JP2003201257A - 上皮膨隆用の医療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 細いカテーテルを通した溶液の注入を容易に
行うことができ、かつ、上皮の膨隆を高く維持できる上
皮膨隆用の医療用組成物を提供する。 【解決手段】 多糖またはその医学的に許容される塩を
含有する溶液からなり、回転粘度計を用いて２５℃の測
定条件下、ずり速度７．７〜１０．０ ｓ^−１、１９．
２〜２０．０ ｓ^−１、および３８．３〜４０．０ ｓ
^−１における見かけ粘度が、それぞれ５０〜５００ｍＰ
ａ・ｓの範囲内、４５〜３００ｍＰａ・ｓの範囲内およ
び４０〜２００ｍＰａ・ｓの範囲内であることを特徴と
する上皮膨隆用の医療用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、多糖またはその塩
を含有する溶液からなり、当該溶液が所定の性質を有す
ることを特徴とする上皮膨隆用の医療用組成物、および
この医療用組成物が充填されたシリンジに関する。

【０００２】

【従来の技術】上皮に医学的処置を施す必要がある場
合、例えば上皮を切除することが必要な場合等におい
て、上皮を膨隆させることで処置を容易化できることが
ある。

【０００３】例えば内視鏡的粘膜切除術（以下、単にＥ
ＭＲともいう）は、消化管等における粘膜病変を、開腹
手術をせずに内視鏡を用いた操作によって切除する方法
であり、内視鏡の先端から針金の輪を粘膜病変部位に引
っかけて切り取ることにより行われる。この作業の効率
化、操作性及び安全性の向上等を目的として、病変粘膜
の下層に高分子ポリマーの溶液を注入して病変粘膜部を
膨隆・挙上させる方法が試みられている。

【０００４】非特許文献１には、1.0％のヒアルロン酸
ナトリウム溶液をＥＭＲの際の粘膜の膨隆に用いた旨が
記載されており、ディスポーサブルシリンジを用いて投
与した旨が記載されている。

【０００５】また同文献には、従来、「高張の塩類溶液
とエピネフリン」や、「エピネフリンと50％グルコース
を含有する高張の塩類溶液」がＥＭＲの際の粘膜の膨隆
に用いられていたことが記載されている。

【０００６】また、非特許文献２には、「少量のインジ
ゴカルミンを含有する0.5％ヒアルロン酸ナトリウム溶
液」をＥＭＲの際の粘膜の膨隆に用いた旨が記載されて
おり、５ｍＬのシリンジを用いて投与した旨が記載され
ている。

【０００７】

【非特許文献１】Gastrointestinal Endoscopy 50(2) p
251-256 (1999)

【非特許文献２】Gastrointestinal Endoscopy 50(5) p
701-704 (1999)ＥＭＲは、内視鏡を用いた操作とはいえ
生体組織の一部を除去する作業であり、また患者の負担
等を考慮すると、可能な限り迅速かつ確実に実施される
ことが好ましい。そこで、このようなＥＭＲを含め、上
皮に対する医学的処置をさらに迅速かつ確実に実施する
ための組成物が求められていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】以上のような背景か
ら、本発明は上皮に対する医学的処置をさらに迅速かつ
確実に実施することができる組成物、より具体的には、
上皮に対する処置の際の溶液注入を迅速に行うことがで
き、上皮の膨隆をある程度の時間高く維持でき、上皮に
対する処置の間に溶液を追加注入する必要性が可及的排
除され、かつ、上皮に対する処置の際の操作性を向上す
ることができる組成物を提供することを課題とする。ま
た本発明は、上皮に対する処置の際の上皮の膨隆に迅速
に供されるシリンジを提供することを課題とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の性質を有
する溶液を用いると、細いカテーテルと針を通しても溶
液の注入を容易に行うことができ、かつ、上皮の膨隆が
ある程度の時間高く維持されていることを見出すに至
り、本発明を完成した。

【００１０】すなわち本発明は、多糖またはその医学的
に許容される塩を含有する溶液からなり、当該溶液が下
記の性質を有することを特徴とする上皮膨隆用の医療用
組成物（以下、本発明組成物という）を提供する。

【００１１】性質：回転粘度計を用いて２５℃の条件下
で測定した場合に、以下のずり速度における見かけ粘度
が以下の通りである。

【００１２】

【表１】 本発明組成物は、さらに下記の性質を有することが好ま
しい。

【００１３】前記溶液が充填された以下のカテーテル注
射針が保持されている注射器において、この注射器のピ
ストンを１ｍｍ／秒の一定速度で押すことによって前記
溶液をカテーテル注射針の先端から排出させるために要
する力が、２５℃の条件下で測定した場合に以下の通り
である。

【００１４】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ６．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ １
０．０ｋｇｆを超えない なお「Ｇ」は、「ゲージ（gauge）」（針径の寸法を示
す）を意味する。

【００１５】また本発明組成物は、さらに下記の性質を
有することが好ましい。

【００１６】ウサギの胃の大彎側幽門部近傍粘膜下に胃
漿膜側から針径が２７Ｇの注射針を用いて前記溶液を
０．５ｍＬ投与し、次いで３０分間放置した後、当該部
位を急速冷凍して隆起頂点から縦切開したときの断面に
おける粘膜の隆起の特徴が以下の通りである。

【００１７】前記溶液が投与されていない部分の粘膜表
面を基準にした場合、そこから粘膜の隆起頂点までの高
さの平均が５．０ｍｍを下回らない。

【００１８】本発明組成物において用いる多糖は、グリ
コサミノグリカンであることが好ましく、グリコサミノ
グリカンはヒアルロン酸であることが好ましい。

【００１９】またグリコサミノグリカンとしてヒアルロ
ン酸を用いる場合は、その重量平均分子量は６０万〜３
９０万であることが好ましく、７０万〜３００万である
ことがより好ましく、７０万〜１２０万または１９０万
〜３００万であることがさらに好ましい。

【００２０】また本発明組成物は、さらにコンドロイチ
ン硫酸またはその医学的に許容される塩を含有すること
が好ましい。その場合においては、「コンドロイチン硫
酸またはその医学的に許容される塩」に対する「ヒアル
ロン酸またはその医学的に許容される塩」の含有比が１
／１０〜１／２０（ｗ／ｗ）であることが好ましい。本
発明組成物により膨隆される上皮は、粘膜であることが
好ましく、消化器粘膜であることがより好ましい。また
本発明組成物は粘膜切除術に用いられることが好まし
い。

【００２１】本発明はまた、本発明組成物が充填された
シリンジ（以下、本発明シリンジという）も提供する。

【００２２】

【発明の実施の形態】＜１＞本発明組成物 本発明は、多糖またはその医学的に許容される塩を含有
する溶液からなり、当該溶液が下記の性質を有すること
を特徴とする上皮膨隆用の医療用組成物である。

【００２３】性質：回転粘度計を用いて２５℃の条件下
で測定した場合に、以下のずり速度における見かけ粘度
が以下の通りである。

【００２４】

【表２】 （１）多糖またはその医学的に許容される塩 本発明組成物で用いる多糖は、医療用として適したもの
である限り特に限定されず、種々の多糖を用いることが
できるが、なかでもグリコサミノグリカンが好ましい。
グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸
等が例示されるが、ヒアルロン酸が特に好ましい。

【００２５】また、多糖の医学的に許容される塩として
は、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等の無機塩基
との塩、またはジエタノールアミン塩、シクロヘキシル
アミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との塩のうち、医学
的に許容される塩を用いることができる。これらのなか
でも、アルカリ金属塩が好ましく、特にナトリウム塩が
好ましい。

【００２６】以下、多糖としてヒアルロン酸を用いる場
合を例に挙げて具体的に説明する。この場合に用いるヒ
アルロン酸またはその医学的に許容される塩の由来は特
に限定されず、例えば鶏冠、臍帯、ヒアルロン酸を産生
する微生物等から分離、精製されたものを用いることが
できる。特に、高純度に精製され、医薬として混入が許
されない物質を実質的に含まないものが好ましい。ヒア
ルロン酸の医学的に許容される塩としては前記例示のも
のを用いることができ、特にヒアルロン酸ナトリウムが
好ましい。

【００２７】本発明において用いるヒアルロン酸または
その医学的に許容される塩の重量平均分子量は特に限定
されないが、６０万〜３９０万であるものが好ましく、
７０万〜３００万であるものがより好ましく、７０万〜
１２０万または１９０万〜３００万であるものがさらに
好ましい。さらには８０万〜１００万または１９０万〜
２５０万であるものが好ましく、８５万〜９５万または
２００万〜２４０万であるものがより好ましく、８８万
〜９２万または２１０万〜２３０万であるものが特に好
ましく、９０万程度のものまたは２２０万程度のものが
極めて好ましい。

【００２８】なお、本発明に使用されるヒアルロン酸ま
たはその医学的に許容される塩の重量平均分子量は、第
十三改正日本薬局方：一般試験法・粘度測定法に従って
極限粘度を測定し、Laurentらの式（Biochim. Biophys.
Acta, 42, 476(1960)）によって算出できる。

【００２９】また、重量平均分子量６０万〜３９０万の
ヒアルロン酸またはその医学的に許容される塩の極限粘
度は１１．５〜５４．５ｄｌ／ｇであり、７０万〜３０
０万のものは１３．０〜４４．０ｄｌ／ｇ、７０万〜１
２０万のものは１３．０〜２０．０ｄｌ／ｇ、１９０万
〜３００万のものは３０．０〜４４．０ｄｌ／ｇ、８０
万〜１００万のものは１４．５〜１７．０ｄｌ／ｇ、１
９０万〜２５０万のものは３０．０〜３８．０ｄｌ／
ｇ、８５万〜９５万のものは１５．０〜１６．５ｄｌ／
ｇ、２００万〜２４０万のものは３１．５〜３６．５ｄ
ｌ／ｇ、８８万〜９２万のものは１５．５〜１６．０ｄ
ｌ／ｇ、２１０万〜２３０万のものは３３．０〜３５．
５ｄｌ／ｇ、９０万程度のものは１６．０ｄｌ／ｇ程
度、２２０万程度のものは３４．０ｄｌ／ｇ程度であ
る。

【００３０】本発明組成物は、このようなヒアルロン酸
またはその医学的に許容される塩に加え、さらにコンド
ロイチン硫酸またはその医学的に許容される塩を含有す
るものも好ましい。

【００３１】ここで用いることができるコンドロイチン
硫酸またはその医学的に許容される塩の由来は特に限定
されず、例えば魚類（サメ等）や哺乳動物（クジラ、ウ
シ等）の軟骨等から分離、精製されたものを用いること
ができる。特に、医薬として混入が許されない物質を実
質的に含まないものが好ましい。コンドロイチン硫酸の
医学的に許容される塩としては前記例示のものを用いる
ことができ、特にコンドロイチン硫酸ナトリウムが好ま
しい。ここで用いるコンドロイチン硫酸またはその医学
的に許容される塩の重量平均分子量は、一般に数千〜５
万程度であるが、１万〜４万程度が好ましく、特に２万
〜３万程度のものが好ましい。

【００３２】中でも、下記(1)および(2)の性質を有する
コンドロイチン硫酸ナトリウムが極めて好ましい。 (1) 乾燥したものを定量した場合の窒素含量が2.5〜3.8
％である。 (2) 乾燥したものを定量した場合のイオウ含量が5.5〜
7.5％である。

【００３３】また、さらに下記(3)〜(9)の性質を有する
ものが特に好ましい。 (3) このもの1.0gに水100 mLを加えて溶かしたとき、液
は無色〜微黄色澄明である。 (4) 塩化物含量が0.142％以下である。 (5) 硫酸塩含量が0.24％以下である。 (6) 重金属含量が20 ppm以下である。 (7) ヒ素含量が2 ppm以下である。 (8) 乾燥減量が10.0％以下（1 g、105℃、４時間）であ
る。 (9) 強熱残分が23.0〜31.0％（1 g、乾燥後）である。

【００３４】なお上記(1)〜(9)は、「第13改正日本薬局
方解説書（廣川書店）」に記載の一般試験法、及び「日
本薬局方外医薬品規格1997」に記載の方法により測定す
ることができる。

【００３５】ヒアルロン酸またはその医学的に許容され
る塩に加え、さらにコンドロイチン硫酸またはその医学
的に許容される塩を含有する本発明組成物においては、
「コンドロイチン硫酸またはその医学的に許容される
塩」に対する「ヒアルロン酸またはその医学的に許容さ
れる塩」の含有比が１／１０〜１／２０（ｗ／ｗ）であ
ることが好ましい。

【００３６】以上のような多糖またはその医学的に許容
される塩を溶液とすることにより、本発明組成物として
用いうる溶液とすることができる。溶液は、前記のよう
な多糖やその医学的に許容される塩を、医学的に許容さ
れる適当な溶媒に溶解することにより調製できる。溶媒
の種類は特に限定されず、滅菌した蒸留水や生理的塩類
溶液等を用いることができる。

【００３７】本発明組成物としては、以上のような多糖
またはその医学的に許容される塩の溶液のうち、下記の
性質を有するものを用いる。

【００３８】性質：回転粘度計を用いて２５℃の条件下
で測定した場合に、以下のずり速度における見かけ粘度
が以下の通りである。

【００３９】

【表３】 回転粘度計は市販のものを用いることができ、回転速度
とローター（回転子）の型やサイズ等を適宜設定・選択
することによってずり速度（剪断速度）を調整すること
ができる。ローターの具体的な型やサイズは一般的に用
いられているものであればよく特に限定されないが、例
えば、コーンスピンドル型の「角度 １°３４′、半径
２４ｍｍ」のものや「角度３°、半径１４ｍｍ」のもの
を用いることができる。最も好ましい具体例について
は、後述の実施例を参照されたい。このような機器を用
い、２５℃の条件下で、上記の各ずり速度において上記
の各見かけ粘度を示すように多糖またはその医学的に許
容される塩や溶媒の種類および量を適宜調節することに
よって、本発明組成物として用いる溶液とすることがで
きる。

【００４０】本発明組成物として用いる溶液中の多糖ま
たはその医学的に許容される塩の濃度は、上記の性質を
有するものである限りにおいて限定されず、多糖または
その医学的に許容される塩の種類、重量平均分子量、組
合せ等に応じて適宜設定することができる。２種以上の
多糖またはその医学的に許容される塩を用いる場合に
は、これらを混合した溶液について同様に考えればよ
い。

【００４１】また本発明組成物として用いる溶液は、さ
らに下記の性質を有することが好ましい。

【００４２】前記溶液が充填された以下のカテーテル注
射針が保持されている注射器において、この注射器のピ
ストンを１ｍｍ／秒の一定速度で押すことによって前記
溶液をカテーテル注射針の先端から排出させるために要
する力が、２５℃の条件下で測定した場合に以下の通り
である。。

【００４３】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ６．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ １
０．０ｋｇｆを超えない その中でも、以下のものが好ましい。

【００４４】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ６．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ
９．０ｋｇｆを超えない その中でも、以下のものがより好ましい。

【００４５】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ５．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ
７．５ｋｇｆを超えない その中でも、以下のものがさらに好ましい。

【００４６】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ５．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ
７．０ｋｇｆを超えない その中でも、以下のものが特に好ましい。

【００４７】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ ４．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ
７．０ｋｇｆを超えない この性質は、上記所定のカテーテル長と針径を有するカ
テーテル注射針が保持されている注射器に前記溶液を充
填し、この注射器のピストンを１ｍｍ／秒の一定速度で
押してカテーテル注射針の先端から前記溶液を排出させ
るためにピストンに加える力を測定することによって測
定できる。測定は２５℃の条件下で行う。注射器の注射
筒の内径（注射筒内に保持された状態におけるピストン
の外径）は、１４ｍｍ程度とする。この測定方法として
最も好ましい具体例は、後述の実施例を参照されたい。

【００４８】また本発明組成物は、さらに下記の性質を
有することが好ましい。

【００４９】ウサギの胃の大彎側幽門部近傍粘膜下に胃
漿膜側から針径が２７Ｇの注射針を用いて前記溶液を
０．５ｍＬ投与し、次いで３０分間放置した後、通常胃
を摘出し、当該部位を急速冷凍して隆起頂点から縦切開
したときの断面における粘膜の隆起の特徴が以下の通り
である。

【００５０】前記溶液が投与されていない部分の粘膜表
面を基準にした場合、そこから粘膜の隆起頂点までの高
さの平均が５．０ｍｍ（好ましくは５．１ｍｍ、より好
ましくは５．２ｍｍ）を下回らない。

【００５１】この性質を特定するにあたり、注射針の針
径を２７Ｇに特定したのは、針径（太さ）に応じて針を
刺した部位から漏出してしまう前記溶液量が若干異なる
可能性があり、これによる影響を排除するためである。
また急速冷凍にはドライアイスを用いることが好まし
い。

【００５２】急速冷凍後、投与部位における隆起頂点か
ら縦切開（前記溶液が投与されていない粘膜表面に対し
て垂直に切開）する。次いで縦切開によって出現した断
面における前記溶液が投与されていない部分の粘膜表面
を基準として、そこから粘膜の隆起頂点（隆起頂点とな
っている粘膜表面）までの高さを測定する。これら一連
の操作は凍結状態が維持されたままで行う必要があり、
さらに測定は正確かつ客観的である必要があることか
ら、縦切開によって出現した断面を写真撮影してこれを
画像解析することによって高さを測定することが好まし
い。また、高さの評価は、複数回の試験に基づく平均値
を用いて行うことが好ましい。試験の回数として４回程
度が例示される。

【００５３】この測定方法として最も好ましい具体例
は、後述の実施例を参照されたい。

【００５４】以上のような多糖またはその医学的に許容
される塩の溶液を用いることにより、溶液注入が容易、
かつ上皮膨隆の維持能が良好な本発明組成物とすること
ができる。

【００５５】本発明組成物に用いる多糖またはその医学
的に許容される塩の溶液として極めて好ましいものとし
て、以下の(a)〜(c)の溶液を例示することができる。

【００５６】(a)ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分
子量７０万〜１２０万）０．３５〜０．４４％(w/v)。
なかでもヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量８０
万〜１００万）０．３５〜０．４４％(w/v)が好まし
く、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量８５万〜
９５万）０．３５〜０．４４％(w/v)がより好ましく、
ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量８５万〜９５
万）０．３８〜０．４２％(w/v)がさらに好ましく、ヒ
アルロン酸ナトリウム（重量平均分子量８８万〜９２
万）０．３８〜０．４２％(w/v)が特に好ましく、ヒア
ルロン酸ナトリウム（重量平均分子量８８万〜９２万）
０．４％(w/v)が非常に好ましく、ヒアルロン酸ナトリ
ウム（重量平均分子量９０万）０．４％(w/v)が極めて
好ましい。

【００５７】(b)ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分
子量１９０万〜３００万）０．１５〜０．３４％(w/
v)。なかでも、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子
量１９０万〜２５０万）０．１５〜０．３４％(w/v)が
好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量２
００万〜２４０万）０．１５〜０．３４％(w/v)がより
好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量２
１０万〜２３０万）０．１５〜０．３４％(w/v)がさら
に好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量
２１０万〜２３０万）０．１８〜０．３２％(w/v)が特
に好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量
２１５万〜２２５万）０．１８〜０．３２％(w/v)が非
常に好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子
量２１５万〜２２５万）０．２％(w/v)又は０．３％(w/
v)が極めて好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平
均分子量２２０万）０．２％(w/v)又は０．３％(w/v)が
さらに極めて好ましい。

【００５８】(c) ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分
子量１９０万〜３００万）０．０５〜０．２４％(w/v)
とコンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量２〜
３万）１．５〜２．４％(w/v)との組合せ。なかでもヒ
アルロン酸ナトリウム（重量平均分子量１９０万〜２５
０万）０．０５〜０．２４％(w/v)とコンドロイチン硫
酸ナトリウム（重量平均分子量２〜３万）１．５〜２．
４％(w/v)との組合せが好ましく、ヒアルロン酸ナトリ
ウム（重量平均分子量２００〜２４０万）０．０５〜
０．２４％(w/v)とコンドロイチン硫酸ナトリウム（重
量平均分子量２〜３万）１．５〜２．４％(w/v)との組
合せがより好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平
均分子量２１０〜２３０万）０．０５〜０．２４％(w/
v)とコンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量２
〜３万）１．５〜２．４％(w/v)との組合せがさらに好
ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重量平均分子量２１
０〜２３０万）０．０８〜０．２２％(w/v)とコンドロ
イチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量２〜３万）１．
５〜２．４％(w/v)との組合せが特に好ましく、ヒアル
ロン酸ナトリウム（重量平均分子量２１５〜２２５万）
０．０８〜０．２２％(w/v)とコンドロイチン硫酸ナト
リウム（重量平均分子量２〜３万）１．５〜２．４％(w
/v)との組合せが非常に好ましく、ヒアルロン酸ナトリ
ウム（重量平均分子量２１５〜２２５万）０．０８〜
０．２２％(w/v)と、コンドロイチン硫酸ナトリウム
（重量平均分子量２〜３万）１．８〜２．２％(w/v)と
の組合せがさらに非常に好ましく、ヒアルロン酸ナトリ
ウム（重量平均分子量２１５〜２２５万）０．１％(w/
v)又は０．２％(w/v)と、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム（重量平均分子量２〜３万）１．８〜２．２％(w/v)
との組合せが極めて好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム
（重量平均分子量２１５〜２２５万）０．１％(w/v)又
は０．２％(w/v)と、コンドロイチン硫酸ナトリウム
（重量平均分子量２〜３万）２．０％(w/v)との組合せ
がさらに極めて好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム（重
量平均分子量２２０万）０．１％(w/v)又は０．２％(w/
v)と、コンドロイチン硫酸ナトリウム（重量平均分子量
２〜３万）２．０％(w/v)との組合せが特に極めて好ま
しい。

【００５９】なお、これらはあくまで例示であり、これ
以外であっても上記の性質を有する限り本発明組成物に
用いる溶液として採用することができる。

【００６０】なお本発明組成物中のエンドトキシン濃度
は０．２５ＥＵ／ｍＬ以下であることが好ましい。エン
ドトキシン濃度は、当業者に周知慣用のエンドトキシン
の測定法を用いて測定することができるが、カブトガニ
・アメボサイト・ライセート成分を用いるリムルス試験
法が好ましい。なおＥＵ（エンドトキシン単位）は、日
本工業規格生化学試薬通則（ＪＩＳ Ｋ８００８）に従
って測定・算出できる。また、鉄含量は２０ｐｐｍ以下
であることが好ましい。

【００６１】また本発明組成物のｐＨは、３〜１０の範
囲内にあることが好ましく、４〜１０の範囲内にあるこ
とがより好ましく、５〜９の範囲内にあることがさらに
好ましく、６〜８の範囲内にあることが特に好ましく、
６．８〜７．８の範囲内にあることが極めて好ましい。

【００６２】また本発明組成物の浸透圧比（生理食塩水
に対する比）は、０．７〜１．４の範囲内にあることが
好ましく、０．８〜１．３の範囲内にあることがより好
ましく、０．９〜１．２の範囲内にあることがさらに好
ましい。

【００６３】また、本発明組成物に含有される多糖また
はその医学的に許容される塩に悪影響を与えず、本発明
の効果に影響を与えず、かつ本発明組成物としての上記
の性質を具備する限りにおいて、他の医薬活性成分や、
慣用の安定化剤、乳化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、等張
化剤、保存剤、無痛化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤等、通常医薬に用いられる成分を本発明組
成物に含有させることができる。

【００６４】本発明組成物によって膨隆される上皮は、
膨隆が望まれる上皮である限りにおいて限定されず、皮
膚、粘膜等が例示される。なかでも粘膜が好ましい。

【００６５】粘膜としては、消化器粘膜（例えば口腔粘
膜、消化管粘膜等）、呼吸器粘膜（例えば鼻中隔粘膜
等）、泌尿生殖器粘膜（例えば膀胱粘膜、膣粘膜、子宮
粘膜等）などが例示されるが、消化器粘膜であることが
好ましい。

【００６６】消化器粘膜のなかでも消化管粘膜が好まし
い。消化管粘膜としては、食道粘膜、胃粘膜、十二指腸
粘膜、大腸粘膜等が例示される。

【００６７】また本発明組成物は、粘膜切除術に用いら
れるものであることが好ましい。粘膜切除術は、粘膜切
除を行う部位や用いる器具・方法等によって種々の術式
が知られている。具体的には、例えば内視鏡的粘膜切除
術（ＥＭＲ）、腹腔鏡下粘膜切除術、子宮鏡下粘膜切除
術、経尿道的膀胱腫瘍切除術、レーザーを用いた粘膜切
除術等が挙げられるが、本発明組成物はこれらの粘膜切
除術のいずれにも用いることができる。なお、これらの
術式はあくまで例示であって、本発明組成物はこれら以
外の術式に用いることもできるが、これらの中でも内視
鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）に用いられるものであること
が特に好ましい。

【００６８】本発明組成物は、上皮の膨隆を望む箇所の
上皮下に投与することによって使用することができる。
本発明組成物を上皮下に投与すると、投与された本発明
組成物が上皮と筋層との間に滞留し、これによって上皮
が膨隆する。投与され本発明組成物の漏出を防ぐため、
本発明組成物は注射によって投与されることが好まし
い。上皮を膨隆させることによって上皮に対する医学的
処置が施しやすくなることから、より迅速かつ確実な上
皮の処置を行うことができる。

【００６９】本発明組成物の投与量は、上皮を処置する
目的、処置が必要な上皮の範囲、投与の方法等によって
適宜設定されるものであり限定されないが、ヒトのＥＭ
Ｒに使用する場合は概ね５〜１００ｍＬ程度が例示され
る。

【００７０】なお、本発明組成物を注射投与する場合、
医療現場においてシリンジに充填して用いることができ
るが、後述の本発明シリンジを用いることにより現場に
おける充填の手間や汚染のリスクを軽減することができ
る。 ＜２＞本発明シリンジ 本発明シリンジは、本発明組成物が予め充填された薬剤
既充填シリンジである。本発明シリンジは、シリンジ内
に充填された本発明組成物が、ピストン、プランジャ、
ストッパー、キャップ等によって封止されており、本発
明組成物が充填された状態で流通可能なものである。本
発明シリンジは、本発明組成物をシリンジに充填するこ
とにより製造することができる。

【００７１】本発明シリンジに充填される本発明組成物
の説明は、前記の通りである。

【００７２】本発明組成物が充填されるシリンジの素
材、形状、サイズ等は特に限定されず、公知のものを採
用することができる。

【００７３】また本発明組成物をシリンジに充填する方
法等も特に限定されず、公知の方法を採用することがで
きる。

【００７４】本発明シリンジを用いれば、医療現場で本
発明組成物を注射器に充填する手間や汚染のリスクを軽
減することができる。

【００７５】

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに具体的
に説明するが、これにより本発明の技術的範囲が限定さ
れるものではない。 １．被験物質 （１）ヒアルロン酸ナトリウム ヒアルロン酸の医学的に許容される塩として、以下のヒ
アルロン酸ナトリウムを用いた。 (a)重量平均分子量90万、極限粘度15.9dl/g（以下、Ｈ
Ａ90という） (b)重量平均分子量220万、極限粘度34.0dl/g（以下、Ｈ
Ａ220という） (c)市販のヒアルロン酸ナトリウム関節内注射液（商品
名：スベニール(登録商標)、中外製薬株式会社販売。平
均分子量：190万〜250万）（以下、HA-Sという） (d)市販のヒアルロン酸ナトリウム製剤(商品名：Healon
(登録商標)、ファルマシア株式会社販売。平均分子量：
190万〜390万)（以下、ＨＡ-Hという） （２）コンドロイチン硫酸ナトリウム コンドロイチン硫酸の医学的に許容される塩として、以
下のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いた。

【００７６】常法によりサメの軟骨をタンパク質分解酵
素を用いて処理して抽出し、脂肪・固形分を除去した
後、さらにタンパク質分解酵素を用いて除タンパク処理
し、次いでアルコール沈殿法により精製したコンドロイ
チン硫酸ナトリウム（以下、ＣＳという）このＣＳの重
量平均分子量は３万であり、これを乾燥したもの（粉
末）は下記の性質を有していた。 (1) 窒素含量：3.40％ (2) イオウ含量：6.82％ (3) このもの1.0gに水100 mLを加えて溶かしたときの液
の色：無色〜微黄色澄明 (4) 塩化物含量：0.142％以下 (5) 硫酸塩含量：0.24％以下 (6) 重金属含量：20 ppm以下 (7) ヒ素含量：2 ppm以下 (8) 乾燥減量：5.67％（1 g、105℃、４時間） (9) 強熱残分：26.3％（1 g、乾燥後） ２．各種溶液の調製と見かけ粘度 前記のＨＡ90、ＨＡ220、HA-S、HA-H及びＣＳを以下の
組成・濃度（％(w/v)）となるように生理食塩水に溶解
して溶液を調製した。また以下のずり速度におけるこれ
ら溶液の見かけ粘度（ｍＰａ・ｓ）を、ＲＥ８０Ｌ型回
転粘度計とコーンスピンドル型ローター（角度 １°３
４′；半径２４ｍｍ）（東機産業(株)社製）を用い、２
５℃の条件下で測定した。この結果を以下に示す。な
お、＊は本発明組成物の実施例であることを示し、NDは
測定していないことを示す。

【００７７】

【表４】

【表５】 なお以下の溶液については、ローターとしてコーンスピ
ンドル型ローター（角度 ３°；半径１４ｍｍ）（東機
産業(株)社製）を用いたほかは上記と同様の条件で、以
下のずり速度における見かけ粘度（ｍＰａ・ｓ）を測定
した。この結果を以下に示す。

【００７８】

【表６】 以上の結果から、(3)0.2％ ＨＡ220、(4)0.3％ ＨＡ22
0、(5)0.4％ ＨＡ90、(6)0.5％ ＨＡ90、(7)0.2％ ＨＡ
-S、(8)0.25％ ＨＡ-S、(9)0.3％ ＨＡ-S、(10)0.2％
ＨＡ-H、(11)0.25％ ＨＡ-H、(12)0.3％ ＨＡ-H、(18)
2.0％ＣＳ＋0.1％ＨＡ220 および (19)2.0％ＣＳ＋0.2
％ＨＡ220 は以下の条件を満たし、それ以外の溶液は以
下の条件を満たさないことが明らかとなった。

【００７９】

【表７】 なお前記の「ND」については測定しておらず、特に(19)
2.0％ＣＳ＋0.2％ＨＡ220 については上記所定のずり速
度において全く測定をしていないが、他のずり速度にお
ける結果と当技術分野における技術常識とに照らせば、
上記の条件を満たすか否かは当業者において容易に判断
することができる。

【００８０】これらの溶液におけるエンドトキシン濃度
を、トキシカラー（商品名；生化学工業株式会社製）を
用いて測定した結果、いずれも０．２５ＥＵ／ｍＬ以下
であった。また鉄含量はいずれも２０ｐｐｍ以下であっ
た。

【００８１】またこれら溶液のｐＨはいずれも６．８〜
７．８の範囲内であり、浸透圧比（生理食塩水に対する
比）は０．９〜１．２の範囲内であった。 ３．注射針からの排出力 また、これらの溶液を以下のカテーテル注射針が保持さ
れている注射器（注射筒の内径：１４ｍｍ）に充填し
て、この注射器のピストンを１ｍｍ／秒の一定速度で押
すことによって前記溶液をカテーテル注射針の先端から
排出させるために要する力を２５℃の条件下でレオメー
ター（商品名：ＦＵＤＯＨレオメーターＮＲＭ−２０２
０Ｊ型、株式会社レオテック製）を用いて測定した。

【００８２】(1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：
２１Ｇ （製品名：ディスポーザブル注射針 ＮＭ NM-
200L-0421、オリンパス製。以下、カテーテル１ともい
う。） (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ （製
品名：ディスポーザブル注射針 ＮＭ NM-200U-0625、
オリンパス製。以下、カテーテル２ともいう。） それぞれ１〜３回測定して平均値を求めた結果を、「平
均値±標準誤差（ｋｇｆ）」として以下に示す。なお、
＊は本発明組成物の実施例であることを示し、NDは測定
していないことを示す。

【００８３】

【表８】 ４．上皮の膨隆（隆起）の維持作用 イソフルラン（大日本製薬）の吸入麻酔下で、体重が2.
60〜3.43kgの雌性JW種ウサギの胃の大彎側幽門近傍粘膜
下に胃漿膜側から針径が２７Ｇの注射針を用いて前記の
溶液を０．５ｍＬ投与した。投与後３０分間放置した後
に胃を摘出し、投与部位をドライアイスで急速冷凍した
後、投与部位における隆起頂点から縦切開（前記溶液が
投与されていない粘膜表面に対して垂直に切開）した。
凍結状態のまま縦切開によって出現した断面を写真撮影
し、画像解析ソフト（Image proPLUS^TM、メディアサイ
バーネティクス社製）を用いて、前記溶液が投与されて
いない部分の粘膜表面を基準として粘膜の隆起頂点（隆
起頂点となっている粘膜表面）までの高さを測定した。
結果を「平均値±標準偏差（ｍｍ）（１群４サイト）」
として以下に示す。なお、＊は本発明組成物の実施例で
あることを示す。

【００８４】

【表９】 以上の結果から、以下の性質を有する多糖の溶液を用い
ることによって、注射器を用いて細いカテーテルと針を
通して溶液を注入する際の排出力が軽減されて投与を容
易に行うことができ（カテーテル長：１６５０ｍｍで針
径：２１Ｇの場合に６．０ｋｇｆを超えず、カテーテル
長：２３００ｍｍで針径：２５Ｇの場合に１０．０ｋｇ
ｆを超えない）、かつ、上皮の膨隆が上皮の処置を容易
に行うことができる程度の高さ（平均５．０ｍｍ以上）
で、ある程度の時間（３０分間）高く維持される組成物
が提供できることが見出された。

【００８５】性質：回転粘度計を用いて２５℃の条件下
で測定した場合に、以下のずり速度における見かけ粘度
が以下の通りである。

【００８６】

【表１０】

【発明の効果】本発明組成物は、細いカテーテルと針を
通しても溶液の注入を迅速・容易に行うことができ、か
つ、処置の間上皮の膨隆を高く維持することができる。
したがって本発明組成物は、生体組織である上皮に対す
る処置のさらなる容易化、処置時間の短縮化に寄与する
ものである。また処置の間に溶液を追加注入する必要性
も減少でき、処置をより安全かつ確実に行うことができ
る。したがって本発明組成物は上皮に対する処置を受け
る患者の負担を軽減することにもつながり極めて有用で
ある。

【００８７】また本発明シリンジは、本発明組成物が既
に充填されていることから、医療現場における充填の手
間や汚染のリスクを軽減することができ極めて有用であ
る。

Claims (14)

【整理番号】 Ｊ２００００３５１０ 【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 多糖またはその医学的に許容される塩を
   含有する溶液からなり、当該溶液が下記の性質を有する
   ことを特徴とする上皮膨隆用の医療用組成物。性質：回
   転粘度計を用いて２５℃の条件下で測定した場合に、以
   下のずり速度における見かけ粘度が以下の通りである。 ずり速度 見かけ粘度 ７．７〜１０．０ ｓ^−１ ５０〜５００ｍＰａ・ｓの範囲内 １９．２〜２０．０ ｓ^−１ ４５〜３００ｍＰａ・ｓの範囲内 ３８．３〜４０．０ ｓ^−１ ４０〜２００ｍＰａ・ｓの範囲内
2. 【請求項２】 さらに下記の性質を有することを特徴と
   する、請求項１に記載の医療用組成物。前記溶液が充填
   された以下のカテーテル注射針が保持されている注射器
   において、この注射器のピストンを１ｍｍ／秒の一定速
   度で押すことによって前記溶液をカテーテル注射針の先
   端から排出させるために要する力が、２５℃の条件下で
   測定した場合に以下の通りである。 (1)カテーテル長：１６５０ｍｍ 針径：２１Ｇ
   ６．０ｋｇｆを超えない (2)カテーテル長：２３００ｍｍ 針径：２５Ｇ １
   ０．０ｋｇｆを超えない
3. 【請求項３】 さらに下記の性質を有することを特徴と
   する、請求項１または２に記載の医療用組成物。ウサギ
   の胃の大彎側幽門部近傍粘膜下に胃漿膜側から針径が２
   ７Ｇの注射針を用いて前記溶液を０．５ｍＬ投与し、次
   いで３０分間放置した後、当該部位を急速冷凍して隆起
   頂点から縦切開したときの断面における粘膜の隆起の特
   徴が以下の通りである。前記溶液が投与されていない部
   分の粘膜表面を基準にした場合、そこから粘膜の隆起頂
   点までの高さの平均が５．０ｍｍを下回らない。
4. 【請求項４】 多糖がグリコサミノグリカンである、請
   求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用組成物。
5. 【請求項５】 グリコサミノグリカンがヒアルロン酸で
   ある、請求項４に記載の医療用組成物。
6. 【請求項６】 ヒアルロン酸の重量平均分子量が６０万
   〜３９０万である、請求項５に記載の医療用組成物。
7. 【請求項７】 ヒアルロン酸の重量平均分子量が７０万
   〜３００万である、請求項６に記載の医療用組成物。
8. 【請求項８】 ヒアルロン酸の重量平均分子量が７０万
   〜１２０万または１９０万〜３００万である、請求項７
   に記載の医療用組成物。
9. 【請求項９】 さらにコンドロイチン硫酸またはその医
   学的に許容される塩を含有することを特徴とする、請求
   項５〜８のいずれか１項に記載の医療用組成物。
10. 【請求項１０】 「コンドロイチン硫酸またはその医学
    的に許容される塩」に対する「ヒアルロン酸またはその
    医学的に許容される塩」の含有比が１／１０〜１／２０
    （ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項９に記載の
    医療用組成物。
11. 【請求項１１】 上皮が粘膜である、請求項１〜１０の
    いずれか１項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 粘膜が消化器粘膜である、請求項１１
    に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 粘膜切除術に用いられる、請求項１１
    または１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    の医療用組成物が充填されたシリンジ。