CN115335034A - 用于膀胱内灌注的药物和/或药物组合物、其制备和用途 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
Abstract
本发明涉及一种液体的表示为组合物A和组合物B的新型药物和/或药物组合物及其制备，其作为用于膀胱内灌注的药物组合物或药物用于同时局部治疗尿道和/或膀胱疾病，其中，组合物A和B有利地用于治疗膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)，在尿道中，以及通过补充膀胱内表面上的GAG层，进一步有利地，组合物A用于尿道和/或膀胱的局部镇痛和麻醉治疗，进一步有利地治疗尿道和/或膀胱的炎症。根据本发明主题的组合物的用途，IC/BPS的治疗分两步进行，首先使用组合物A和然后组合物B通过尿道进行膀胱内灌注。还优化了组合物的渗透压和pH。根据本发明的主题，组合物A包含以下组分：局部麻醉剂，有利地是利多卡因或其合适的盐，皮质类固醇，有利地地是塞米松二磷酸二钠，或非甾体抗炎剂，有利地是双氯芬酸盐，其中，进一步有利地，局部麻醉剂和非甾体抗炎剂及其有利的形式包埋在脂质体中，或进一步有利地与复合物组成剂组成复合物；碱金属碱，有利地是氢氧化钠；无菌蒸馏水；碱金属盐，有利地是氯化钠。此外，根据本发明的主题，组合物B包含以下组分：透明质酸或其合适的碱金属盐，有利地是透明质酸钠，硫酸软骨素的碱金属盐，有利地是硫酸软骨素钠，肝素，有利地是肝素钠盐；碱金属碱，有利地是氢氧化钠或碳酸氢钠，无菌蒸馏水，碱金属盐，有利地是氯化钠，以及碱土金属盐，有利地是氯化钙。
Description
本发明涉及一种液体的表示为组合物A和组合物B的新型药物和/或药物组合物，其作为用于膀胱内灌注的药物组合物或药物用于局部治疗尿道和/或膀胱疾病，其中，组合物A和B有利地用于治疗膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)，在尿道中，以及通过补充膀胱内表面上的GAG层，进一步有利地，组合物A用于尿道和/或膀胱的局部镇痛和/或麻醉治疗，进一步有利地治疗尿道和/或膀胱的炎症。
根据本发明的主题，组合物A包含全部符合欧洲药典(Ph.Eur)人用药剂的以下组分：
1.局部麻醉剂，有利地是利多卡因或其合适的盐，特别有利地是盐酸利多卡因；其有利地嵌入1ml水包油型乳液的脂质体中，进一步有利地与复合物组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
2.皮质类固醇，有利地是地塞米松二磷酸二钠；
3.碱金属碱，有利地是氢氧化钠；
4.无菌蒸馏水；
5.碱金属盐，有利地是氯化钠。
作为另一个方案，根据本发明的主题，组合物A包含全部符合欧洲药典(Ph.Eur)人用药剂的以下组分：
1.非甾体抗炎剂，有利地是双氯芬酸，更有利地是双氯芬酸盐，特别有利地是双氯芬酸钠，其中，进一步有利地，非甾体抗炎剂及其有利的形式包埋在脂质体中，或者进一步有利地，与复合物组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
2.无菌蒸馏水；
3.碱金属盐，有利地是氯化钠。
作为另一个方案，根据本发明的主题，组合物A包含全部符合欧洲药典(Ph.Eur)人用药剂的以下组分：
1.局部麻醉剂，有利地是利多卡因或其合适的盐，特别有利地是盐酸利多卡因；其有利地嵌入1ml水包油型乳液的脂质体中；进一步有利地与复合物组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
2.非甾体抗炎剂，有利地是双氯芬酸，更有利地是双氯芬酸盐，特别有利地是双氯芬酸钠，其中，进一步有利地，非甾体抗炎剂及其有利的形式包埋在脂质体中，或者进一步有利地，与复合物组成剂、有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
3.碱金属碱，有利地是氢氧化钠；
4.无菌蒸馏水；
5.碱金属盐，有利地是氯化钠。
本发明涉及15ml(在有利的值的情况下)组合物溶液中的组合物A的以下新颖、最佳稠度：
-0.25g-0.6g、有利地0.3g盐酸利多卡因；有利地包埋在1ml水包油型乳液的脂质体中或与复合物组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
-4mg/1ml-12mg/3ml、有利地8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液；
-1000-1800μl、有利地1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液
-11.70ml无菌蒸馏水；
-20-60mg、有利地40mg氯化钠。
此外，本发明的主题涉及上述药物和/或药物组合物A，其中，其pH值为6.3-8.3，有利地是7.36，该有利的值在血液pH的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
此外，本发明的主题涉及上述药物和/或药物组合物A，其中，渗透压值为280-310mOsm/l，有利地是296mOsm/l，该有利的值在血液渗透压的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
本发明进一步涉及11ml(在有利的值的情况下)组合物溶液中的组合物A的以下新颖、最佳稠度：
-50mg-90mg、有利地75mg双氯芬酸钠，有利地包埋在1ml水包油型乳液的脂质体中，或者进一步有利地与组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：1至1：4的重量比、有利地1：2的重量比组成复合物；
-10.00ml无菌蒸馏水；
-60-100mg、有利地80mg氯化钠。
此外，本发明的主题涉及上述药物组合物A，其中，其pH值为6.3-8.3，有利地是7.14，该有利的值在血液pH的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
此外，本发明的主题涉及上述药物和/或药物组合物A，其中，渗透压值为280-310mOsm/l，有利地是291mOsm/l，该有利的值在血液渗透压的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
本发明进一步涉及15ml(在有利的值的情况下)组合物溶液中的组合物A的以下新颖、最佳稠度：
-0.25g-0.6g、有利地0.3g盐酸利多卡因；有利地包埋在1ml水包油型乳液的脂质体中，进一步有利地与复合物组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精组成复合物；
-50mg-90mg、有利地75mg双氯芬酸钠，有利地包埋在1ml水包油型乳液的脂质体中，或者进一步有利地与组成剂、特别有利地与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：1至1：4的重量比、有利地1：2的重量比组成复合物；
-1000-1800μl、有利地1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液；
-10.00ml无菌蒸馏水
-60-100mg、有利地80mg氯化钠。
此外，本发明的主题涉及上述药物组合物A，其中，其pH值为6.3-8.3，有利地是7.36，该有利的值在血液pH的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
此外，本发明的主题涉及上述药物和/或药物组合物A，其中，渗透压值为280-310mOsm/l，有利地是296mOsm/l，该有利的值在血液渗透压的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
此外，根据本发明的主题，组合物B包含全部符合欧洲药典(Ph.Eur)人用药剂的以下组分：
1.透明质酸或其合适的碱金属盐，有利地是透明质酸钠；
2.硫酸软骨素的碱金属盐，有利地是硫酸软骨素钠；
3.肝素，有利地是肝素钠盐；
4.碱金属碱，有利地是氢氧化钠，进一步有利地是碳酸氢钠；
5.无菌蒸馏水；
6.碱金属盐，有利地是氯化钠，和/或碱土金属盐，有利地是氯化钙。
本发明涉及19.4ml(在有利的值的情况下)组合物溶液中的组合物B的以下新颖、最佳稠度：
-6-18ml、有利地10ml的无菌水溶液，其包含1.6、有利地160mg透明质酸钠和2％、有利地200mg硫酸软骨素钠；
-1.00ml-3.13ml、包含5000IU-15650IU(约31.2-97.65mg)、有利地1.25ml无菌药物25000IU Heparibene Na，包含6250IU(约39mg)肝素钠盐；
-130-190μl、有利地150μl 0.5％无菌氢氧化钠或碳酸氢钠溶液；
-8ml无菌水；
-81.5-90mg、有利地85.4mg氯化钠和/或
-83-92mg、有利地87mg氯化钙。
此外，本发明的主题涉及上述药物组合物B，其中，其pH值为6.3-8.3，有利地是7.38，该有利的值在血液pH的正常范围内，因此是局部治疗尿道和膀胱的最佳值。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将0.30g盐酸利多卡因或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物溶解在11.7ml无菌蒸馏水中，之后加入40mg氯化钠并溶解在溶液中，
在加入8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液并随后加入1300μl0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将40mg氯化钠溶解在11.7ml无菌蒸馏水中，
在加入8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液并随后加入1300μl0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的0.30g脂质体盐酸利多卡因添加到所得无菌溶液中后，使掺混物均质化。
为了计算合适的氢氧化钠量，pH值由Jenway 3510pH计测定。
通过在pH值4.01和7.00两点的缓冲溶液对装置进行校准。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将80mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入75mg双氯芬酸或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物并溶解在溶液中，
之后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将80mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的75mg脂质体双氯芬酸添加到所得无菌氯化钠溶液中后，使掺混物均质化。
pH值由Jenway 3510pH计测定。
通过在pH值4.01和7.00两点的缓冲溶液对装置进行校准。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入0.3g盐酸利多卡因或其复合物和75mg双氯芬酸或其复合物并溶解在溶液中，这两种复合物均与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成，
在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的0.3g脂质体盐酸利多卡因和1ml水包油型乳液中的75mg双氯芬酸脂质体加入到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，在加入并溶解75mg双氯芬酸或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物和1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，
在将1ml水包油型乳液中的0.3g脂质体盐酸利多卡因添加到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入0.3g盐酸利多卡因或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物并溶解在溶液中，在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，
在将1ml水包油型乳液中的75mg脂质体双氯芬酸添加到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
为了计算合适的氢氧化钠量，pH值由Jenway 3510pH计测定。
通过在pH值4.01和7.00两点的缓冲溶液对装置进行校准。
为了设置组合物A和B的合适的渗透压并计算合适的氯化钠量，渗透压的值是通过Gonotec型Osmomat 3000凝结点渗透压计测定的。
装置的校准在两点上进行，蒸馏水在值0mOsm/l，校准标准溶液(NaCl/H2O)在值300mOsm/l。
将组合物A的无菌溶液或乳液置于由Becton Dickinson生产的聚丙烯注射器中。
所有准备步骤都是在具有水平气流的层流仓中进行的。
本发明的主题还涉及药物和/或药物组合物B的制备方法，其通过以下步骤将药物和/或药物组合物配制成液体形式的药物和/或药物组合物：
在将150μl 0.5％无菌氢氧化钠或碳酸氢钠溶液与8ml无菌水混合并溶解85.4mg氯化钠后，将溶液在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤至无菌，之后与包含160mg透明质酸钠(1.6％)、200mg硫酸软骨素钠(2％)、87mg氯化钙和包含5250IU(约39mg)肝素钠盐的1.25ml药物25000IU Heparibene Na的10ml无菌水溶液混合。
为了计算合适的氢氧化钠或碳酸氢钠量，pH值由Jenway 3510pH计测定。
通过在pH值4.01和7.00两点的缓冲溶液对装置进行校准。
为了设置合适的渗透压并计算合适的氯化钠量，渗透压的值是通过Gonotec型Osmomat 3000凝结点渗透压计测定的。
装置的校准在两点上进行，蒸馏水在值0mOsm/l，校准标准溶液(NaCl/H2O)在值300mOsm/l。
将组合物B的无菌溶液置于由Becton Dickinson生产的聚丙烯注射器中。
所有准备步骤都是在具有水平气流的层流仓中进行的。
本发明的主题进一步涉及药物和/或药物组合物A和B，其用于治疗膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)，其分两步进行，首先通过使用组合物A通过尿道进行膀胱内灌注，之后在2-8分钟后，有利地是在4分钟后通过使用组合物B通过尿道进行膀胱内灌注。
本发明的主题进一步涉及用于上述治疗的组合物A和B，其中，组合物可以通过使用导管通过尿道的膀胱内灌注或通过使用也由Lovász博士等人创新的泌尿外科注射器适配器的无导管和无痛灌注来给予。
使用创新的泌尿外科注射器适配器，尿道的局部治疗也可以根据本发明的组合物来实现。
背景技术
从现在开始，本说明书中提及和引用的现有技术都是现有技术的一部分。
间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征(IC/BPS)是一种鲜为人知的疾病。但是，它的症状可能很严重，并且没有已知的治愈方法。目前其诊断率低，且经常被误诊，使症状加重。
IC/BPS在世界各地都很普遍。它是一种病因不明的膀胱疾病。典型症状是膀胱和骨盆疼痛或不适、尿急和尿频。所有这些都会阻碍工作能力、性交、睡眠和许多其他活动，从而对患者的生活质量产生不利影响。
不仅IC/BPS很难诊断，而且没有已知的治疗方法可以永远治愈这种疾病。尽管许多国家(包括医疗保健最先进的国家)尚无治愈IC/BPS的有效方法，但是通过使用适当的方法可以消除其症状。为了达到这种状态，需要定期的治疗和持续的(在许多情况下是终生的)随访。
在大多数国家，IC/BPS通常用口服药物治疗。这些口服组合物的功效低，而且副作用更频繁。局部治疗(膀胱灌注)应该是最好的选择，但是目前还没有有效的药物和药物组合物。此外，灌注通过导管进行，这在许多情况下是痛苦的，并且还可能导致出血性病变。
膀胱粘膜的内表面被粘液层覆盖。
膀胱黏膜由具有特殊糖胺聚糖(GAG)层的多层移行上皮(尿路上皮)组成，能够以相对于血液的高渗透压梯度储存尿液。
若该层受损，则尿液的成分会对膀胱壁的深层造成慢性化学刺激。症状进展为非细菌性炎症，其导致不同强度的疼痛、异常的尿频和/或尿急。所有这些症状都会对患者的睡眠、工作、性行为、社交和运动活动产生不利影响。若没有正确的治疗，则疾病会进展并导致慢性膀胱或肾衰竭。这些症状是不可逆的。
IC/BPS可以出现在所有年龄组、性别和所有种族中。只是，女性的发病率是男性的5-10倍。由于诊断率低，很难评估IC/BPS的患病率。我们可以做出的唯一假设是基于来自美国、匈牙利和某些其他国家的数据。根据大多数估计，IC/BPS的患病率为每100,000人中200-400人(这意味着比率为0.2-2％)。也就是说，在匈牙利，至少有20,000-40,000人受到影响。确诊病例仅为500-600例。这意味着2％-3％或更低的比率，这是非常糟糕的，尽管目前医疗保健更先进的国家的比率最高约为10％。
IC/BPS的病因尚不清楚。另一方面，已证明症状是由于覆盖膀胱内黏膜表面的GAG层不足所致。GAG层的主要作用是保护膀胱壁的深层免受尿液的刺激性溶液。
在IC/BPS的情况下，GAG层可以渗透尿液中的可溶性组分，并且随着时间的推移，膀胱壁的更深层会出现慢性无菌炎症(不是由细菌引起的)。这会导致剧烈的疼痛。
全世界大多数泌尿科医生主要关注肿瘤、前列腺和勃起问题。因此，只有少数人对IC/BPS有适当的了解。随着时间的推移，患者的生活质量越来越差：长期的尿频和剧烈的疼痛也会对日常活动产生不利影响。
IC/BPS是发明人之一的医学博士、博士、泌尿科专家、治疗专家Sandor Lovasz和他的同事在10年前开始关注的疾病。在诊断和治疗几名患者时，他们开始思考如何通过开发新的创新设备来改善治疗并减少痛苦。
部分地由于这些其他创新(泌尿外科注射器适配器和自我灌注辅助装置)，在过去几年内，人们对IC/BPS局部治疗的兴趣大大增加。
IC/BPS治疗最重要的模式是GAG层补充。
GAG层补充是IC/BPS治疗的基石。在过去几年中，膀胱内GAG层补充已被证明是治疗膀胱过度活动症(OAB)、放射性膀胱炎和复发性尿路感染(UTI)最有效的治疗方法。
50多年来，制药行业一直在努力寻找一种可行的方法来解决这个问题，但是迄今为止收效甚微。美国唯一获得FDA批准的药物是Elmiron，它是一种口服药物，含有一种称为戊聚糖多硫酸钠(PPS)的多糖活性剂。它于35年前获得FDA批准。这种口服药物的主要缺点是只有5％的活性剂被吸收，这大大降低了它的功效。到目前为止，还没有其他药物用于直接的膀胱治疗而在临床试验中显著改善症状。最近有科学论文发表关于长期服用PPS的副作用。其中，最令人痛心的是色素性黄斑病变，其为一种严重的视觉障碍。这一新信息将使市场变得比以往更加空虚——对科学证明的疗效的补救措施的需求将更高，特别是因为对于大多数患者而言，唯一能带来缓解的疗法是膀胱灌注。
我们的方案是发明两种由发明人开发的独特规格的特殊、多组分的混合物、药物和/或药物组合物，用于通过补充膀胱的GAG层来局部治疗IC/BPS，包括尿道和/或膀胱的引入性麻醉和/或抗炎治疗，其为尿道和膀胱中IC/BPS治疗的一部分。
根据现有技术，通过脂质体剂对膀胱进行局部治疗是众所周知的，但是在GAG补充之前使用脂质体剂作为引入性治疗是一种新颖的方法。
因此，根据本发明的主题，使用包埋在脂质体中的第一混合物A的抗炎剂是治疗膀胱IC/BPS的非常有效的方法。
作为进一步的方案，在组合物A中使用复合物组成剂、有利地2-羟丙基-α-环糊精或进一步有利地2-羟丙基-β-环糊精或进一步有利地2-羟丙基-γ-环糊精，根据本发明的主题，通过与利多卡因或双氯芬酸或其任何盐组成复合物来保持组合物A的溶液稳定，这也是治疗膀胱中IC/BPS的非常有效的方法。
使用组合物A的药剂的脂质体或复合物形式有助于吸收以及抑制活性剂的任何聚集。
由于发明人之一的Sandor Lovasz医学博士自己治疗了大约540名患者，并且他的患者人数每年增加约100名，因此患者的绝对数量证明了他使用的组合物的功效。
发明内容
本发明的主题是发明人开发的具有独特规格的两种特殊、多组分的混合物、药物和/或药物组合物(表示为A和B组合物)，用于在尿道中和/或通过补充膀胱中的GAG层来局部治疗IC/BPS，包括引入性局部麻醉和/或镇痛、尿道和/或膀胱的抗炎治疗，这是IC/BPS中尿道和膀胱的同时治疗的一部分。
常规用于局部治疗IC/BPS的所有现有技术组合物不如本发明的主题的组合物有效的原因如下：
1)根据本发明主题的组合物的用途，IC/BPS的治疗分两步进行，首先使用组合物A，之后在2-8分钟、有利地4分钟后使用组合物B用于通过尿道进行膀胱内灌注。
两步治疗是重要的，
a)因为一次性使用组合物时，由于在膀胱内表面形成直接的人工层，因此用于补充GAG层的组合物(组合物B)阻碍了用于治疗炎症(类固醇或非类固醇抗炎剂)和局部麻醉(盐酸利多卡因)或镇痛(双氯芬酸钠或双氯芬酸钠的脂质体双氯芬酸钠复合物)灌注的组分组合物A的功效。
b)此外，若局部麻醉剂(盐酸利多卡因)和皮质类固醇和/或脂质体双氯芬酸与用于补充GAG的药剂(这是现有技术的方案)在一种混合物中一起施用，则功效由于其稀释而丧失。
c)此外，组合物A的灌注剂的脂质体或复合物形式是有利的，因为这种方式提供了活性剂在膀胱中的吸收，并且特别是在组合物B的组分在膀胱中与组合物A的那些组分混合的情况下，组合物A中药剂的聚集得到抑制。
d)使用组合物A作为第一灌注剂并引起局部麻醉或镇痛的功效是重要的，因为这就是为什么患者可以将溶液B保持在膀胱中较长时间(超过3小时)的原因。
2)组合物B包含GAG层的所有三种主要化合物，而之前常规使用的现有技术的所有其他混合物仅包含其一种或两种化合物。
因此，通过使用具有所有三种GAG层化合物的组合物B，可以显著改善GAG层补充的功效。
3)所有先前使用的溶液的pH值都被证明过于酸性，因此具有刺激性。这就是优化组合物的pH值的原因，这也是本发明主题的一部分。
4)组合物的渗透压值对于降低组合物的刺激作用也是重要的，这也是本发明主题的一部分。
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Claims (43)
1.一种液体形式的表示为组合物A的新型药物和/或药物组合物，其作为用于膀胱内灌注的药物组合物或药物用于局部治疗尿道和/或膀胱疾病
其中A组合物包含以下组分：
-局部麻醉剂；
-皮质类固醇剂
或
非甾体抗炎剂；
-碱金属碱；
-无菌蒸馏水；
-碱金属盐。
2.一种液体形式的表示为组合物A的新型药物和/或药物组合物，其作为用于膀胱内灌注的药物组合物或药物用于局部治疗尿道和/或膀胱疾病
其中A组合物包含以下组分：
-非甾体抗炎剂；
-无菌蒸馏水；
-碱金属盐。
3.一种液体形式的表示为组合物B的新型药物和/或药物组合物，其作为用于膀胱内灌注的药物组合物或药物用于局部治疗尿道和/或膀胱疾病
其中B组合物包含以下组分：
-透明质酸、或透明质酸的合适的碱金属盐；
-硫酸软骨素的碱金属盐；
-肝素、或肝素的合适的碱金属盐；
-碱金属碱；
-无菌蒸馏水；
碱金属盐和/或碱土金属盐。
4.如权利要求1-2中任一项所述的组合物A，其特征在于，组合物A用于尿道和/或膀胱的局部麻醉和/或镇痛治疗和/或尿道和/或膀胱的炎症和/或膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)的局部治疗。
5.如权利要求3所述的组合物B，其特征在于，组合物B用于在尿道中和/或通过补充膀胱中的GAG层局部治疗膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)。
6.如权利要求1和4中任一项所述的组合物A，其特征在于
局部麻醉剂是利多卡因或其合适的盐，有利地是盐酸利多卡因，皮质类固醇剂是地塞米松二磷酸二钠，碱金属碱是氢氧化钠，碱金属盐是氯化钠。
7.如权利要求1、4和6中任一项所述的组合物A，其特征在于
组合物A的新型、最佳稠度如下所列：
-0.25g-1.0g盐酸利多卡因；或1ml水包油型乳液中的脂质体盐酸利多卡因或盐酸利多卡因与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：1至1：4的重量比形成的复合物形式；
-4mg/1ml-12mg/3ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液；
-1000-1800μl无菌氢氧化钠溶液；
-11.70ml无菌蒸馏水；
-20-60mg氯化钠。
8.如权利要求7所述的组合物A，其特征在于，15ml组合物A溶液的最佳稠度值如下所列：
-0.30g盐酸利多卡因；或1ml水包油型乳液中的脂质体盐酸利多卡因或盐酸利多卡因与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物形式；
-8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液；
-1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液；
-11.70ml无菌蒸馏水；
-40mg氯化钠。
9.如权利要求1、4和6-8中任一项所述的组合物A，其特征在于
其最佳pH值为6.3-8.3，最佳渗透压值为280-310mOsm/l。
10.如权利要求9所述的组合物A，其特征在于，其最佳pH值为7.36，最佳渗透压值为296mOsm/l。
11.如权利要求1和2中任一项所述的组合物A，其特征在于，非甾体抗炎剂是双氯芬酸盐。
12.如权利要求11所述的组合物A，其特征在于，非甾体抗炎剂是双氯芬酸钠。
13.如权利要求1、2、6-8和11-12中任一项所述的组合物A，其特征在于，局部麻醉剂和非甾体抗炎剂包埋在水包油型乳液的脂质体中。
14.如权利要求1、2、6-8和11-12中任一项所述的组合物A，其特征在于，局部麻醉剂和非甾体抗炎剂是与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：1至1：4的重量比形成的复合物。
15.如权利要求14所述的组合物A，其特征在于，重量比为1：2。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物A，其特征在于，碱金属盐为氯化钠。
17.如权利要求2和11-16中任一项所述的组合物A，其特征在于，其最佳pH值为7.14，最佳渗透压值为291mOsm/l。
18.如权利要求1和4中任一项所述的组合物A，其特征在于
局部麻醉剂是利多卡因或其合适的盐，有利地是盐酸利多卡因，非甾体抗炎剂是双氯芬酸盐，有利地是双氯芬酸钠，碱金属碱是氢氧化钠，碱金属盐是氯化钠。
19.如权利要求2和4中任一项所述的组合物A，其特征在于
非甾体抗炎剂是双氯芬酸盐，有利地是双氯芬酸钠，碱金属盐是氯化钠。
20.如权利要求1、4和6中任一项所述的组合物A，其特征在于
组合物A的新型、最佳稠度如下所列：
-0.25g-1.0g盐酸利多卡因或1ml水包油型乳液中的脂质体盐酸利多卡因或盐酸利多卡因与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：1至1：4的重量比形成的复合物形式；
-50mg-90mg 1ml水包油型乳液中的脂质体双氯芬酸钠或如权利要求14和15所述的双氯芬酸钠的复合物形式；
-1000-1800μl无菌氢氧化钠溶液；
-11.70ml无菌蒸馏水；
-20-60mg氯化钠。
21.如权利要求20所述的组合物A，其特征在于，15ml组合物A溶液的最佳稠度值如下所列：
-0.30g盐酸利多卡因；或1ml水包油型乳液中的脂质体盐酸利多卡因或盐酸利多卡因与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物形式；
-75mg 1ml水包油型乳液中的脂质体双氯芬酸钠或如权利要求14和15所述的双氯芬酸钠的复合物形式；
-1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液；
-11.70ml无菌蒸馏水；
40mg氯化钠。
22.如权利要求2、11-15所述的组合物A，其特征在于，11ml组合物A溶液的最佳稠度值如下所列：
-50mg-90mg 1ml水包油型乳液中的双氯芬酸钠或脂质体双氯芬酸钠或如权利要求14和15所述的双氯芬酸钠的复合物形式；
-10.00ml无菌蒸馏水
-60-100mg、有利地80mg氯化钠。
23.如权利要求16所述的组合物A，其特征在于，11ml组合物A溶液的最佳稠度值如下所列：
-75mg 1ml水包油型乳液中的双氯芬酸钠或脂质体双氯芬酸钠或如权利要求14和15所述的双氯芬酸钠的复合物形式；
-10.00ml无菌蒸馏水
-80mg氯化钠。
24.如权利要求3和5中任一项所述的组合物B，其特征在于
透明质酸的碱金属盐为透明质酸钠；硫酸软骨素的碱金属盐为硫酸软骨素钠；肝素的使用形式为药物25000IU Heparibene Na，其包含肝素钠盐，碱金属碱为氢氧化钠或碳酸氢钠，碱金属盐为氯化钠，碱土金属盐为氯化钙。
25.如权利要求3、5和24中任一项所述的组合物B，其特征在于
组合物B的新型、最佳稠度如下所列：
-6-18ml无菌水溶液，其包含1.6％透明质酸钠、2％硫酸软骨素钠和0.87％氯化钙；
-1.00ml-3.13ml、有利地1.25ml无菌药物25000IU Heparibene Na，其包含5000IU-15650IU(约31.2-97.65mg)肝素钠盐；
-130-190μl 0.5％无菌氢氧化钠或碳酸氢钠溶液；
-8ml无菌水；
-81.5-90mg氯化钠。
26.如权利要求25所述的组合物B，其特征在于，19.4ml溶液的最佳稠度值如下所列：
-10ml无菌水溶液，其包含160mg透明质酸钠(1.6％)、200mg硫酸软骨素钠(2％)和87mg氯化钙(0.87％)；
-1.25ml无菌药物25000IU Heparibene Na，其包含6250IU(约39mg)肝素钠盐；
-150μl 0.5％无菌氢氧化钠或碳酸氢钠溶液；
-8ml无菌水；
-85.4mg氯化钠。
27.如权利要求3、5和24-26中任一项所述的组合物B，其特征在于，其最佳pH值为6.3-8.3，最佳渗透压值为280-310mOsm/l。
28.如权利要求27所述的组合物B，其特征在于
其最佳pH值为7.38，最佳渗透压值为299mOsm/l。
29.如权利要求1-28中任一项所述的药物和/或药物组合物A和B，其用于分两步治疗膀胱疼痛综合征(间质性膀胱炎)，首先通过使用组合物A进行膀胱内灌注，之后在2-8分钟后通过尿道使用组合物B进行膀胱内灌注。
30.如权利要求29所述的药物和/或药物组合物A和B，其特征在于，使用组合物B进行膀胱内灌注在组合物A的膀胱内灌注的4分钟后进行。
31.如权利要求1-28中任一项所述的药物和/或药物组合物A和B，其用于如权利要求1-6和29-30中任一项所述的治疗，其特征在于，给予组合物，使用导管通过尿道进行膀胱内灌注仅治疗膀胱或使用泌尿外科注射器适配器通过无导管和无痛灌注同时治疗尿道和膀胱。
32.如权利要求1、4和6-10和18中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将0.30g盐酸利多卡因或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物溶解在11.7ml无菌蒸馏水中，之后加入40mg氯化钠并溶解在溶液中，
在加入8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液并随后加入1300μl0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌。
33.如权利要求1、4和6-10和18中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将40mg氯化钠溶解在11.7ml无菌蒸馏水中，
在加入8mg/2ml地塞米松二磷酸二钠无菌水溶液并随后加入1300μl0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的0.30g脂质体盐酸利多卡因添加到所得无菌溶液中后，使掺混物均质化。
34.如权利要求2、4和11-17和19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将80mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入75mg双氯芬酸或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物并溶解在溶液中，
之后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌。
35.如权利要求2、4和11-17和19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将80mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的75mg脂质体双氯芬酸添加到所得无菌氯化钠溶液中后，使掺混物均质化。
36.如权利要求1、4和6-10和18-19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入0.3g盐酸利多卡因或其复合物和75mg双氯芬酸或其复合物并溶解在溶液中，这两种复合物均与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成，
在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌。
37.如权利要求1、4和6-10和18-19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，在将1ml水包油型乳液中的0.3g脂质体盐酸利多卡因和1ml水包油型乳液中的75mg双氯芬酸脂质体加入到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
38.如权利要求1、4和6-10和18-19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，之后加入0.3g盐酸利多卡因或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物并溶解在溶液中，在加入1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，
在将1ml水包油型乳液中的75mg脂质体双氯芬酸添加到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
39.如权利要求1、4和6-10和18-19中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其通过以下步骤并使用无菌装置将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
将40mg氯化钠溶解在10ml无菌蒸馏水中，在加入并溶解75mg双氯芬酸或其与2-羟丙基-α-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精以1：2的重量比形成的复合物和1300μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液后，在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤溶液至无菌，
在将1ml水包油型乳液中的0.3g脂质体盐酸利多卡因添加到所得无菌溶液中后，通过过滤使掺混物均质化。
40.如权利要求3、5和24-28中任一项所述的药物和/或药物组合物B的制备方法，其通过以下步骤将药物和/或药物组合物配制成液体形式：
在将150μl 0.5％无菌氢氧化钠溶液与8ml无菌水混合并溶解85.4mg氯化钠后，将溶液在直径为0.2μm的Sartorius膜过滤器上真空过滤至无菌，之后与包含160mg透明质酸钠(1.6％)、200mg硫酸软骨素钠(2％)、87mg氯化钙和包含5250IU(约39mg)肝素钠盐的1.25ml药物25000IU Heparibene Na的10ml无菌水溶液混合。
41.如权利要求32-33和36-40中任一项所述的药物和/或药物组合物A和B的制备方法，其特征在于，为了计算合适的氢氧化钠量，通过Jenway3510pH计装置测定pH的最佳值。
42.如权利要求34-35中任一项所述的药物和/或药物组合物A的制备方法，其特征在于，pH的最佳值是通过Jenway 3510pH计装置测定的。
43.如权利要求32-40中任一项所述的药物和/或药物组合物A和B的制备方法，其特征在于
Jenway 3510pH计装置的校准是通过在pH值4.01和7.00两点的缓冲溶液进行的，
为了设置合适的渗透压并计算合适的氯化钠量，渗透压的值是通过Gonotec型Osmomat3000凝结点渗透压计测定的，
装置的校准在两点上进行，蒸馏水在值0mOsm/l，校准标准溶液(NaCl/H2O)在值300mOsm/l，
将组合物A的无菌溶液置于由Becton Dickinson生产的聚丙烯注射器中，
所有准备步骤都是在具有水平气流的层流仓中进行的。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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