または抗ウ
ィルス的有効景のガンマインターフェロンとデルタ−４
インターフエロンとの組合せを含む医薬組成物が感染性
軸瘍または感染性ウィルスの治療において個々のインタ
ーフェロンの効力から予期されるよりも大きな効力含有
することを発見したことに基づく。更に本発明は、薬学
的に受容し５る担体中に有効量のガンマインターフェロ
ンとデルタ−４インターフエロンとの組合せを有する医
薬組成物をかかる治療を必要とする患者に投与すること
によってヒト腫瘍またはウィルスを治療する方法を提供
する。本発明はまた。抗増殖効果または抗ウイルス効果
を示す為に有効な量のガンマインターフェロントグルタ
ー４インターフエロンとの組合せをかかる治療を必要と
する患者に投与することによってヒト軸瘍またはウィル
スを治療する方法を提供するものであり、ここで２つの
有効成分はいかなる効果的な順序で別々に投与すること
も、また同時に投与することもできる。
ィルス的有効景のガンマインターフェロンとデルタ−４
インターフエロンとの組合せを含む医薬組成物が感染性
軸瘍または感染性ウィルスの治療において個々のインタ
ーフェロンの効力から予期されるよりも大きな効力含有
することを発見したことに基づく。更に本発明は、薬学
的に受容し５る担体中に有効量のガンマインターフェロ
ンとデルタ−４インターフエロンとの組合せを有する医
薬組成物をかかる治療を必要とする患者に投与すること
によってヒト腫瘍またはウィルスを治療する方法を提供
する。本発明はまた。抗増殖効果または抗ウイルス効果
を示す為に有効な量のガンマインターフェロントグルタ
ー４インターフエロンとの組合せをかかる治療を必要と
する患者に投与することによってヒト軸瘍またはウィル
スを治療する方法を提供するものであり、ここで２つの
有効成分はいかなる効果的な順序で別々に投与すること
も、また同時に投与することもできる。
本発明の組成物または組合せの投与は、抗新生物性のイ
ンターフェロンまたは抗ウイルス性のインターフェロン
の投与形態として受容しうる全ての形態を含みうる。こ
れらの方法は、経口、非経口１局所、デボ−および経皮
投与を含む。皮下および静脈内注射が好ましい。
ンターフェロンまたは抗ウイルス性のインターフェロン
の投与形態として受容しうる全ての形態を含みうる。こ
れらの方法は、経口、非経口１局所、デボ−および経皮
投与を含む。皮下および静脈内注射が好ましい。
所望の投与形態に依り、ガンマおよび／またはデルタ−
４インターフエロンを含有する組成物は固形、半固形ま
たは液体製剤形態であり得、例えば１錠剤、ビル、カプ
セル、溶液再生用粉剤、溶液、懸濁液等であり、正確な
投与量で投与するのに適した単位投与量形態とするのが
好ましい。
４インターフエロンを含有する組成物は固形、半固形ま
たは液体製剤形態であり得、例えば１錠剤、ビル、カプ
セル、溶液再生用粉剤、溶液、懸濁液等であり、正確な
投与量で投与するのに適した単位投与量形態とするのが
好ましい。
本発明に使用しうる薬学的に受容しうる担体および賦形
剤は慣用のものである。他の医学および薬学的薬剤を含
んでいてもよい。使用しうる賦形剤はヒト血清アルブミ
ンまたは血漿製剤等のような他の蛋白質を含むが、これ
に限定されるものではない。
剤は慣用のものである。他の医学および薬学的薬剤を含
んでいてもよい。使用しうる賦形剤はヒト血清アルブミ
ンまたは血漿製剤等のような他の蛋白質を含むが、これ
に限定されるものではない。
投与される活性化合物の量はもちろん処方医の判断に基
いて治療すべき患者、病気の重篤塵および投与方法に依
り変化するであろう。
いて治療すべき患者、病気の重篤塵および投与方法に依
り変化するであろう。
固体組成物のための慣用の無毒性固体担体は。
例えば薬学的等級のマンニトール、ラクトース、澱粉ま
たはステアリン酸マグネシウムを含む。液体注射用の薬
学的に投与可能な組成物は例えば。
たはステアリン酸マグネシウムを含む。液体注射用の薬
学的に投与可能な組成物は例えば。
水１食塩水、水性デキストロース、グリセロール。
エタノール等の担体中に溶解または分散等させることに
よって注射用溶液または懸濁液とすることによって製造
することができる。所望ならば、上記医薬組成物は少量
の湿潤剤や乳化剤、保存料、メ（緩衝剤等１例えば酢酸
ナトリウムやモノラウリル酸ソルビタン等の無毒性補助
物質を含むこともできる。このような投与製剤を製造す
る実際の方法は公知であり、適業者には明白なことであ
ろう。
よって注射用溶液または懸濁液とすることによって製造
することができる。所望ならば、上記医薬組成物は少量
の湿潤剤や乳化剤、保存料、メ（緩衝剤等１例えば酢酸
ナトリウムやモノラウリル酸ソルビタン等の無毒性補助
物質を含むこともできる。このような投与製剤を製造す
る実際の方法は公知であり、適業者には明白なことであ
ろう。
例えば、レミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）の薬学（
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）、
マツク出版社。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）、
マツク出版社。
イーストン、−！ンシルはニア州、第１５版。
１９７５を参照されたい。ともかくも、投与さるべき組
成物または製剤は、治療すべき患者において目的とする
効果を成しとげるのに有効な量の活性化合物を含むであ
ろう。
成物または製剤は、治療すべき患者において目的とする
効果を成しとげるのに有効な量の活性化合物を含むであ
ろう。
ガンマインターフェロントテルター４インターフェロン
との組合せは、各インターフェロンヲ広範囲な１ｒｎｌ
当りの国際基準単位（工ＲＵ／ｄ）で含有することがで
き、かつこの含有量で腫瘍およびウィルスに対して相加
的効果以上の効果を示す。
との組合せは、各インターフェロンヲ広範囲な１ｒｎｌ
当りの国際基準単位（工ＲＵ／ｄ）で含有することがで
き、かつこの含有量で腫瘍およびウィルスに対して相加
的効果以上の効果を示す。
例えば、投与されるガンマインターフェロンの量は約０
．０２Ｘ１０’ 工ＲＵ／ＴｒＬ２〜２×１０６エＲ
Ｕ／ｍ２ であり得、投与されるデルタ−４インターフ
エロンの量は約０．０２Ｘ１０ 工ＲＵ／１ｒＬ 〜
１０×Ｉ Ｑ’ ＩＲＵ／ｍ テアり 得ル。
．０２Ｘ１０’ 工ＲＵ／ＴｒＬ２〜２×１０６エＲ
Ｕ／ｍ２ であり得、投与されるデルタ−４インターフ
エロンの量は約０．０２Ｘ１０ 工ＲＵ／１ｒＬ 〜
１０×Ｉ Ｑ’ ＩＲＵ／ｍ テアり 得ル。
本明細書中に記載の試験に基き１本発明のインターフェ
ロンの組合せがポリオ様ウィルスＥ！ＭＣおよび狂犬病
様ウィルスｖＳｖ等のウィルスに対しても相加的効果以
上の効果を示すことが予期できるであろう。
ロンの組合せがポリオ様ウィルスＥ！ＭＣおよび狂犬病
様ウィルスｖＳｖ等のウィルスに対しても相加的効果以
上の効果を示すことが予期できるであろう。
以下にガンマインターフェロンとデルタ−４成分を含む
簡略形インターフェロンとの組合せの抗増殖効果を説明
する。
簡略形インターフェロンとの組合せの抗増殖効果を説明
する。
材料および方法
細胞株
ヒト膀胱癌細胞株ＲＴ４〔リグビー（Ｒｌｇｂｙ）ら、
Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ、 ２４． ７
４６ （１９７０））およびヒト肺癌細胞株Ａ２１８２
（Ｓ、八、アーロンソン（八ａｒｏｎｓｏｎ ） 、国
立癌研究所）ｉ、１０％熱不活性化ウシつ児血清、２ｍ
Ｍグルタミン、啄ニジリンおよびストレプトマイシンを
補充したＲＰＭ工１６４０培地（完全培地）中で３７℃
、湿潤ＣＯ２雰囲気下に保持した。細胞が約８０％の集
密度になったときに０．２５ ％ トリプシン〔ウオー
シントン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ））−Ｅ Ｄ Ｔ
Ａ溶液を用いて細胞を継代培養した。
Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ、 ２４． ７
４６ （１９７０））およびヒト肺癌細胞株Ａ２１８２
（Ｓ、八、アーロンソン（八ａｒｏｎｓｏｎ ） 、国
立癌研究所）ｉ、１０％熱不活性化ウシつ児血清、２ｍ
Ｍグルタミン、啄ニジリンおよびストレプトマイシンを
補充したＲＰＭ工１６４０培地（完全培地）中で３７℃
、湿潤ＣＯ２雰囲気下に保持した。細胞が約８０％の集
密度になったときに０．２５ ％ トリプシン〔ウオー
シントン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ））−Ｅ Ｄ Ｔ
Ａ溶液を用いて細胞を継代培養した。
アルファー２工ＦＨの５〜６２番目のアミノ酸とアルフ
ァー１工Ｆ’Ｈの６４〜１６６アミノ酸とを含むデルタ
−４インターフエロン（特異的活性１、 Ｏｘ １ ｏ
８工ＲＵ／η）をヒト血清アルブミン３．５１Ｎｉ／ｄ
を含むリン酸緩衝化食塩水（ｐＨ７，４）で希釈し、分
別し、使用時まで一７０℃に保存した。この特異的活性
はＮ工Ｈ天然型α−工ＰＩＷＨＯ／Ｎ工Ｈ６９／１９
（特異的活性３Ｘ１０’工ＲＵ／■）を標準として用
いて計算した。組換え型ガンマインターフェロン（特異
的活性４．０×１０ ＩＲＵ／■）は使用時まで４℃
で希釈せずに保存した。組換え型γ−工ＦＨの特異的活
性はＮ工Ｈ天然型γ−ＩＰＮ Ｇｇ２３−９０１−５
３０（特異的活性７ Ｘ １０ １”ＲＵ／７１ＩＰ）
ｆＮ準トシテ用いて計算した。
ァー１工Ｆ’Ｈの６４〜１６６アミノ酸とを含むデルタ
−４インターフエロン（特異的活性１、 Ｏｘ １ ｏ
８工ＲＵ／η）をヒト血清アルブミン３．５１Ｎｉ／ｄ
を含むリン酸緩衝化食塩水（ｐＨ７，４）で希釈し、分
別し、使用時まで一７０℃に保存した。この特異的活性
はＮ工Ｈ天然型α−工ＰＩＷＨＯ／Ｎ工Ｈ６９／１９
（特異的活性３Ｘ１０’工ＲＵ／■）を標準として用
いて計算した。組換え型ガンマインターフェロン（特異
的活性４．０×１０ ＩＲＵ／■）は使用時まで４℃
で希釈せずに保存した。組換え型γ−工ＦＨの特異的活
性はＮ工Ｈ天然型γ−ＩＰＮ Ｇｇ２３−９０１−５
３０（特異的活性７ Ｘ １０ １”ＲＵ／７１ＩＰ）
ｆＮ準トシテ用いて計算した。
抗増殖効果の検定
細胞増殖阻止の検定はハベル（Ｈｕｂｂｅｌｌ） ら
。
。
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、 ４４．３２５２（１９８４）
が記載する方法に従った。対数増殖期の細胞を検定に用
いた。試験開始１日前に１×１０ 個の細胞を、３５（
転）の啄トリ皿に置き、−夜固殖させた。０日目に培地
を吸引除去し、ベトリ皿をＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢ
ＳＳ）で１回洗浄し、新たな培地を単独で、或いは適当
な濃度のインターフェロン（ＩＦＮ）と共に加えた。本
発明の組合せ効果の試験の為には、細胞に適当な濃度の
複数のインターフェロンの混合物を含む培地を加えた。
が記載する方法に従った。対数増殖期の細胞を検定に用
いた。試験開始１日前に１×１０ 個の細胞を、３５（
転）の啄トリ皿に置き、−夜固殖させた。０日目に培地
を吸引除去し、ベトリ皿をＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢ
ＳＳ）で１回洗浄し、新たな培地を単独で、或いは適当
な濃度のインターフェロン（ＩＦＮ）と共に加えた。本
発明の組合せ効果の試験の為には、細胞に適当な濃度の
複数のインターフェロンの混合物を含む培地を加えた。
７２時間培養した後、細胞数をクールカウンターＺＢＩ
型で次のようにして計数した。細胞をＨＢＳＳで１回洗
浄し、トリプシンでプレートから除去し、等量の完全培
地中に加えた。細胞懸濁液と合わせた完全培地でプレー
トを１回洗浄した。この細胞を計数のためＴＢＳ（２０
ｍＭ）リス、ｐＩ（７，５，１５０ｍＭＮａ（Ｊ）で１
０倍に希釈した。増殖抑制チは以下の式から計算した。
型で次のようにして計数した。細胞をＨＢＳＳで１回洗
浄し、トリプシンでプレートから除去し、等量の完全培
地中に加えた。細胞懸濁液と合わせた完全培地でプレー
トを１回洗浄した。この細胞を計数のためＴＢＳ（２０
ｍＭ）リス、ｐＩ（７，５，１５０ｍＭＮａ（Ｊ）で１
０倍に希釈した。増殖抑制チは以下の式から計算した。
統計的解析
結果はＩ Ｐ’ Ｎ濃度の対数対計算された増殖抑制チ
を用いる線型回帰分析によって解析した。各試験の統計
的妥当性は各々の回帰直線に対する相関係数（ｒ）によ
って立証した。５０％増殖抑制に必要な１１’Ｎのｔ（
Ｇ工ｓ。）は回帰分析によシ算出し、比較の点として用
いた（ハベルらの前記文献参照）。
を用いる線型回帰分析によって解析した。各試験の統計
的妥当性は各々の回帰直線に対する相関係数（ｒ）によ
って立証した。５０％増殖抑制に必要な１１’Ｎのｔ（
Ｇ工ｓ。）は回帰分析によシ算出し、比較の点として用
いた（ハベルらの前記文献参照）。
使用した工ＦＨの有効性を個々に比較するために３回の
分散値の解析およびシエツフエ（Ｓｃｈｅｆｆｅ）の多
重比較法（ｍｕｌｔｌｐｌｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅ
ｔｈｏｄ）によシ計算した〔ザール（Ｚａｒ） の生
物統計解析ホール社、１０５−１０７，１５９−１６１
゜１９０−１９３（１９７４）参照〕。
分散値の解析およびシエツフエ（Ｓｃｈｅｆｆｅ）の多
重比較法（ｍｕｌｔｌｐｌｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅ
ｔｈｏｄ）によシ計算した〔ザール（Ｚａｒ） の生
物統計解析ホール社、１０５−１０７，１５９−１６１
゜１９０−１９３（１９７４）参照〕。
組合せ工１１’Ｎ治療の効果の程度は、薬ＡおよびＢの
組合せに対するアイソボール法（ｉａｏｂｏｌｅｍｅｔ
ｈｏａ ） （ベーレンバウム（Ｂｅｒｆｎｂａｕｍ）
、 癌研３５．２６９（１９゛８１）に報告された
標準的方法〕によって以下の式を用いて計算した◎ Ａｅ Ｂｅ （式中、ＡｃおよびＢｅは組合せ治療に用いた各々の薬
の投与量であシ、ＡｅおよびＢｅは組合せ治療と同等の
効果を与えるために用いられる個々の薬の投与量である
） Ｄ＜１である場合にはＩＦ’Ｈの組合せは相加的以上の
抗増殖効果を示す。Ｄ−１である場合には効果は単に相
加的であシ、またＤ〉１である場合には逆効果である。
組合せに対するアイソボール法（ｉａｏｂｏｌｅｍｅｔ
ｈｏａ ） （ベーレンバウム（Ｂｅｒｆｎｂａｕｍ）
、 癌研３５．２６９（１９゛８１）に報告された
標準的方法〕によって以下の式を用いて計算した◎ Ａｅ Ｂｅ （式中、ＡｃおよびＢｅは組合せ治療に用いた各々の薬
の投与量であシ、ＡｅおよびＢｅは組合せ治療と同等の
効果を与えるために用いられる個々の薬の投与量である
） Ｄ＜１である場合にはＩＦ’Ｈの組合せは相加的以上の
抗増殖効果を示す。Ｄ−１である場合には効果は単に相
加的であシ、またＤ〉１である場合には逆効果である。
ＡｓおよびＢｅの値は、各細胞株について各ＩＦＨに対
して個別に得られた用量依存曲線から得られる直線から
複数の試験の平均勾配を用いることによって得た。各Ｉ
ＦＮ単独で行った試験において得られた値を用いてｙ切
片を決定した。インターフェロンの増強性は比：Ａｅ／
Ａｃ（ここでＡｅはガンマインターフェロンも含む組合
せと同じ効果を与えるために必要なデルタ−４インター
フエロンの量であシ、Ａｃは組合せに用いられたデルタ
−４１Ｆ’Ｈの量である）として計算した。２回または
３回の試験を行うことによって、Ｄ−１の相加的組合せ
指数と比較した組合せ指数（Ｄｌの統計的有意差（ｐ）
をスチュデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ ）の片側を検定（ザ
ールらの前記文献参照）によって計算した。
して個別に得られた用量依存曲線から得られる直線から
複数の試験の平均勾配を用いることによって得た。各Ｉ
ＦＮ単独で行った試験において得られた値を用いてｙ切
片を決定した。インターフェロンの増強性は比：Ａｅ／
Ａｃ（ここでＡｅはガンマインターフェロンも含む組合
せと同じ効果を与えるために必要なデルタ−４インター
フエロンの量であシ、Ａｃは組合せに用いられたデルタ
−４１Ｆ’Ｈの量である）として計算した。２回または
３回の試験を行うことによって、Ｄ−１の相加的組合せ
指数と比較した組合せ指数（Ｄｌの統計的有意差（ｐ）
をスチュデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ ）の片側を検定（ザ
ールらの前記文献参照）によって計算した。
結果
結果を以下の表に示す。
ＲＴ４およびＡ２１８２細胞を１．デルタ−４工１’Ｈ
については１００〜５０００工ＲＵ／ｄ。
については１００〜５０００工ＲＵ／ｄ。
ガンマＩＦ’ｌ’ｌＴについては１０〜ｓ ｏ ｏ 工
ＲＵ／ゴの範囲で用量依存的に処理した。全体としてＲ
Ｔ４細胞はＡ２１８２細胞よシも工Ｆ’Ｈの抗増殖作用
に対して感受性であった。
ＲＵ／ゴの範囲で用量依存的に処理した。全体としてＲ
Ｔ４細胞はＡ２１８２細胞よシも工Ｆ’Ｈの抗増殖作用
に対して感受性であった。
表１
デルタ−４インターフエロンおよびガンマインターフェ
ロンの抗増殖剤としての相対的有効性ＲＴ４
デルタ−４１０５０ガンマ １４゜ Ａ２１８２ デルタ−４４７００ａ：注記しな
い限り、全ての数値は２回の試験の平均値である ’ｂ：１ｍｇ当りの国際基準単位 ｃ：３回の試験の平均値 表１は、ガンマインタ−７二ロントテルター４徂断片イ
ンターフェロンのＧ工５０値を比較することによる用量
依存曲線を表わすものである。ＩＲＵ／−の結果より、
ガンマインターフェロンはＲＴ４およびＡ２１８２細胞
のいずれにおいてもデルタ−４インターフエロンよりも
有意に有効である。
ロンの抗増殖剤としての相対的有効性ＲＴ４
デルタ−４１０５０ガンマ １４゜ Ａ２１８２ デルタ−４４７００ａ：注記しな
い限り、全ての数値は２回の試験の平均値である ’ｂ：１ｍｇ当りの国際基準単位 ｃ：３回の試験の平均値 表１は、ガンマインタ−７二ロントテルター４徂断片イ
ンターフェロンのＧ工５０値を比較することによる用量
依存曲線を表わすものである。ＩＲＵ／−の結果より、
ガンマインターフェロンはＲＴ４およびＡ２１８２細胞
のいずれにおいてもデルタ−４インターフエロンよりも
有意に有効である。
ＩＦＨの組合せの抗増殖効果
抗増殖効果が増強された可能性を評価するために全細胞
株をガンマおよびデルタ−４１１’Ｎ試料の組合せで処
理した。これらの試験においては、個々の工ＦＮだけで
は限られた腫瘍細胞増殖抑制効果しか示さない工ＦＨの
用量を使用した。各試験における増強性は個々の試験の
処理から得られ直線と用量依存曲線から個々に得られる
平均勾配とを用いて計算した。
株をガンマおよびデルタ−４１１’Ｎ試料の組合せで処
理した。これらの試験においては、個々の工ＦＮだけで
は限られた腫瘍細胞増殖抑制効果しか示さない工ＦＨの
用量を使用した。各試験における増強性は個々の試験の
処理から得られ直線と用量依存曲線から個々に得られる
平均勾配とを用いて計算した。
表２
膀胱癌細胞株ＲＴ４におけるデルタ−４インターフエロ
ンおよびガンマインターフェロンの組合せの増強された
抗増殖性 表２は、ガンマエＦ’Ｎと各デルタ−４ＩＦ’Ｎ試料と
の組合せを用いてＲＴ４細胞で行った３回の試験の結果
を示すものである。Ｄ−１（相加的効果）と比較した実
験的組合せ指数（Ｄｌの統計的分析は、デルタ−４工Ｆ
Ｎとの組合せによるガンマ工Ｆ”Ｎが相加的効果以上の
効果で種瘍細胞の増殖を阻止したことを示した（ｐ（０
，０５）。各組合せにおいては１００工ＲＵ／ｗｉｇの
デルタ−４１１’Ｎを使用したが、この組合せと同等の
効果を得るためにデルタ−４工ＦＮを単独で用いる場合
には５０００工ＲＵ／−以上の量を必要とした。かくし
て、全ての試験において、ガンマＩＦＮはデルタ−４Ｉ
ＦＨの効果を５０倍以上増強した。
ンおよびガンマインターフェロンの組合せの増強された
抗増殖性 表２は、ガンマエＦ’Ｎと各デルタ−４ＩＦ’Ｎ試料と
の組合せを用いてＲＴ４細胞で行った３回の試験の結果
を示すものである。Ｄ−１（相加的効果）と比較した実
験的組合せ指数（Ｄｌの統計的分析は、デルタ−４工Ｆ
Ｎとの組合せによるガンマ工Ｆ”Ｎが相加的効果以上の
効果で種瘍細胞の増殖を阻止したことを示した（ｐ（０
，０５）。各組合せにおいては１００工ＲＵ／ｗｉｇの
デルタ−４１１’Ｎを使用したが、この組合せと同等の
効果を得るためにデルタ−４工ＦＮを単独で用いる場合
には５０００工ＲＵ／−以上の量を必要とした。かくし
て、全ての試験において、ガンマＩＦＮはデルタ−４Ｉ
ＦＨの効果を５０倍以上増強した。
表３
肺癌細胞株Ａ２１８２におけるデルタ−４インターフエ
ロンおよびガンマインター７エａンの組合せの増強され
た抗増殖性 １／−正Ｕ／ｍＪ 抑制チ 正Ｕ／ｍ／ 正財肩ｇ
指数（Ｄｌ試験Ｉ 試験■ 試験■ 表３のデータは、デルタ−４ＩＦ’Ｎとの組合せによる
ガンマエＦＭがＡ２１８２細胞において相加的効果以上
の効果を示すことを表わしている。
ロンおよびガンマインター７エａンの組合せの増強され
た抗増殖性 １／−正Ｕ／ｍＪ 抑制チ 正Ｕ／ｍ／ 正財肩ｇ
指数（Ｄｌ試験Ｉ 試験■ 試験■ 表３のデータは、デルタ−４ＩＦ’Ｎとの組合せによる
ガンマエＦＭがＡ２１８２細胞において相加的効果以上
の効果を示すことを表わしている。
統計的解析は全てのガンマ工ＦＮ／デルター４工ＦＮの
組合せが相加的効果以上の効果（ｐ（ｏ、ｏ ５ ）で
Ａ２１８２細胞の増殖を阻止したことを示す。
組合せが相加的効果以上の効果（ｐ（ｏ、ｏ ５ ）で
Ａ２１８２細胞の増殖を阻止したことを示す。
ガンマエＦＮはデルタ−４ＩＦＮの効果を５０倍以上増
強した。
強した。
デルタ−４工ＦＮ／ガンマエＦＮ組合せに見られる増強
された抗増殖性効果に対するガンマインターフェロンの
寄与を検討するために、ＲＴ４細胞におけるガンマエＦ
’Ｈの量を２５倍の範囲で変化させた。
された抗増殖性効果に対するガンマインターフェロンの
寄与を検討するために、ＲＴ４細胞におけるガンマエＦ
’Ｈの量を２５倍の範囲で変化させた。
表４
ＲＴ４ｄｌｌ胞における各種ガンマインターフェロン濃
度での増強された抗増殖性効果の変化ガンマ
ガンマ１００ ０．５
１１３．０ ４１７ ０．２２ ２．５
１１００ ２．０ ５６．１ ＞へ０００
７．５９ ＜０．２８１００ ５．０
１７．０ ＞へ０００ ７９．００ ＜０
．０８表４から明らかなように、ガンマＩＦ”Ｎの濃度
は得られた増強度に対して有意な役割を果している。０
２および０．５ 工ＲＵ ／ｆｆ１ｔの濃度のガンマ工
Ｆ’Ｎをデルタ−４工Ｆ Ｎと組み合せて用いると、細
胞増殖をやや促進し、従って低濃度のガンマエＦＮでは
、はっきりした逆効果が見られる。
度での増強された抗増殖性効果の変化ガンマ
ガンマ１００ ０．５
１１３．０ ４１７ ０．２２ ２．５
１１００ ２．０ ５６．１ ＞へ０００
７．５９ ＜０．２８１００ ５．０
１７．０ ＞へ０００ ７９．００ ＜０
．０８表４から明らかなように、ガンマＩＦ”Ｎの濃度
は得られた増強度に対して有意な役割を果している。０
２および０．５ 工ＲＵ ／ｆｆ１ｔの濃度のガンマ工
Ｆ’Ｎをデルタ−４工Ｆ Ｎと組み合せて用いると、細
胞増殖をやや促進し、従って低濃度のガンマエＦＮでは
、はっきりした逆効果が見られる。
２．０および５．Ｑ工ＲＵ／扉Ｉのガンマエ１’Ｎをデ
ルタ−４工ＦＮと共に用いる場合には増強効果が観察さ
れる。
ルタ−４工ＦＮと共に用いる場合には増強効果が観察さ
れる。
考察
本明細書中で用いた２つの細胞株は各種ＩＦ’Ｎ試料に
よって用量依存的に阻止された。一般にＲＴ４細胞はＡ
２１８２細胞よシもデルタ−４工］１’Ｎに対して感受
性であった。ＩＲＵ／ｍｅＫ基いて計算した場合、ガン
マエＦ’Ｎはいずれの細胞株においてもデルタ−４ＩＦ
’Ｎよシも効果的であった。
よって用量依存的に阻止された。一般にＲＴ４細胞はＡ
２１８２細胞よシもデルタ−４工］１’Ｎに対して感受
性であった。ＩＲＵ／ｍｅＫ基いて計算した場合、ガン
マエＦ’Ｎはいずれの細胞株においてもデルタ−４ＩＦ
’Ｎよシも効果的であった。
各表に示すとおり、ガンマエＦＮとデルタ−４工Ｆ”Ｎ
との組合せはいずれの細胞株においても相加的効果以上
の抗腫瘍活性をもたらした。デルタ−４工Ｆ’Ｈの抗増
殖効果はガンマエＦ’Ｈによって５０倍以上増強された
。Ａ２１８２細胞はデルタ−４工Ｆ’Ｎ単独に対しては
比較的抵抗性であるが、該Ａ２１８２１胞においても有
意な相加的効果以上の効果が見られた。ＲＴ４細胞にお
いて各種濃度ノカンマＩＦ’Ｎを用いることによって、
特定の範囲のＩＦ’Ｎ濃度で特に増強作用が生じること
が示唆された。デルタ−４１１’Ｈの効力もまたどの濃
度でガンマＩＦ’Ｈの増強作用が発揮されるのかを決定
付けるように思われた。全てのデルタ−４工Ｆ’Ｎ試料
は比較的低い濃度（１００工ＲＵ／罰）で用いられ、ま
た最も有効なデルタ−４工１’Ｎ試料を用いて低い濃度
のガンマエＦ’Ｎ（２，０工ＲＵ／なｔ）で増強作用が
みられた。本願で実施した試験には高純度の組換え工Ｆ
’Ｎ試料を用いた。
との組合せはいずれの細胞株においても相加的効果以上
の抗腫瘍活性をもたらした。デルタ−４工Ｆ’Ｈの抗増
殖効果はガンマエＦ’Ｈによって５０倍以上増強された
。Ａ２１８２細胞はデルタ−４工Ｆ’Ｎ単独に対しては
比較的抵抗性であるが、該Ａ２１８２１胞においても有
意な相加的効果以上の効果が見られた。ＲＴ４細胞にお
いて各種濃度ノカンマＩＦ’Ｎを用いることによって、
特定の範囲のＩＦ’Ｎ濃度で特に増強作用が生じること
が示唆された。デルタ−４１１’Ｈの効力もまたどの濃
度でガンマＩＦ’Ｈの増強作用が発揮されるのかを決定
付けるように思われた。全てのデルタ−４工Ｆ’Ｎ試料
は比較的低い濃度（１００工ＲＵ／罰）で用いられ、ま
た最も有効なデルタ−４工１’Ｎ試料を用いて低い濃度
のガンマエＦ’Ｎ（２，０工ＲＵ／なｔ）で増強作用が
みられた。本願で実施した試験には高純度の組換え工Ｆ
’Ｎ試料を用いた。
これらの結果は、デルタ−４／ガンマエＦ’Ｈの組合せ
が現在の単−工ＦＮ治療よりもより大きな成果を得られ
そうであることを示唆している。
が現在の単−工ＦＮ治療よりもより大きな成果を得られ
そうであることを示唆している。
工Ｆ’Ｎの必要投与量の有意な減少は治療中における毒
性副作用を減少する利点を有している。これらの結果は
、一般的に、組合せ治療が適用可能な腫瘍の範囲を大き
く増加せしめたことを意味し、また特にデルタ−４／ガ
ンマエ１’Ｎ治僚が現在これらのインターフェロンに抵
抗性である腫瘍に対いて有効であ夛、かつ以前にはデル
タ−４ま虎はガンマインターフェロンのいずれか一方の
みでは効果のなかった部位で抗増殖効果を示すかも知れ
ないことを示唆している。
性副作用を減少する利点を有している。これらの結果は
、一般的に、組合せ治療が適用可能な腫瘍の範囲を大き
く増加せしめたことを意味し、また特にデルタ−４／ガ
ンマエ１’Ｎ治僚が現在これらのインターフェロンに抵
抗性である腫瘍に対いて有効であ夛、かつ以前にはデル
タ−４ま虎はガンマインターフェロンのいずれか一方の
みでは効果のなかった部位で抗増殖効果を示すかも知れ
ないことを示唆している。
（外５名）
Claims (5)
- （１）ガンマインターフエロンとデルタ−４インターフ
エロンである第二のインターフエロンとを薬学的に純粋
な混合物の形で組み合わせてなる相乗的医薬組成物。 - （２）注射用組成物である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。 - （３）薬学的に受容しうる担体を含む特許請求の範囲第
１項または第２項記載の組成物。 - （４）抗新生物的有効量の組成物を含む特許請求の範囲
第１項ないしは第３項のいずれか１項に記載の組成物。 - （５）抗ウイルス的有効量の組成物を含む特許請求の範
囲第１ないしは第３項のいずれか１項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/807,887 US4806347A (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Interferon combinations |
| US807887 | 1985-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62145029A true JPS62145029A (ja) | 1987-06-29 |
Family
ID=25197366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61295704A Pending JPS62145029A (ja) | 1985-12-11 | 1986-12-11 | インタ−フエロン組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806347A (ja) |
| EP (1) | EP0225759B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62145029A (ja) |
| AT (1) | ATE76579T1 (ja) |
| DE (1) | DE3685484D1 (ja) |
| ES (1) | ES2036526T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005362T3 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE74517T1 (de) * | 1987-01-20 | 1992-04-15 | Schering Corp | Behandlung von einigen leukaemien mit einer zusammensetzung von interferon-gamma und interferon-alpha. |
| US6685933B1 (en) | 1998-07-28 | 2004-02-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Interferon α hybrids |
| DE60026554T2 (de) | 1999-09-17 | 2006-09-28 | Wellstat Biologics Corp. | Onkolytisches vesicular stomatitis virus |
| US8147822B1 (en) * | 1999-09-17 | 2012-04-03 | Wellstat Biologics Corporation | Oncolytic virus |
| US20030129162A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-07-10 | Lau Allan S. | Compositions comprising mixtures of therapeutic proteins and methods of producing the same |
| IL161022A0 (en) * | 2001-10-05 | 2004-08-31 | Intermune Inc | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
| AU2003225670A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-28 | Intermune, Inc. | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis |
| RU2362584C2 (ru) * | 2003-03-07 | 2009-07-27 | Робартс Рисерч Инститьют | Применение вируса миксомы для терапевтического лечения рака и хронической вирусной инфекции |
| RS20110578A3 (en) | 2003-10-14 | 2016-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ltd | MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS |
| EP2388315B1 (en) | 2005-03-07 | 2014-05-21 | The University of Western Ontario | Use of a Myxoma virus that does not express functional M135R for therapeutic treatment |
| CN102816170A (zh) | 2005-07-25 | 2012-12-12 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
| AU2006301966A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Array Biopharma, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5998019A (ja) * | 1982-10-25 | 1984-06-06 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | インタ−フエロンの相乗効果 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456748A (en) * | 1981-02-23 | 1984-06-26 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
| US4414150A (en) * | 1980-11-10 | 1983-11-08 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
| ES8302778A1 (es) * | 1980-11-10 | 1983-02-01 | Genentech Inc | Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral. |
| US4678751A (en) * | 1981-09-25 | 1987-07-07 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
| EP0146903A3 (en) * | 1983-12-19 | 1987-07-22 | Schering Corporation | Production of a vector encoding a novel hybrid interferon species |
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,887 patent/US4806347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-21 DE DE86309134T patent/DE3685484D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-21 EP EP86309134A patent/EP0225759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 AT AT86309134T patent/ATE76579T1/de active
- 1986-11-21 ES ES198686309134T patent/ES2036526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 JP JP61295704A patent/JPS62145029A/ja active Pending
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401695T patent/GR3005362T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5998019A (ja) * | 1982-10-25 | 1984-06-06 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | インタ−フエロンの相乗効果 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0225759A3 (en) | 1989-02-08 |
| ES2036526T3 (es) | 1993-06-01 |
| ATE76579T1 (de) | 1992-06-15 |
| DE3685484D1 (ja) | 1992-07-02 |
| EP0225759B1 (en) | 1992-05-27 |
| GR3005362T3 (ja) | 1993-05-24 |
| EP0225759A2 (en) | 1987-06-16 |
| US4806347A (en) | 1989-02-21 |
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