TR201808687T4 - Düşük vi̇zkozi̇teli̇ gli̇kosami̇nogli̇kanlardan oluşan bi̇leşi̇mler ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n, kroni̇k si̇sti̇t tedavi̇si̇nde kullanimi - Google Patents
Düşük vi̇zkozi̇teli̇ gli̇kosami̇nogli̇kanlardan oluşan bi̇leşi̇mler ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n, kroni̇k si̇sti̇t tedavi̇si̇nde kullanimi Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808687T4 TR201808687T4 TR2018/08687T TR201808687T TR201808687T4 TR 201808687 T4 TR201808687 T4 TR 201808687T4 TR 2018/08687 T TR2018/08687 T TR 2018/08687T TR 201808687 T TR201808687 T TR 201808687T TR 201808687 T4 TR201808687 T4 TR 201808687T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- solution
- viscosity
- chondroitin sulfate
- added
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 title 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 title 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 40
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 40
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 27
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 25
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 14
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 10
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 10
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000028654 Type IV pili-dependent aggregation Effects 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000024470 urgency of urination Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Abstract
Bu buluş, interstisyel sistit tedavisinde kullanılmak üzere tasarlanan ve kontrollü bir viskozite ile karakterize edilen glikosaminoglikanlar içeren yeni bileşimlere ilişkindir.
Description
TEKNIK ALAN
Bu bulus, interstisyel sistit tedavisinde kullanilmak üzere makromolekülleri, özellikle
de glikozaminoglikanlari içeren yeni bilesimlere iliskindir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMU
Interstisyel sistit (IC), esas olarak kadinlari etkileyen ve mesane duvarlarinda,
islevinin kademeli olarak kaybolmasina neden olan bir degisiklige yol açan kronik
bir hastaliktir. Hastaligin kesin etiyopatogenezi hala bilinmemektedir ve kabul
edilen çesitli hipotezler mevcuttur. Bir birinci hipotez, mesane mukozasini olusturan
astar katmanlarinda bir kusurun olmasidir. Bu mukozal tabaka, Idrari
geçirmemesini saglayan, mesanenin iç duvarlarini hizalayan su itici özelliklere
sahip bir mukopolisakkarit tabakasi olan GAG'lardan (glikozaminoglikanlar) olusur.
Patolojik kosullarda ve kismen bilinmeyen nedenlerden dolayi, duvarlar, GAG'larin
kaybina bagli olarak geçirgen hale gelir ve bu da idrarin mesane duvarina
girmesine ve tahris ile iltihaplanmaya neden olur. Bu degisiklik, ürotelyumun hafif
ülserinden gerçek ülserlere kadar (Hunners ülserleri olarak adlandirilir) farkli
sekillerde ortaya çikabilir.
Semptomlar tipik olarak bir sistit atagi gibi görünmektedir: siklik, aciliyet,
inkontinans, dizüri, yanma ve/veya suprapubik agri, pelvik, perineal, vajinal ve
anorektal agri. idrarda bakterinin olmamasiyla, mukozada elde edilen degisikliklerin
bir sonucu olarak, mikroplarin iltihaplanmaya neden oldugu durumlarin
görüsmesine ragmen siklikla karsilasilir. Bu ayrica teshisi zorlastirir ve sonuç
olarak vaka geçmisini karistirir.
Hastaliklar tek baslarina veya daha siddetli vakalarda eszamanli olarak mevcut
olabilir. Çogunlukla fonksiyonel rahatsizlik ile iliskili (bir gün ve gece boyunca 60'a
kadar miktürasyon), hastanin normal bir iliskiye ve cinsel yasama sahip olmasini
engelleyen yaygin analjezik tedavilere yanit vermeyen yogun bir agridir. Bu
patolojinin kronik ve ilerleyici gelisimi, dogru tedavinin baslatilmasina olanak
taniyan dogru ve hizli bir teshis ihtiyacini mesru kilar. Bu düsünceye ragmen,
interstisyel sistitden etkilenen bir hastada, dogru taniya ulasilmadan önce yaklasik
-7 yil ve ortalama 4-5 uzmana görülmenin gerektigi hesaplanmistir. interstisyel
sistitin nedenleri bilinmediginden, tedaviler sadece semptomlarin hafifletilmesine
yöneliktir. Yine de çogu tedavinin etkinligi düsüktür ve semptomlar genellikle kisa
bir iyilesme veya anlik iyilesme döneminden sonra geri döner.
GAG grubunun bir parçasi olan bir molekül olan sodyum hiyalüronat, su anda
terapötik amaçlar için bir kateter yoluyla uygulanan çok seyreltik bir solüsyon
(agirlikça yaklasik %0,08-0,5) formunda kullanilmaktadir. Örnek olarak, su anda
piyasada, mesane içinde mümkün oldugunca uzun bir süre tutulmasi gereken,
uygun 50 ml dozaj birimleri seklinde 40 mg sodyum hiyalüronat (CYSTlSTAT®)
içeren (agirlikça %0,08 etken maddeli) bulunmaktadir. Etken maddenin nispeten
düsük içerigi, bir yandan tedavi amaçlari açisindan dezavantajli olsa da, bu
sinirlama, diger yandan, sulu solüsyonlari konsantrasyonla viskozitede asiri bir
artis sergileyen hiyalüronik asidin fiziko-kimyasal özelliklerinden türemektedir. Bu
nedenle, aktif madde konsantrasyonundaki rastgele olmayan bir artis (sudaki
mükemmel çözünürlügüne ragmen), burada dikkate alinan terapötik amaçlar için
uygun degildir, çünkü sonuçta elde edilen önemli viskozite artisi, solüsyonun zor ve
giderek agrili bir kateter yoluyla uygulanmasini saglar. Sonuç olarak, terapötik
solüsyonlarin hazirlanmasinda, hiyalüronik asitin çözünürlük araliginin
genisletilmis bölgelerinden yararlanmak mümkün degildir; Bilinen terapiyi
yogunlastirmak için, seyreltilmis solüsyonlarin genisletilmis uygulama alanlarinin
sikligini arttirmak tek seçenek olmaya devam etmektedir.
Bunun nedeni, nispeten basit kimyasal yapisina ragmen, hiyalüronik asidin, sulu
solüsyon içinde çok karmasik biyofiziksel özellikler sergilediginin bilinmesidir,
örnegin T. Hardingham, "Solution Properties of Hyaluronan" (1) kapsaminda
belirtildigi gibi, özellikleri ve mekanizmalari, interstisyel sistit tedavisi için terapötik
konsantrasyonlarin arttirilmasi açisindan henüz arastirilmamistir.
Ayrica hiyalüronik aside, ayni zamanda bir GAG olan kondroitin sülfatin
kullanilmasi, tercihen agirlikça %O,2'Iik bir sulu solüsyonda (URACYST®) sodyum
hiyalüronik asit, kondroitin sülfat ve N-asetil D-glukozamin içeren enjekte edilebilir
bir bilesimi tarif eder. Hiyalüronik asidin kondroitin sülfat ile birlesmesinin, terapötik
solüsyonlardaki düsük aktif madde konsantrasyonu problemini vurgulayacagi
bilinmektedir, çünkü bu iliski, iki molekülün bilinen özelliklerine göre otomatik olarak
daha fazla bir asiri oranli viskozite artisi üretir (Scott 2, 3). Bu özellik, farmasötik
alanda, mevcut Uygulamada tartisilandan farkli olarak, örnegin, hiyalüronik asit ile
kondroitin sülfat ve/veya bunlarin tuzlarinin birlesmesinin, tek bilesenlerin ürettigi
viskozitelerin toplamindan daha büyük Ian solüsyonlarda bir viskozite artisini
bu etki korneal yüzey dokusunu korumak için bilesimlerin hazirlanmasi amaciyla
kullanilir. Bundan dolayi, interstisyel sistit tedavisinde kullanilmak üzere tek bir
solüsyonda bir araya getirilen bu iki aktif maddenin, viskozite artisi göz önüne
alindiginda, hasar görmüs mukozaya tasinabilen etken madde miktarlarini
arttirmaktan ziyade azalttigi görülmektedir.
Sonuç olarak, tercihen interstisyel sistit tedavisi için yeni bilesimle saglanmasinda
yönelik teknik sorunun, hasar görmüs mukozaya tasinacak etken maddenin,
özellikle bipolimerlerin ve tercihen glikosaminoglikan karisimlarinin daha yüksek
miktarlarda olmasini saglayacak bir çözüm bulunmamaktadir. Tercihen yeni
bilesimler, özellikle mesane instilasyonu alaninda bir kateter yoluyla
uygulanabilmelidir.
BULUSUN TANIMI
Bu bulus, istemler1-12'de açiklanmaktadir.
Bu basvurunun mucitleri, sasirtici bir sekilde, yukarida belirtilen teknik problemin,
solüsyon viskozitesinin, ayni solüsyondan düsük oldugu ancak bahsi geçen bivalan
metal iyonlarini içermedigi, hiyalüronik asit, kondroitin sülfat veya bunlarin tuzlari
ile bivalan metal iyonlari içeren yeni bir sulu bilesimin saglanmasiyla çözüldügünü
bulmuslardir.
Çizimler
Çizimlerdeki Detaylarin Açiklanmasi
BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI
Bu bulus, istemler1-12'de açiklanmaktadir.
Yukarida belirtildigi gibi, bu Uygulamanin mucitleri simdi, hiyalüronik asit, kondroitin
sülfat veya bunlarin tuzlarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bivalan metal
iyonlarini, özellikle kalsiyum veya magnezyum içeren ve bivalan metal iyonlari
olmayan solüsyonfan daha düsük kontrollü viskozite gösteren sulu bilesimleri
hazirlamanin mümkün oldugunu bulmuslardir. Ilk kez bu, bilinen teknik ile
karsilastirildiginda, örnegin interstisyel sistit gibi tedaviye yönelik bir bilesimde
bulunan, aktif maddenin, özellikle de glikozaminoglikan kombinasyonlarinin
miktarlarini arttirmayi mümkün kilmaktadir.
Bunun nedeni, bu bulusun solüsyonlarinin viskozitesinin, asitler, sodyum tuzlari
veya genellikle monovalan tuzlar olarak hiyalüronik asit ve kondroitin sülfat içeren
solüsyonlarin viskozitesinden daha düsük oldugunun ortaya çikarilmasidir. Bu etki
özellikle kalsiyum iyonunda özellikle artar.
Daha önce belirtildigi gibi, sadece hiyalüronik asit ve kondroitin sülfat arasindaki
otoagregasyon etkisinin uzun bir süredir bilinip iyice tarif edilmenin ayni sira bu
etkinin, bag dokusunun dogal reolojik etkiye yol açtiginin düsünülmesi açisindan
beklenmedik bir sonuçtur.
Bunun yerine terapötik kullanim için gerçek çözümler ile ilgili olan EP 136782, hem
hiyaluronik asit hem de kondroitin sülfat içeren solüsyonlar kullanildiginda elde
edilen viskozitenin asiri orantili etkisinin, daha yaygin olarak kullanilan sodyum
tuzlariyla sinirli olmadigini, ayni zamanda ilgili potasyum, magnezyum ve kalsiyum
tuzlarinin kullanilmasiyla alakali oldugunu göstermektedir.
Bu nedenle, bu Uygulamanin mucitleri tarafindan tanimlanan, hiyalüronik asit ve
kondroitin sülfat ya da bunlarin tuzlarinin sulu bir solüsyonunda, bivalan metal
iyonlarinin, özellikle de kalsiyum iyonunun olmasinin, viskozitesini azaltip ilgili
konsantrasyonlarin artmasina neden oldugu seklindeki yukarida bahsedilen teknik
problemin çözümü, beklenmedik olmustur. Alternatif olarak, bu özellik, tekile
bilesenlerin ayni konsantrasyonu için islenmesi daha kolay olan interstisyel sistit
tedavisi amaçlarina yönelik bir solüsyon saglar.
Benzer sekilde öngörülemeyen bu bulus, burada sunulan klinik verilerden ortaya
çiktigi gibi, tarif edilen mevcut bulus tarafindan patolojiye yönelik elde edilen
özellikle faydali sonuçlar olmustur.
Tercihen, yukarida bahsedilen bivalan metal iyonlari farmasötik olarak kabul
edilebilirdir ve Ca ve MgEDen olusan gruptan seçilir; burada Ca özellikle tercih
Bulusun bilesimlerinde, kullanilan hiyalüronik asit ve kondroitin sülfatin toplamina
göre, 0,1 ila 3,5 esdegerlikteki bivalan metal iyonlari bulunmaktadir. Daha da
tercihen, kullanilan hiyalüronik asit ve kondroitin sülfatin toplamina göre, 0,5 ile 2,0
esdegerlikteki bivalan metal iyonlari bulunmaktadir. Kullanilan hiyalüronik asit ve
kondroitin sülfatin toplamina göre, 1 esdegerlikteki bivalan metal iyonlari buluna
bulusa uygun bir bilesim daha da tercih edilmektedir.
Etken maddelerin konsantrasyonlari ile ilgili olarak, hiyalüronik asit veya bunun
tuzunun agirlikça %0,1 ila %3, tercihen %0,8 ila %2,0 ve kondroitin sülfat ya da
tuzlarinin agirlikça %0,05 ila %3, tercihen %0,1 ila %25 konsantrasyonda oldugu,
yukaridaki gibi bilesikler tercih edilir. Özellikle tercih edilenler, hiyalüronik asit ve
kondroitin sülfat veya bunlarin tuzlarinin, agirlik/hacim olarak sirasiyla %1,6 ve
Asagidaki örneklerden görüldügü gibi, mevcut bulusun sagladigi avantajlar, otoklav
sterilizasyonu gibi sonraki islemlerde de muhafaza edilmektedir.
DENEYSEL BÖLÜM
a. Farkli konsantrasyonlarda sodyum hiyalüronat, kondroitin sodyum sülfat ve
bunlarin kombinasyonlarina bivalan iyon eklenmesinin etkisinin arastirilmasi
Izlenecek olan ve Asagidaki Tablo 1'de gösterilen örnekler 1-22'de, agirlikça %0,8
ve %1 ,6'lik konsantrasyonlarda sodyum hiyalüronat (moleküler agirlik 1,5x106 Da)
ve/veya agirlikça %0,2 ve %2,0 konsantrasyonlarinda kondroitin sodyum sülfat
içeren preparatlara bivalan bir iyon (kalsiyum, magnezyum) eklenmesinin etkisi
arastirilmistir. Asagidaki Tablo 1'de gösterildigi gibi CaCI2 ve MgSO4 eklemeleri,
her zaman kullanilan etken maddelere göre es molar miktarlarda
gerçeklestirilmistir.
Elde edilen dinamik viskozite degerleri [mPa*s], belirtilen sicakliklarda bir döner
viskometre (Contraves, Rheomat 115) ile ölçüldü ve inceleme altindaki sivinin
ortalama görünür viskozitelerini temsil ediyordu.
Da, aritilmis suda 50,0 ml'lik bir son hacme kadar çözündürüldü. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
ml'lik bir son hacme kadar saflastirildi suda çözündürüldü. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Örnekler 5-8 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
Solüsyon A:
,0 9 CaCI2, 100,0 ml'lik bir sisede saf su içinde çözüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 0,553 ml A solüsyonu
eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml`ye getirmek için su aritildi. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1,106 ml A solüsyonu
eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml'ye getirmek için su aritildi. Solüsyon, 0.8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
100,3 mg kondroitin sodyum sülfat, yaklasik 40 ml saflastirilmis su içerisinde
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 0,221 ml A solüsyonu
eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml'ye getirmek için su aritildi. Solüsyon, 0,8 pm
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
1000,0 mg kondroitin sodyum sülfat, yaklasik 40 ml saflastirilmis su içerisinde
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 2,205 ml A solüsyonu
eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml'ye getirmek için su aritildi. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Örnekler 9-11 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1000,1 ml kondroitin
sodyum sülfat eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml'ye getirmek için su aritildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 100,1 ml kondroitin sodyum
sülfat eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml`ye getirmek için su aritildi. Solüsyon,
0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1000,1 ml kondroitin
sodyum sülfat eklendi, daha sonra son hacmi 50,0 ml`ye getirmek için su aritildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Örnekler 12-14 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 2,758 ml solüsyon A
eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve
daha sonra 1000,0 mg kondroitin sodyum sülfat ilave edildi. Bu sekilde elde edilen
berrak solüsyon, 50 mI'Iik bir son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1,327 ml solüsyon A
eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve
daha sonra 100,3 mg kondroitin sodyum sülfat ilave edildi. Bu sekilde elde edilen
berrak solüsyon, 50 mI'Iik bir son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 3,311 ml solüsyon A
eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve
daha sonra 1000,1 mg kondroitin sodyum sülfat ilave edildi. Bu sekilde elde edilen
berrak solüsyon, 50 mI'Iik bir son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Örnekler 15-17 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
10002 mg kondroitin sülfat, yaklasik 35 ml saflastirilmis su içerisinde
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 2,758 ml solüsyon A
eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve
daha sonra 400,2 mg sodyum hiyalüronat, mw 1.5 x 106 Da, ilave edildi. son hacmi
50 ml'ye getirmek için berrak solüsyona saflastirilmis su eklendi. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
100,3 mg kondroitin sülfat, yaklasik 35 ml saflastirilmis su içerisinde çözündürüldü.
Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1,327 ml solüsyon A eklendi. Solüsyon,
yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve daha sonra 800,2
mg sodyum hiyalüronat, mw 1.5 x 106 Da, ilave edildi. Son hacmi 50 ml'ye getirmek
için berrak solüsyona saflastirilmis su eklendi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden
süzüldü ve viskozite ölçüldü.
1000,1 mg kondroitin sülfat, yaklasik 35 ml saflastirilmis su içerisinde
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 3,311 ml solüsyon A
eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalamaya tabi tutuldu ve
daha sonra 800,2 mg sodyum hiyalüronat, mw 1,5 x 106 Da, ilave edildi. son hacmi
50 ml'ye getirmek için berrak solüsyona saflastirilmis su eklendi. Solüsyon, 0,8 um
hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Örnekler 18-20 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,1 mg
kondroitin sülfat eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 2,758 ml
solüsyon A eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalama
altinda tutuldu ve sonrasinda, saflastirilmis su ile 50 ml'lik bir son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 pm hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 100,1 mg
kondroitin sülfat eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1,327 ml
solüsyon A eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalama
altinda tutuldu ve sonrasinda, saflastirilmis su ile 50 ml'lik bir son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,1 mg
kondroitin sülfat eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 3,311 ml
solüsyon A eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalama
altinda tutuldu ve sonrasinda, saflastirilmis su ile 50 ml'lik bir son hacme getirildi.
Örnekler 21-22 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
Solüsyon B
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 10000 mg
kondroitin sülfat eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 2,993 ml
solüsyon B eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalama
altinda tutuldu ve sonrasinda, saflastirilmis su ile 50 ml'lik bir son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 100,0 mg
kondroitin sülfat eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak solüsyona, 1,440 ml
solüsyon B eklendi. Solüsyon, yaklasik 1 dakika boyunca manyetik çalkalama
altinda tutuldu ve sonrasinda, saflastirilmis su ile 50 ml'lik bir son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
âolüsyon Solüsyon 25°C'de viskozite (mPa*s) 37°C'de viskozite (mPa*s)
3 CHS Na %0,2 1,24 0,90
4 CHS Na %2,0 2,47 2,03
Yukaridaki verilerden, kalsiyum iyonunun ve ayrica magnezyum iyonunun
eklenmesinin, sodyum hiyalüronat ve kondroitin sodyum sülfat içeren solüsyonlarin
viskozitesinde bir azalmaya neden oldugu sonucuna varilmistir. Ayrica, bahsedilen
etkinin, büyük ölçüde bahsedilen solüsyonlarin hazirlama sirasina bagli olmadigi
da çikarilmistir. Ayrica, söz konusu viskozite azalmasinin, ortam sicakligindan
daha yüksek bir sicaklikta, örnegin vücut sicakliginda, bile görüldügü de
anlasilmaktadir. Bu nedenle, hiyalüronat ve kondroitin sülfat içeren solüsyonlarin
viskozitelerinin (tek tek solüsyonlarinkinden daha yüksek) viskozitelerinin, bivalan
metal iyonlari ile birlikte formülasyon halinde azaltilabilecegi görülmektedir. Bu
sebeple, bivalan metal iyonlari ilave edilerek, iki etken maddeyi içeren, ancak
bivalan metal iyonlari içermeyen daha seyreltik solüsyonlarla ayni viskoziteyi
gösteren daha konsantre solüsyonlar elde etmek mümkün olacaktir.
B. Kondroitin sülfat içeren, çesitli moleküler agirliklardaki sodyum hiyalüronata
bivalan bir iyonun eklenmesinin etkisinin arastirilmasi
Izlenecek olan ve asagidaki Tablo 2'de gösterilen örnekler 23-28'de, agirlikça %1,6
1.5 x 106 molekül agirliklari) ve agirlikça %20 konsantrasyonlarda kondroitin
sodyum sülfat içeren preparatlara bivalan bir iyonun (kalsiyum) eklenmesinin etkisi
arastirildi. Asagida gösterildigi gibi CaCI2 eklemeleri, her zaman kullanilan etken
maddelere göre es molar miktarlarda gerçeklestirilmistir. Elde edilen dinamik
viskozite degerleri [mPa*s], belirtilen sicakliklarda bir döner viskometre (Contrakes,
Rheomat 115) ile ölçüldü ve inceleme altindaki sivinin ortalama görünür
viskozitelerini temsil ediyordu.
Özellikle, Örnekler 23, 25 ve 27 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,0 mg
kondroitin sülfat eklendi. Son hacmi 50,0 ml'ye getirmek için berrak solüsyona
saflastirilmis su eklendi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,0 mg
kondroitin sülfat eklendi. Solüsyon, saflastirilmis suyla 50 ml son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,0 mg
kondroitin sülfat eklendi. Solüsyon, saflastirilmis suyla 50 ml son hacme getirildi.
Solüsyon, 0,8 um hidrofilik filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Özellikle, Örnekler 24, 26 ve 28 için asagidaki solüsyonlar hazirlandi:
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,1 mg
kondroitin sülfat ve 3,311 ml Solüsyon A eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak
solüsyon, saflastirilmis suyla 50 ml son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 10000 mg
kondroitin sülfat ve 3,311 ml Solüsyon A eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak
solüsyon, saflastirilmis suyla 50 ml son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
çözündürüldü. Bu sekilde elde edilen solüsyonu berraklastirmak için 1000,0 mg
kondroitin sülfat ve 3,311 ml Solüsyon A eklendi. Bu sekilde elde edilen berrak
solüsyon, saflastirilmis suyla 50 ml son hacme getirildi. Solüsyon, 0,8 um hidrofilik
filtreden süzüldü ve viskozite ölçüldü.
Yukaridaki 23-28 nolu solüsyonlarin viskozitesi, bu sekilde ve otoklav
sterilizasyonundan (15 dakika boyunca sonra ölçülmüstür.
Viskozite, MW ve sterilizasyondaki degisim
Solüsyon T25°C'de T25°C'de
Viskozite (mPa*s) Sterilizasyon
sonrasi Viskozite
Yukaridaki sonuçlardan, bivalan metal iyonlarinin, özellikle kalsiyum iyonunun,
hiyalüronat ve kondroitin sülfat içeren sulu solüsyonlarin viskozitesini azaltma
kabiliyetinin, farkli moleküler agirliklara sahip hiyalüronatlar için belirgin oldugu
sonucuna varilmistir. Ayrica, söz konusu etkinin, otoklav sterilizasyonu gibi siddetli
kosullar altinda bile muhafaza edildigi görülmektedir. Bu nedenle, sonuçtaki
viskoziteyi azaltmak amaciyla hiyalüronat ve kondroitin sülfat içeren bivalan metal
iyonlarinin birlikte formülasyonu da bu tip bir isleme tabi tutulan solüsyonlar için
endikedir.
C. Klinik testler
Takip etmek için örnek 29`da hazirlanan solüsyon, önceki örnekler 1-28 için
kullanilan ayni viskometre ile ölçüldü.
Toplam sodyuma esdeger bir miktarda %1,6 (agirlik/hacim) yüksek moleküler
agirlikli sodyum hiyalüronat (1,8x106 Da), %2,0 (agirlik/hacim) kondroitin sodyum
sülfat ve CaCI2 içeren bir solüsyon.
Solüsyon A
Solüsyon B
çözülür. Manyetik çalkalama altinda berrak ve seffaf solüsyona 422,0 9 kondroitin
sodyum sülfat ve solüsyon A eklenir. Yaklasik 1 saat çalkalama altinda birakilir.
Solüsyon, 1,2 um'lik bir filtreyle filtrelenir.
Solüsyon yogunlugu: 1,006 g/ml.
Solüsyon viskozitesi: 2364,07 mPa*s.
Çözelti bir otoklavda sterilize edilir (15 dakika boyunca .
Sterilizasyon sonrasi solüsyon viskozitesi: 49,44 mPa*s.
Sterilize edilmis solüsyon daha sonra asagidaki testlerde kullanildi.
En az 2 yildir interstisyel sistit etkisinde olan 10 hasta, örnek 29'dan elde edilen
ürün ile tedaviye tabi tutuldu. Uygulama, mesane instilasyonu yoluyla yapildi.
Interstisyel sistit teshisi için dahil etme kriterleri, Interstisyel Sistit üzerine Avrupa
Çalisma Toplulugunun (ESSIC) belirledikleri ile uyumlu olmalidir.
Tüm hastalara, bu patoloji için halihazirda mevcut olan, ilaç tedavisi uygulanmis ve
yetersiz sonuçlar alinmistir.
Hasta verileri mevcut gizlilik yasalarina uygun olarak ele alinmistir.
Bu çalismanin amaci, mesane fonksiyonuna iliskin etkilerini bir iseme günlügü ve
formül fonksiyon testleri ile degerlendirerek ve asagidakilerin kullanimiyla yasam
kalitesi üzerindeki etkisini degerlendirerek söz konusu tedavinin sonuçlarini
dogrulamaktir: O'Leary Sant, PUF, Cinsellik ve Wexner anketleri.
Tedavi süresi, ön sonuçlarin degerlendirilmesi için minimum süre olup tedavinin
devam etmesini veya baska sekilde aksiyon alinmasini saglamaya yeterli olan dört
aydi. Özellikle, bahsi geçen tedavinin yasam kalitesi üzerindeki iyilestirme ya da
baska etkilerinin ayni sira, bu patolojinin daha önemli semptomlari üzerindeki
etkilerini (agri, idrara çikma sikligi ve aciliyeti) degerlendirdik.
Aylik olarak gerçeklestirilen O'Leary Sant anketinin degerlendirilmesi, anketin bir
bütün olarak ve özellikle de iki alanin degerlendirilmesiyle açik bir sekilde ortaya
konmasi için olumlu bir gelisme trendi sagladi: semptomlar ve problemler.
Agri Aciliyet Sikligi (PUF) anketi, hem bir bütün olarak hem de iki alandaki üç ana
semptom Için açik bir sekilde gösterilebilmesini saglamistir: semptomlar ve
rahatsizliklar. Asagidaki tablolarda, O'Leary Sant (Tablo 3) ve Agri Aciliyet Sikligi
(PUF) (Tablo 4) ile uyumlu subjektif sonuçlar, miksiyon sayisi, ortalama miksiyon
hacmi ve ortalama mesane kapasitesi (tablo 5) gibi amaçlarla birlikte verilmektedir.
Son iki satir, araçlari ve yüzde farklarini verir.
Tablo 3 - O'Leary Sant'e göre subjektif degerlendirme
Oncesi
ortalama 27 21
Tablo 4 - Agri Aciliyet Sikligina göre subjektif degerlendirme
Oncesi
ortalama 23 17
Tablo 5 - Objektif degerlendirme. Miksiyonlarin sayisi ve hacmi ile mesane kapasitesi
No. Ortalama Öncesindeki Miksiyon Sayisi Ortalama Miksiyon Ortalama
Miksiyon Iyliksiyon Ortalama 12 hafta (12 hafta) kapasite (12
Oncesi Oncesi Kapasite hafta)
12 haftalik tedaviyi takiben yapilan subjektif degerlendirmeler, %23-27'lik bir
iyilesme gösterirken, miksiyon sayisinda %14'lük bir düsüs, ortalama miksiyon
oraninda %12'lik bir azalma ve mesane kapasitesinde %12'lik bir artis görülmüstür.
1. Tim Hardingham, Solution Properties of Hyaluronan. - From Chemistry and
Biology of Hyaluronan - Hari G.Garg and Charles A. Hales Editors-Elsevier
(Amsterdam).
2. Scott E. J., Heatley F., Hyaluronan forms specific stable tertiary structures in
(1999).
3. Scott E.J. Structure and function in extracellular matrices depend on interaction
TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR
Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik
saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar
veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri
Patent Literatüründe Yer Almayan Açiklamalar
TiM HARDINGHAM. Solution Properties of Hyaluro-nan. - From Chemistry and
Biology of Hyaluronan. Elsevier
SCOTT E.J.; HEATLEY F. Hyaluronan forms spe-cific stable tertiary structures in
aqueous solution: A C NMR study. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96,
4850-4855
SCOTT E.J. Structure and function in extracellular matrices depend on interaction
Claims (1)
- ISTEMLER . Hiyalüronik asit, kondroitin sülfat veya bunlarin tuzlari ile Ca ve Mg'den olusan grupta seçilen solüsyondaki bivalan metal iyonlari içeren sulu bilesim olup, özelligi; kullanilan hiyalüronik asit ve kondroitin sülfatin toplamina göre 0.1 ila 3.5 esdegerlikteki bivalan metal iyonlarinin oldugu, bivalan metal iyonlari içermeyen ancak ayni bilesime göre viskozite daha düsüktür. . Bivalan metal iyonlarinin kalsiyum iyonlari oldugu Istem 1'e göre bir bilesim. . Kullanilan hiyalüronik asit ve kondroitin sülfatin toplamina göre, 0,5 ila 2,0 esdegerlikteki bivalan metal iyonlari bulunan Istem 1 veya 2'ye göre bir bilesim. . Kullanilan hiyalüronik asit ve kondroitin sülfatin toplamina göre, 1 esdegerlikteki bivalan metal iyonlari bulunan Istem 3'e göre bir bilesim. . Hiyalüronik asit veya bunun tuzunun, hacim/agirlik olarak %0,1 ile %3 konsantrasyonunda ve kondroitin sülfat veya bunun tuzunun, hacim/agirlik olarak %0,05 ila %3 oldugu Istem 1-4'ten birine veya birkaçina göre bilesim. . Hiyalüronik asit veya bunun tuzunun, hacim/agirlik olarak %0,8 ila %2,0 konsantrasyonunda ve kondroitin sülfat veya bunun tuzunun, hacim/agirlik olarak %O,1 ila %2,5 oldugu Istem 5'e göre bilesim. . Hiyalüronik asit ve kondroitin sülfat veya bunlarin tuzlarinin, agirlik/hacim olarak sirasiyla %1,6 ve %2,0 oraninda mevcut oldugu Istem 6'ya göre bir bilesim. . Bir otoklavda sterilize edilen, Istemler 1-7'nin bir veya daha fazlasina göre bilesim. . Bir ilaç olarak kullanim için önceki istemlerden herhangi birine göre bilesim. 10.Sistit tedavisinde kullanim için istemler 1-8'den herhangi birine göre bilesim. 11.8istitin, interstisyel sistit oldugu istem 10'a göre kullanim için bilesim. 12.Bilesimin, mesane instilasyonu ile uygulandigi Istem 10-11'e göre kullanim için bilesim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001030A ITMI20061030A1 (it) | 2006-05-26 | 2006-05-26 | Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808687T4 true TR201808687T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=38617962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08687T TR201808687T4 (tr) | 2006-05-26 | 2007-05-25 | Düşük vi̇zkozi̇teli̇ gli̇kosami̇nogli̇kanlardan oluşan bi̇leşi̇mler ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n, kroni̇k si̇sti̇t tedavi̇si̇nde kullanimi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8252770B2 (tr) |
| EP (1) | EP2034956B2 (tr) |
| JP (1) | JP5177446B2 (tr) |
| CA (1) | CA2653369C (tr) |
| DK (1) | DK2034956T4 (tr) |
| ES (1) | ES2664951T5 (tr) |
| FI (1) | FI2034956T4 (tr) |
| HU (1) | HUE037542T2 (tr) |
| IT (1) | ITMI20061030A1 (tr) |
| PL (1) | PL2034956T5 (tr) |
| TR (1) | TR201808687T4 (tr) |
| WO (1) | WO2007138014A1 (tr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1402382B1 (it) | 2010-09-09 | 2013-09-04 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Complessi cooperativi ibridi di acido ialuronico |
| ITPD20120098A1 (it) * | 2012-03-30 | 2013-10-01 | Fidia Farmaceutici | "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico" |
| ITMI20130075A1 (it) | 2013-01-21 | 2014-07-22 | Altergon Sa | Combinazione orale per la prevenzione e il trattamento di patologie vescicali, pelviche e dell¿apparato uro-genitale |
| WO2014142938A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
| US9539265B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-10 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
| EP3043774B1 (en) | 2013-09-11 | 2020-11-04 | Eagle Biologics, Inc. | Liquid protein formulations containing ionic liquids |
| EP3200804A4 (en) * | 2014-10-01 | 2018-04-18 | Eagle Biologics, Inc. | Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents |
| WO2018053276A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Glycologix, Llc | Sulfated glycosaminoglycan biomaterials as proteoglycan mimics |
| EP3400951B1 (de) * | 2017-05-12 | 2019-12-11 | Farco-Pharma GmbH | Blaseninstillationszusammensetzung enthaltend chondoitinsulfat (4,5 mg/ml), hyaluronsäure (16 mg/ml) und phosphatpuffer (ph 6,1 bis 7,9) mit erhöhter lagerstabiliät zur behandlung von cystitis |
| EP3400950B1 (de) * | 2017-05-12 | 2019-11-13 | Farco-Pharma GmbH | Blaseninstillationszusammensetzung enthaltend chondoitinsulfat (20 mg/ml), hyaluronsäure (16 mg/ml) und phosphatpuffer (ph 6,1 bis 7,9) mit erhöhter lagerstabiliät zur behandlung von cystitis |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4486416A (en) † | 1981-03-02 | 1984-12-04 | Soll David B | Protection of human and animal cells subject to exposure to trauma |
| US4971955A (en) | 1981-03-02 | 1990-11-20 | Soll David B | Protection of human and animal cells during surgical trauma |
| AU555747B2 (en) * | 1983-08-09 | 1986-10-09 | Cilco Inc. | Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition |
| JPS6147418A (ja) * | 1984-08-13 | 1986-03-07 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ヒアルロン酸含有胃粘膜保護剤 |
| DE69017559T3 (de) * | 1989-07-24 | 2002-06-06 | Allergan Pharmaceuticals Irela | Stabile Lösung von Hyaluronat in einem isotonen Salzmilieu. |
| US5627162A (en) | 1990-01-11 | 1997-05-06 | Gwon; Arlene E. | Methods and means for control of proliferation of remnant cells following surgery |
| JPH0662425B2 (ja) * | 1992-12-02 | 1994-08-17 | 生化学工業株式会社 | ヒアルロン酸含有血中脂質低下剤 |
| US5952006A (en) | 1995-09-29 | 1999-09-14 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Drug preparations for treating impotency |
| US20020025921A1 (en) | 1999-07-26 | 2002-02-28 | Petito George D. | Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells |
| US6984667B2 (en) | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
| DE69916643T2 (de) * | 1998-10-22 | 2005-04-28 | Bioniche Life Sciences Inc., London | Verwendung von hyaluronsäure zur behandlung der bestrahlungs-blasenentzündung |
| CA2269260C (en) | 1999-04-16 | 2002-12-31 | Stellar International Inc. | Treatment of cystitis with chondroitin sulfate |
| US6083933A (en) | 1999-04-19 | 2000-07-04 | Stellar International Inc. | Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution |
| AU2001281368B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-07-28 | Dermal Research Laboratories, Inc. | Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates |
| JP2003201257A (ja) * | 2001-11-05 | 2003-07-18 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 上皮膨隆用の医療用組成物 |
| MXPA01011542A (es) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
| US6780841B2 (en) | 2001-11-13 | 2004-08-24 | Biocell Technology, Llc | Hyaluronic acid and chondroitin sulfate based hydrolyzed collagen type II and method of making same |
| ATE525076T1 (de) * | 2002-10-16 | 2011-10-15 | Arthrodynamic Technologies Animal Health Division Inc | Behandlung von traumatischer synovitis und geschädigtem gelenkknorpel |
| JP2004137183A (ja) * | 2002-10-17 | 2004-05-13 | Kotobuki Seiyaku Kk | グリコサミノグリカン又はその塩を含む経口投与用医薬品、健康食品又は栄養薬品組成物 |
| JP4143387B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2008-09-03 | 株式会社アセロラフーズ | 健康食品 |
| US20040161476A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| JP2004359554A (ja) * | 2003-06-02 | 2004-12-24 | Spirulina Biological Lab Ltd | 老化防止剤及び皮膚外用剤 |
| EP1797888A4 (en) | 2004-09-28 | 2009-12-16 | Senju Pharma Co | OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING XANTHAN GUM AND AN AMINO ACID |
-
2006
- 2006-05-26 IT IT001030A patent/ITMI20061030A1/it unknown
-
2007
- 2007-05-25 DK DK07729534.3T patent/DK2034956T4/da active
- 2007-05-25 JP JP2009511530A patent/JP5177446B2/ja active Active
- 2007-05-25 EP EP07729534.3A patent/EP2034956B2/en active Active
- 2007-05-25 TR TR2018/08687T patent/TR201808687T4/tr unknown
- 2007-05-25 CA CA2653369A patent/CA2653369C/en active Active
- 2007-05-25 ES ES07729534T patent/ES2664951T5/es active Active
- 2007-05-25 FI FIEP07729534.3T patent/FI2034956T4/fi active
- 2007-05-25 PL PL07729534.3T patent/PL2034956T5/pl unknown
- 2007-05-25 HU HUE07729534A patent/HUE037542T2/hu unknown
- 2007-05-25 US US12/227,761 patent/US8252770B2/en active Active
- 2007-05-25 WO PCT/EP2007/055107 patent/WO2007138014A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5177446B2 (ja) | 2013-04-03 |
| WO2007138014A1 (en) | 2007-12-06 |
| ES2664951T3 (es) | 2018-04-24 |
| FI2034956T4 (fi) | 2023-08-31 |
| US8252770B2 (en) | 2012-08-28 |
| ITMI20061030A1 (it) | 2007-11-27 |
| DK2034956T3 (en) | 2018-05-22 |
| ES2664951T5 (es) | 2023-09-27 |
| EP2034956B1 (en) | 2018-03-21 |
| EP2034956B2 (en) | 2023-06-28 |
| US20090181924A1 (en) | 2009-07-16 |
| PL2034956T5 (pl) | 2023-08-07 |
| HUE037542T2 (hu) | 2018-09-28 |
| JP2009538287A (ja) | 2009-11-05 |
| CA2653369C (en) | 2015-11-17 |
| CA2653369A1 (en) | 2007-12-06 |
| DK2034956T4 (da) | 2023-07-24 |
| EP2034956A1 (en) | 2009-03-18 |
| PL2034956T3 (pl) | 2018-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808687T4 (tr) | Düşük vi̇zkozi̇teli̇ gli̇kosami̇nogli̇kanlardan oluşan bi̇leşi̇mler ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n, kroni̇k si̇sti̇t tedavi̇si̇nde kullanimi | |
| DK1930002T3 (en) | The use of hydroxybenzoic acid ester compounds in the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of HPV infection | |
| CZ290637B6 (cs) | Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti | |
| CZ290534B6 (cs) | Kombinační prostředky pro léčení bazocelulárního karcinomu nebo aktinických keratóz | |
| WO2008071245A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung für die behandlung entzündlicher erkrankungen des urogenitaltraktes | |
| AU2018202807A1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| US20170119794A1 (en) | Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof | |
| US9968626B2 (en) | Method for treating obesity | |
| EA013616B1 (ru) | Инъекционные препараты диклофенака и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JP6502507B2 (ja) | スルホンアミド系医薬組成物の調製方法 | |
| KR102312643B1 (ko) | 방광염을 치료하기 위해 저장 안정성이 증가된, 콘드로이틴 설페이트 (20 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하며 방광 점적 주입 조성물 | |
| CN105982911A (zh) | 一种氨基葡萄糖和玻璃酸钠组合的高粘弹性注射液的制备方法 | |
| RU2535141C1 (ru) | Гелеобразная композиция широкого спектра биологического действия | |
| Stephan et al. | Rhinocerebral phycomycosis (mucorymycosis) | |
| CN105935443A (zh) | 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物 | |
| RU2765823C1 (ru) | Способ использования увлажняющего геля для интимной гигиены | |
| KR102312625B1 (ko) | 방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물 | |
| RU2703302C1 (ru) | Применение раствора оксиэтиламмония метилфеноксиацетата | |
| KR20230015999A (ko) | 펩스타틴 및 알긴산 또는 이의 염을 포함하는 조성물 및 이의 용도 | |
| RU2071772C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза | |
| CN100337621C (zh) | 门冬氨酸及其盐的用途 | |
| KR20150120277A (ko) | C형 바이러스 간염 치료제 | |
| KR20210022767A (ko) | 피부 상처 또는 화상 치료 작용제 | |
| Cantor | Pruritus ani | |
| WO2007075101A1 (en) | Method for determining concentration of c26h47cin2o in an aqueous medium |