JP5177446B2 - 低粘度グリコサミノグリカンで構成される組成物及び該組成物の間質性膀胱炎の治療での使用 - Google Patents
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Description
本発明は、巨大分子、特にグリコサミノグリカンで構成される新規な組成に関し、間質性膀胱炎の治療での使用を目的とする。
間質性膀胱炎は、主として女性を苦しめる慢性疾患であり、膀胱内壁の変化によって胱の機能が徐々に失われるというものである。かかる疾病の正確な疾病原因は未だ未知であり、様々な仮説が存在している。
第一の仮説は、膀胱粘膜を裏打ちしている層の欠陥によるという説である。粘膜の層は、ＧＡＧｓ（グリコサミノグリカン）で形成されている。この層は、尿を通さない膀胱の内壁を裏打ちしている水をはじく性質を備えたムコ多糖類による層である。
病理学的な条件では、未だ部分的には未知な理由により、グリコサミノグリカンが失われることによって内壁が透過性になり、それ故に刺激作用と炎症の原因となる膀胱内壁への尿の透過を許容する。
この変化は、別の症状ではあるが、（Hunners潰瘍と呼ばれるような）実際の潰瘍で尿路上皮が軽微に間引かれることで明らかである。
膀胱炎の発作における典型的な症状としては、頻尿、急な失禁、排尿障害、焼灼感及び又は恥骨上痛,、骨盤、会陰、膣、肛門直腸の痛みである。粘膜の後天的な変化として、炎症部分に病原体が見受けられる場合であっても、尿が無菌状態であることが頻繁に見られる。より複雑な診断であっても、結果的に病歴を混乱させている。
これらの症状は、単独で生じ得るが、重傷の場合は、同時に生じ得る。
激烈な痛みを感じないようにする通常の鎮痛療法は、しばしば機能上の不快感（一昼夜で６０回以上に上る頻尿）を伴い、患者の正常な人間関係及び性生活を阻害する。
この病理は症状が慢性的で進行性であり、伝授されてきた適切な治療法を可能にするような、迅速で正しい診断を必要とする。
このような考慮にもかかわらず、間質性膀胱炎に冒された患者に正しい診断を下す専門家となるまでに約５〜７年、平均して４〜５年を要する。間質性膀胱炎の原因は不明なので、症状緩和のみを目的とする処置がなされる。ほとんどの処置の有効性は低く、にもかかわらず、短期間での症状の改善又は一時的な回復の後、症状がしばしば再発する。
グリコサミノグリカンのグループの一部分の分子であるヒアルロン酸ナトリウムは、カテーテルを用いた非常に希薄な溶液の形態（約０．０８重量％〜０．５重量％）として、治療目的で現在使用されている。一例として、可能な限り膀胱の内部の保持に適するようにした、ヒアルロン酸ナトリウム（CYSTISTAT（登録商標））を４０ｍｇ含有する（有効成分０．０８重量％）薬用量５０ｍｌの溶液が現在市場に出回っている。
有効成分が相対的に低い含有量では、一方では治療目的では不利であるが、これは、他方では、粘度が濃度との比例関係を超えて増大する水溶液でのヒアルロン酸の物理化学的な性質による制限があるためである。
従って、（水に対する優れた溶解度にもかかわらず）有効成分の濃度の際限のない増加は、本稿において考察する治療目的に適さなくなる。なぜなら、実質的な粘度の増加は、結果として、カテーテルでの使用を困難にし、更なる苦痛をもたらすものだからである。
結果的に、治療目的の溶液の調整において、ヒアルロン酸の溶解度の範囲を拡張した部分での使用を不可能にしており、従って、既知の治療の改善目的では、希薄溶液の使用の領域を最大限度まで拡張するということを頻繁に行うことが、唯一の選択肢として残ることになる。
これは、非特許文献１にあるように、ヒアルロン酸は比較的単純な化学的構造にもかかわらず、水溶液中で非常に複雑な生物物理学的な特性を示すことによる、この特性と機構は、間質性膀胱炎の処置のための治療上の濃度の増加の見地からは未だ研究中である。
なお、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチンの使用、またグリコサミノグリカンは、有効成分として互いに代用できるものであり、多くの場合、ナトリウム塩での０．２重量％の水溶液である（URACYST（登録商標））。
前記の有効成分として単一のグリコサミノグリカンからなる治療用の組成は存在しているが、複合的な溶液は未だ確立されていない。実際、ヒアルロン酸と硫酸コンドロイチンとの混合は、治療用溶液での有効成分濃度が低い場合の問題を強調することが知られており、それゆえに、この種の混合物は、統計による二つの分子の既知の特性によって、実際に、濃度につれて粘度が比例関係を超えて増大する（非特許文献２及び３）。
この特性は文献に記述され、医薬品の分野で既に用いられているものであり、本出願とは相違するものの、例えば、特許文献１において、ヒアルロン酸と硫酸コンドロイチンの混合及び又はこれらの塩の混合が、その溶液において、単一の構成要素による粘度の合計よりも、粘度が増大することが示唆されている。
特許文献１では、かかる効果は、角膜表面の保護のために調整される組成の目的で使用されている。従って、これから、間質性膀胱炎の治療での使用のための単一の溶液に併用される二つの有効成分が、粘度を更に低下又は増加させ、それにより損傷した粘膜に到達し得る有効成分の量を増大させることは明らかである。
結果的に、新たな組成をもたらすための技術的な問題に対する解決策は未だ存在していないが、間質性膀胱炎の治療において好ましいのは、より多量な有効成分であり、生体高分子、とりわけ、好ましくは、損傷した粘膜に到達し得るグリコサミノグリカンの混合物である。
好ましくは、新たな組成は、カテーテルを介して使用できることを要し、特に、膀胱内に滴下できることを要する。
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本出願の発明者は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩、及び二価の金属イオンを含む新規の水性溶液の組成物であって、上述の二価金属イオンが含まれない同様の溶液よりも粘度が低くなる組成物を提供することにより、上記の技術的な問題が解決されることを驚くほどに見出した。
［発明の詳細な説明］
上述のように、本出願の発明者は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩、及び薬学的に許容され得る二価の金属イオン、特にカルシウム又はマグネシウムを含み、二価金属イオンが含まれない溶液よりも低く粘度が調整されることを示す、新たな水性溶液の組成物を提供し得ることを見出した。
上述のように、本出願の発明者は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩、及び薬学的に許容され得る二価の金属イオン、特にカルシウム又はマグネシウムを含み、二価金属イオンが含まれない溶液よりも低く粘度が調整されることを示す、新たな水性溶液の組成物を提供し得ることを見出した。
まず第一に、本発明は、例えば、間質性膀胱炎の治療目的での組成を含み、既知の技術と比較して、有効成分、とりわけ、グリコサミノグリカンの併用物の量を増大させるものである。
これは、本発明の溶液の粘度が、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸を酸、ナトリウム塩又は一般的には一価の塩として含む溶液の粘度よりも低くなるということが見出されたことによる。この効果は、カルシウムイオンの場合に特に明白となる。
この結果は全く予期せぬものであって、過去においては、ヒアルロン酸とコンドロイチン硫酸との間の凝集作用が知られ、よく記述されているのみならず、結合組織について自然で流体力学的な既知の効果が生じ得ることが考察されている。
特許文献１は、治療目的での実際の溶液に代わって、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の両方を含む溶液の使用が、より一般的に使用されるナトリウム塩に限定されない時に、粘度の比例関係を超越する効果について示唆し、更には、カリウム、マグネシウム及びカルシウムのそれぞれの塩についての使用に拡張したものである。
従って、ヒアルロン酸とコンドロイチン硫酸又はこれらの塩の水溶液での粘度の低下及び、それぞれの濃度の増加を許容させる、二価の金属イオン特にカルシウムイオンの存在による本出願の発明に示される上述の技術的な問題の解決は、予想外であった。
代わりに、この特性は、間質性膀胱炎の治療目的での溶液が得られることを可能にし、個々の成分の同一濃度での扱いをより容易にする。
同様に、本稿に記述された臨床データから明らかになるような、病理学についての本発明の記述のよってもたらされる特別に有利な効果は予期せぬものであった。
好ましくは、前述の二価の金属イオンは薬学的に許容され得るものであり、更に好ましくは、Ｃａ及びＭｇの一群から選択されるものである。
好ましくは、本発明の組成物においては、使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、０．０５から１０．０、好ましくは０．１から３．５当量の二価の金属イオンが存在する。更に好ましくは、使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、０．５から２．０当量の二価の金属イオンが存在する。使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、二価の金属イオンが１当量である本発明と一致した組成物は特に好ましい。
有効成分の濃度に関しては、ヒアルロン酸又はその塩が、０．１〜３％ｗ／ｖ、好ましくは０．８〜２．０％ｗ／ｖの濃度で存在し、コンドロイチン硫酸又はその塩が、０．０５〜３％ｗ／ｖ、好ましくは０．１〜２．５％ｗ／ｖ存在する上述の組成物が好ましい。
ヒアルロン酸とコンドロイチン硫酸又はそれらの塩が、重量／体積で、それぞれ１．６％及び２．０％存在する組成は特に好ましい。
以下の実施例に示される本発明によって得られる利点は、オートクレーブによる滅菌処理のような、その後の処置によっても、損なわれない。
［実験部分］
Ａ．ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びこれらの併用物の多様な濃度での二価イオン添加の効果の探求
以下に示す実施例１〜２２及び以下に示した表１において、濃度が０．８重量％及び１．６重量％でのヒアルロン酸ナトリウム（ヒアルロン酸の分子量 １．５×１０６Ｄａ）、及び／又は濃度が０．２重量％及び２．０重量％でのコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる調剤への二価イオン（カルシウム、マグネシウム）導入の効果が探求されている。
Ａ．ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム及びこれらの併用物の多様な濃度での二価イオン添加の効果の探求
以下に示す実施例１〜２２及び以下に示した表１において、濃度が０．８重量％及び１．６重量％でのヒアルロン酸ナトリウム（ヒアルロン酸の分子量 １．５×１０６Ｄａ）、及び／又は濃度が０．２重量％及び２．０重量％でのコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる調剤への二価イオン（カルシウム、マグネシウム）導入の効果が探求されている。
以下の表１に示すように、ＣａＣｌ２及びＭｇＳＯ４の添加は、常に、使用される有効成分に比例した等モル量である。動粘度の数値［ｍＰａ＊ｓ］は、定温下、回転粘度計（Contraves, Rheomat 115）での測定で得られ、研究に係る液体の明白な粘度を表している。
特に実施例１〜２では、ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウムが４００ｍｇ及び８００．１ｍｇ、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水に溶解された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例３〜４では、コンドロイチン硫酸ナトリウムがそれぞれ１００．０ｍｇ及び１０００．２ｍｇ、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水に溶解された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例５〜８では、以下の溶液が調整された。
溶液Ａ：
１０．０ｇのＣａＣｌ２を、フラスコ内の１００ｍｌの純水に溶解させた。
１０．０ｇのＣａＣｌ２を、フラスコ内の１００ｍｌの純水に溶解させた。
実施例５：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、０．５５３ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、０．５５３ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例６：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．１０６ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．１０６ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例７：
１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、０．２２１ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、０．２２１ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例８：
１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．２０５１ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．２０５１ｍｌの溶液Ａが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例９〜１１では、以下の溶液が調整された。
実施例９：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．０ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．０ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１０：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１１：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約４０ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加され、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。溶液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１２〜１４では、以下の溶液が調整された。
実施例１２：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．７５８ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．７５８ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１３：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．３２７ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．３２７ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１４：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．３ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、３．３１１ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．３ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、３．３１１ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いて１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１５〜１７では、以下の溶液が調整された。
実施例１５：
１０００．２ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．７５８ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
１０００．２ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、２．７５８ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１６：
１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．３２７ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
１００．３ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１．３２７ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１７：
１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、３．３１１ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸が約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、３．３１１ｍｌの溶液Ａが添加された。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、引き続いてヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１８〜２０では、以下の溶液が調整された。
実施例１８：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に２．７５８ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に２．７５８ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例１９：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に１．３２７ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に１．３２７ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２０：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２１〜２２では、以下の溶液が調整された。
溶液Ｂ：
１０．０ｇのＭｇＳＯ４を、フラスコ内の１００ｍｌの純水に溶解させた。
１０．０ｇのＭｇＳＯ４を、フラスコ内の１００ｍｌの純水に溶解させた。
実施例２１：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に２．９９３ｍｌの溶液Ｂを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム４００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に２．９９３ｍｌの溶液Ｂを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２２：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に１．４４０ｍｌの溶液Ｂを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．２ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムが添加された。この溶液に１．４４０ｍｌの溶液Ｂを添加。この溶液を約１分間、磁力で攪拌し、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
上述のデータからは、カルシウムイオンの導入及びマグネシウムイオンの導入も、ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる溶液の粘度を低下させると推定される。また、前述の効果は前述の溶液の配列の調剤にはあまり依存していない。
その上、例えば、体温のように、外界温度よりも高温の場合、粘度低下の現象は顕著になると推定される。
従って、ヒアルロン酸塩及びコンドロイチン硫酸塩からなる溶液の粘度は（個々の溶液の粘度よりも高い）、二価金属イオンの副次的な処方により低減され得ると思われる。そのため、二価金属イオンの添加によって、二価の金属イオンを有しない二種の有効成分からなるより希薄な溶液と同様の粘度を示しながらもより濃縮された溶液を得ることが可能となる。
Ｂ．コンドロイチン硫酸ナトリウム存在下での、様々な分子量のヒアルロン酸ナトリウムにおける二価イオン添加の効果の探求
以下に示す実施例２３〜２８及び以下に示した表２において、濃度が１．６重量％でのヒアルロン酸ナトリウム（ヒアルロン酸の分子量がそれぞれ ９．３３×１０４Ｄａ、３×１０５Ｄａ及び１．５×１０６Ｄａ）、及び濃度が２．０重量％でのコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる調剤への二価イオン（カルシウム）導入の効果が探求されている。
以下に示す実施例２３〜２８及び以下に示した表２において、濃度が１．６重量％でのヒアルロン酸ナトリウム（ヒアルロン酸の分子量がそれぞれ ９．３３×１０４Ｄａ、３×１０５Ｄａ及び１．５×１０６Ｄａ）、及び濃度が２．０重量％でのコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる調剤への二価イオン（カルシウム）導入の効果が探求されている。
以下に示すように、ＣａＣｌ２の添加は、常に、使用される有効成分に比例した等モル量である。動粘度の数値［ｍＰａ＊ｓ］は、定温下、回転粘度計（Contrakes, Rheomat 115）での測定で得られ、研究に係る液体の明白な粘度を表している。
特に実施例２３、２５及び２７では、以下の溶液が調整された。
実施例２３：
ヒアルロン酸の分子量が９．３３×１０４Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸を添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が９．３３×１０４Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸を添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２５：
ヒアルロン酸の分子量が３．０×１０５Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が３．０×１０５Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２７：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．０ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加した。この透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
特に実施例２４、２６及び２８では、以下の溶液が調整された。
実施例２４：
ヒアルロン酸の分子量が９．３３×１０４Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が９．３３×１０４Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．１ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２６：
ヒアルロン酸の分子量が３．０×１０５Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が３．０×１０５Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
実施例２８：
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
ヒアルロン酸の分子量が１．５×１０６Ｄａのヒアルロン酸ナトリウム８００．１ｍｇが約３５ｍｌの純水に溶解された。このように得られた透明な溶液に、１０００．０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム及び３．３１１ｍｌの溶液Ａを添加した。こうして得られた透明な溶液には、最終的に体積が５０．０ｍｌとなるように純水が添加された。液は０．８μｍの親水性フィルターで濾過され、粘度が測定された。
溶液２３〜２８の粘度は、上述のように測定され、オートクレーブによる滅菌処理（１２１℃ １５分間）後にも粘度は測定された。
上述の結果からは、二価金属イオン、特にカルシウムイオンのヒアルロン酸塩及びコンドロイチン硫酸塩からなる溶液の粘度を低下させる能力は、異なる分子量のヒアルロン酸で顕著な差があると推定される。その上、前述の効果は、オートクレーブでの滅菌処理のような厳しい条件下でも維持されると思われる。従って、結果的に粘度を低下させる目的での、ヒアルロン酸塩及びコンドロイチン硫酸塩と一緒の二価金属イオンの副次的な処方は、処置目的で用いられる溶液を示唆するものである。
Ｃ．臨床試験
以下の実施例２９で調製された溶液は、前述の実施例１〜２８で使用した粘度計と同じもので測定された。
以下の実施例２９で調製された溶液は、前述の実施例１〜２８で使用した粘度計と同じもので測定された。
実施例２９：
高分子量（１．８×１０６Ｄａ）のヒアルロン酸のナトリウム塩の１．６重量％の溶液、２．０重量％のコンドロイチン硫酸ナトリウムの溶液及び全ナトリウムと等量のＣａＣｌ２溶液がある。
高分子量（１．８×１０６Ｄａ）のヒアルロン酸のナトリウム塩の１．６重量％の溶液、２．０重量％のコンドロイチン硫酸ナトリウムの溶液及び全ナトリウムと等量のＣａＣｌ２溶液がある。
容器Ａ
磁力での撹拌下、１３２．５２ｇの無水ＣａＣｌ２を、２０００ｇの蒸留水に溶かす。
磁力での撹拌下、１３２．５２ｇの無水ＣａＣｌ２を、２０００ｇの蒸留水に溶かす。
溶液Ｂ
磁力での撹拌下、３１９．７ｇのヒアルロン酸ナトリウムを、１７２４６ｇの蒸留水に溶かす。４２２．０ｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムと溶液Ａを添加し、磁力での撹拌下、明瞭で透明な溶液にする。１時間の撹拌後、１．２μｍフィルターで溶液を濾過する。
磁力での撹拌下、３１９．７ｇのヒアルロン酸ナトリウムを、１７２４６ｇの蒸留水に溶かす。４２２．０ｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムと溶液Ａを添加し、磁力での撹拌下、明瞭で透明な溶液にする。１時間の撹拌後、１．２μｍフィルターで溶液を濾過する。
溶液密度：１．００６ｇ／ｍｌ．
溶液の粘度：２３６４．０７ｍＰａ＊ｓ．
溶液はオートクレーブによる滅菌処理（１２１℃ １５分間）。
溶液の粘度：２３６４．０７ｍＰａ＊ｓ．
溶液はオートクレーブによる滅菌処理（１２１℃ １５分間）。
滅菌処理後の溶液の粘度：４９．４４ｍＰａ＊ｓ．
以下のテストでは、滅菌処理された溶液が使用されている。
以下のテストでは、滅菌処理された溶液が使用されている。
実施例３０：
少なくとも２年、間質性膀胱炎に苦しめられている患者１０人に、実施例２９に由来する産物による処置下においた。投与は膀胱への滴下による。
少なくとも２年、間質性膀胱炎に苦しめられている患者１０人に、実施例２９に由来する産物による処置下においた。投与は膀胱への滴下による。
間質性膀胱炎診断の判断基準は、間質性膀胱炎の欧州学会（ＥＳＳＩＣ）によって確立されたものに従わなければならなかった。
全患者は、既にかかる病理で現在入手可能な薬物による処置を受けており、その結果には不満足である。
患者のデータは、現行の個人情報保護法の遵守の下で扱われた。
本研究の狙いは、排尿の記録及び形態機能試験の方法を通じて、膀胱機能への効果を評価し、並びにO'Leary Sant、ＰＵＦ（疼痛、緊急、頻度）、性別、Wexnerのアンケートの利用を通じて、生活の質への影響を評価することにより、前述の治療の結果を評価するためのものである。
処置を持続した期間は４ヶ月であり、予備的な結果を評価し、奨励するのに十分とされる時間の最小限度であり、かあるいはその逆に治療を継続すると判断する上で最小限の時間である。特に、我々は、どのような改善あるいはその逆にこの治療の他にも、この病理（疼痛、頻尿、急な排尿）でのより有意な症状における効果を、生活の質（以下、『ＱｏＬ』と略記）において評価した。
ＱｏＬにおけるO'Leary Santのアンケートの調査は、月次ベースで実行され、全項目でのアンケートの評価と、特に症状と問題点の二つの分野での評価の両面から、肯定的な改善の傾向が可能であることを明らかにするものである。
疼痛、緊急、頻度（ＰＵＦ）のアンケートは、主な三つの症状について、全項目でのアンケートの評価と、特に症状と問題点の二つの分野での評価の両面から改善が可能であることを明らかにするものである。
以下に示す表では、排尿の回数、平均の尿量及び平均の膀胱の容量という項目とともに（表５）、O'Leary Santのアンケート（表３）、疼痛、緊急、頻度（ＰＵＦ）のアンケート（表４）についての主観的な結果が表示されている。表中の最後の２行は、平均と差分の割合である。
処置１２週後の主観的な評価では、排尿の回数が１４％減少し、平均尿量が１２％減少し、及び膀胱の容量が１２％増加したことで、２３〜２７％の改善が見られる。
Claims (14)
- 膀胱炎治療用の水性溶液の組成物であり、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩、及び溶液中の二価の金属イオンを含み、二価金属イオンが含まれない同様の組成よりも粘度が低くなることを特徴とする水性溶液の組成物。
- 二価の金属イオンは、薬学的に許容され得るものである請求項１に記載の組成物。
- 薬学的に許容され得る二価の金属イオンは、Ｃａ ２＋ 及びＭｇ ２＋ からなる群から選択されるものである請求項２に記載の組成物。
- 二価の金属イオンは、カルシウムイオンである請求項３に記載の組成物。
- 使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、０．０５〜１０．０当量の二価の金属イオンが存在する請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
- 使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、０．１〜３．５当量の二価の金属イオンが存在する請求項５に記載の組成物。
- 使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、０．５〜２．０当量の二価の金属イオンが存在する請求項６に記載の組成物。
- 使用されるヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の合計に対して、１当量の二価の金属イオンが存在する請求項７に記載の組成物。
- ヒアルロン酸又はその塩が、０．１〜３％ｗ／ｖの濃度で存在し、コンドロイチン硫酸又はその塩が、０．１〜２．５％ｗ／ｖ存在する請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
- ヒアルロン酸又はその塩が、０．８〜２．０％ｗ／ｖの濃度で存在し、コンドロイチン硫酸又はその塩が、０．１〜２．５％ｗ／ｖ存在する請求項９に記載の組成物。
- ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸又はそれらの塩が、重量／体積で、それぞれ１．６％及び２．０％存在する請求項１０に記載の組成物。
- オートクレーブで滅菌処理される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の組成物。
- 間質性膀胱炎の治療用である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の組成物。
- 膀胱滴下注入用の水性溶液の組成物であり、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩、及び溶液中の二価の金属イオンを含み、二価金属イオンが含まれない同様の組成よりも粘度が低くなることを特徴とする水性溶液の組成物。
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