TW202216116A - 黏膜下提昇組成物及其方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了黏膜下提昇組成物及其使用方法。本揭示案之黏膜下提昇劑包括多醣、多元醇及著色劑。

Description

黏膜下提昇組成物及其方法

本發明係關於黏膜下提昇組成物及其使用方法。

內視鏡係一種醫療裝置，其使得能夠在不採用侵入性手術程序的情況下觀察體腔或中空器官的內部。內視鏡包括在其遠端部分具有合適之成像裝置之柔性細長體（例如，管）。內視鏡可以經由諸如食道或直腸的天然存在之開口插入，也可以經由以手術方式在身體中產生之小切口插入。可以使合適之手術儀器穿過內視鏡以執行各種醫療程序，諸如組織採樣或移除病變組織或息肉。

內視鏡程序通常用於胃腸（GI）道之診斷及/或治療。例如，可以執行內視鏡程序以自GI道獲取組織樣本，以進行病理評估及/或用於治療目的。例如，隨著成像技術之進步，可以使用內視鏡程序自GI道中的各個位置準確地檢測並移除癌前黏膜組織或腫瘤。

介入內視鏡醫師執行各種任務，包括流體輔助息肉切除術、內視鏡黏膜切除術（EMR）及內視鏡黏膜下剝離術（ESD）程序，以自GI道移除癌前或癌性黏膜組織。此類流體輔助程序可能涉及將流體墊注入黏膜下組織中（例如，緩衝）或將流體注入目標組織層之間（例如，剝離），以便提起或分離目標組織層，以便安全地執行程序（例如，藉由預防或減少GI道穿孔的風險）。

然而，可注射的組成物會耗散，且因此可能不會在程序的整個持續時間內提昇或分離目標組織層。若流體耗散，內視鏡醫師必須重新注入流體，以確保目標組織層保持升高或膨大。用注射針頭刺穿組織以注入流體的次數越多，所產生的洩漏流體之孔就越多。

本文提供黏膜下提昇組成物，其包含：按該組成物之總重量計，存在量在約0.05重量%至0.5重量%範圍內之多醣；按該組成物之總重量計，存在量在約10重量%至20重量%範圍內之多元醇；以及按該組成物之總重量計，存在量在約0.0001重量%至0.005重量%範圍內之著色劑。

本揭示案進一步提供了包含根據本揭示案之組成物之密封且無菌的注射器。

亦提供了提昇黏膜下層的方法，其包含將本揭示案之組成物注入個體之黏膜下層，從而提供具有第一提昇高度的提昇的黏膜下層。

進一步提供了胃腸黏膜下切除術之方法，其包含將本揭示案之組成物注入個體的胃腸黏膜下組織以將該組織提昇至第一提昇高度，從而提供提昇的胃腸黏膜下組織，以及以手術方式切除該提昇的胃腸黏膜下組織。

對於本領域中一般熟習此項技術者而言，將自以下具體實施方式之綜述而清楚其他態樣及優勢。儘管組成物及方法易受不同形式實施例的影響，但以下描述在瞭解揭本揭示案為說明性且並不意欲將本揭示案限於本文所描述之具體實施例的情況下包括具體實施例。

本申請案主張2020年6月23日申請之美國臨時申請案第63/042,836號之申請日期的權利，該臨時申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

本文提供了黏膜下提昇組成物及其使用方法。本揭示案之組成物提供了一或多個優勢，包括但不限於需要比市售之提昇劑更低之注射力，相對於市售的提昇劑在黏膜下層內的延遲分散及/或隨著時間的推移實質上保持的提昇高度（例如，注射後約30分鐘後，保持第一提昇高度的至少約50%）。 黏膜下提昇組成物

在實施例中，本揭示案提供了黏膜下提昇組成物，其包括以約0.05%（w/v）至約0.5%（w/v）之量存在的多醣；以約10%（w/v）至約20%（w/v）之量存在的多元醇；及以約0.0001%（w/v）至約0.005%（w/v）之量存在的著色劑。在實施例中，本揭示案提供了黏膜下提昇組成物，其包括：按該組成物之總重量計，存在量在約0.05重量%至約0.5重量%範圍內之多醣；按該組成物之總重量計，存在量在約10重量%至約20重量%範圍內之多元醇；及按該組成物之總重量計，存在量在約0.0001重量%至約0.005重量%範圍內之著色劑。

本文所揭示之組成物包括多醣。多醣可以包括線性多醣，諸如纖維素、直鏈澱粉、果膠、藻酸鹽和其衍生物，該衍生物包括烷基纖維素聚合物（諸如甲基纖維素（MC））、羥烷基纖維素（諸如羥丙基纖維素（HPC））和羥丙基甲基纖維素（HPMC）和羧烷基纖維素和其鹽，包括羧甲基纖維素（CMC）。用於羧烷基纖維素的抗衡離子包括I族陽離子，諸如鈉和鉀；II族陽離子，諸如鎂和鈣；及前述的混合物。

用於本揭示案之組成物中之多醣亦可以包括葡糖胺聚糖，較佳地非硫酸化之葡糖胺聚糖，諸如玻尿酸及其鹽、脫硫酸化肝素、脫硫酸化軟骨素硫酸鹽及脫硫酸化硫酸皮膚素。玻尿酸及其鹽（也稱為玻尿酸、玻尿酸鹽或HA）為陰離子型非硫酸化葡糖胺聚糖。HA廣泛分佈於結締組織、上皮組織和神經組織中。用於玻尿酸鹽的抗衡離子包括I族陽離子，諸如鈉和鉀；II族陽離子，諸如鎂和鈣；及前述的混合物。

用於本揭示案之組成物中之多醣亦包括包含主鏈和多個單醣側基之多醣。此類化合物的實例包括半乳甘露聚醣，其係具有帶有半乳糖側基的甘露糖主鏈的多醣，例如，具有從其6-位連接到α-D-半乳糖的分支點的(1-4)-連接的β-D-甘露哌喃糖主鏈（即（例如1-6連接的α-D-哌喃半乳糖），諸如瓜爾膠（guar gum）、葫蘆巴膠（fenugreek gum）、塔拉膠（tara gum）、刺槐豆膠（locust bean gum）和角豆膠（carob gum）。與本揭示案結合使用之多醣亦包括包含主鏈和多個寡糖側基之多醣（其中「寡醣」在本文中定義為具有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個醣基的多醣鏈），包括黃原膠。

多醣可以尤其進一步包括分支對分支多醣，諸如支鏈澱粉、阿拉伯膠（gum arabic）、阿拉伯木聚醣（arabinoxylan）。

在實施例中，多醣選自由以下組成之群組：甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥基纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）、玻尿酸，脫硫酸化肝素、脫硫酸化硫酸軟骨素、脫硫酸化硫酸皮膚素、瓜爾膠、葫蘆巴膠、塔拉膠、刺槐豆膠、角豆膠、支鏈澱粉、阿拉伯膠、阿拉伯木聚醣、其任何鹽及其任意組合。在實施例中，多醣包含羥乙基纖維素。在實施例中，多醣包括甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥基纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）或其組合。在一些實施例中，多醣包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、瓜爾膠或其任意組合。

多醣通常可以任何量存在於組成物中。不受理論的束縛，據信隨著多醣量的減少，當將組成物提供給組織時維持初始提昇的時間量減少，並且組成物在個體的黏膜下層內分散的速度更快。另外，不受理論的束縛，據信隨著多醣量的增加，組成物的黏度通常將增加，並且因此將需要更大的力才能使組成物經由注射器針頭或較小口徑的針頭（即，具有更大直徑的針頭）。在實施例中，多醣可以以約0.05%（w/v）至約0.5%（w/v）、約0.1%（w/v）至約0.5%（w/v）、約0.15%（w/v）至約0.45%（w/v）或約0.2%（w/v）至約0.3%（w/v）範圍內之量存在於組成物中，例如約0.05%（w/v）、0.075%（w/v）、0.1%（w/v）、0.15%（w/v）、0.2%（w/v）、0.25%（w/v）、0.3%（w/v）、0.35%（w/v）、0.4%（w/v）、0.45%（w/v）或0.5%（w/v）。在實施例中，按組成物之總重量計，多醣可以以約0.05重量%至約0.5重量%、約0.1重量%至約0.5重量%、約0.15重量%至約0.45重量%或約0.2重量%至約0.3重量%範圍內之量存在於組成物中，例如約0.05重量%、0.075重量%、0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.35重量%、0.4重量%、0.45重量%或0.5重量%。若以高於0.5%（w/v）或約0.5重量%之濃度提供多醣，則由本揭示案的組成物證明之有利之提昇和對分散的抵抗力不會明顯增加。相反，應理解，多醣量之最大極限係基於最終用途的侷限性（例如，針頭的規格，期望的流速等）的功能極限。

多醣可以以任何合適之形式存在，例如粉末，水性溶液等。將多醣添加至水中通常會增加水之黏度。在一些情況下，多醣可以由其黏度來定義。多醣之黏度通常由25℃下多醣於水中之1%或2%水性溶液之黏度定義。在實施例中，多醣之黏度在約500 cP至約10,000 cP、約1000 cP至約9000 cP、約2500 cP至約7500 cP、約4000 cP至約6000 cP範圍內，例如約500 cP、750 cP、1000 cP、1250 cP、1500 cP、1750 cP、2000 cP、2250 cP、2500 cP、2750 cP、3000 cP、3250 cP、3500 cP、3750 cP、4000 cP、4250 cP、4500 cP、4750 cP、5000 cP、5250 cP、5500 cP、5750 cP、6000 cP、6250 cP、6500 cP、6750 cP、7000 cP、7250 cP、7500 cP、7750 cP、8000 cP、8250 cP、8500 cP、8750 cP、9000 cP、9250 cP、9500 cP、9750 cP或10,000 cP。

本文所揭示之組成物包括多元醇。在實施例中，可以包括多元醇以幫助降低組成物之表面張力。有利地，可以包括多元醇以幫助在組成物中乳化和分散多醣，並在滅菌期間保護多醣。多元醇可以包括但不限於甘油、雙甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇（butanediol）、戊二醇、丁二醇（butylene glycol）、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇或其任意組合。在實施例中，多元醇包括甘油或雙甘油。在一些實施例中，多元醇包括甘油。

不受理論的束縛，據信多元醇有助於乳化和保護組成物中之多醣。多元醇也可以幫助降低組成物之表面張力。多元醇可以以約10%（w/v）至約20%（w/v）、約12%（w/v）至約18%（w/v）或約15%（w/v）至約17%（w/v）範圍內之量包括在組成物中，例如約10%（w/v）、11%（w/v）、12%（w/v）、13%（w/v）、14%（w/v）、15%（w/v）、16%（w/v）、17%（w/v）、18%（w/v）、19%（w/v）或20%（w/v）。按組成物之總重量計，多元醇可以以約10重量%至約20重量%、約12重量%至約18重量%或約15重量%至約17範圍內之量包括在組成物中，例如約10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%或20重量%。當多元醇以低於約10%（w/v）或約10重量%之量存在時，組成物之表面張力較高，需要增加注射力及/或使用較小規格的針頭（即具有較大直徑的針頭）將組成物注入黏膜下層。不受理論的束縛，儘管據信增加多元醇的量至20%（w/v）或20重量%以上可以為組成物中之多醣提供額外的保護，但是預期所提供的額外的保護的量對最終組成物的特性幾乎沒有影響，而且進一步，據信，隨著組成物中多元醇的量增加到20%（w/v）以上，提昇組成物在黏膜下層分散的可能性增加。

本文所揭示之組成物進一步包括著色劑。可以包括著色劑以視覺標記黏膜下層，以供外科醫生切除。著色劑可以包括但不限於亞甲藍、異舒泛藍（isosulfan blue）、吲哚青綠、螢光素、孟加拉紅、龍膽紫或其任意組合。

著色劑可以以約0.0001%（w/v）至約0.005%（w/v）、約0.0005%（w/v）至約0.004%（w/v）或約0.001%（w/v）至約0.003%（w/v）範圍內之量包括在組成物中，例如約0.0005%（w/v）、0.0006%（w/v）、0.0007%（w/v）、0.0008%（w/v）、0.0009%（w/v）、0.001%（w/v）、0.0015%（w/v）、0.002%（w/v）、0.0025%（w/v）、0.003%（w/v）、0.0035%（w/v）、0.004%（w/v）、0.0045%（w/v）或0.005%（w/v）。按組成物之總重量計，可以以約0.0001重量%至約0.005重量%、約0.0005重量%至約0.004重量%或約0.001重量%至約0.003重量%範圍內之量包括著色劑，例如約0.0005重量%、0.0006重量%、0.0007重量%、0.0008重量%、0.0009重量%、0.001重量%、0.0015重量%、0.002重量%、0.0025重量%、0.003重量%、0.0035重量%、0.004重量%、0.0045重量%或0.005重量%。通常，包括之著色劑之量應足以標記目標黏膜下層，但又不會模糊切除手術醫生的視野。有利地，本文所描述之組成物可以以比當前市售產品更低之著色劑含量對目標黏膜下層進行染色及/或標記。

在實施例中，多醣包括羥乙基纖維素，多元醇包括甘油，並且著色劑包括亞甲藍。

組成物可以進一步包括多種合適之賦形劑及/或載體。合適之賦形劑及/或載體之實例包括但不限於防腐劑、緩衝劑和水。

合適之防腐劑之實例包括但不限於苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、苯紮氯銨或其組合。按組成物之總重量計，組成物可以包括量為最多約4.0%（w/v）或約4.0重量%的防腐劑。例如，在實施例中，可以以約0%（w/v）至約4.0%（w/v）、約0.01%（w/v）至約4.0%（w/v）、約0.05%（w/v）至約2.0%（w/v）、約0.075%（w/v）至約1.5%（w/v）或約0.5%（w/v）至約1.0 %（w/v）範圍內之量包括防腐劑。在實施例中，按組成物之總重量計，可以以約0重量%至約4.0重量%、約0.01重量%至約4.0重量%、約0.05重量%至約2.0重量%、約0.075重量%至約1.5或約0.5重量%至約1.0重量%範圍內之量包括防腐劑。在實施例中，防腐劑包括苯甲醇。在實施例中，按組成物之總重量計，防腐劑包括量為約1重量%之苯甲醇。

在實施例中，組成物包括注射用無菌水（WFI）。按組成物之總重量計，可以以約50重量%至約90重量%、約60重量%至約85重量%、約70重量%至約85重量%或約75重量%至約80重量%之量包括水，例如，約50重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%或90重量%。

合適的緩衝劑可以包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）、參(羥甲基)胺基甲烷（Tris）、參緩衝鹽水、4-(2-羥乙基)-1-哌

乙烷磺酸（HEPES）、HEPES-緩衝鹽水、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸氫二鉀及其任何組合。在實施例中，緩衝液包含無水磷酸氫二鈉和無水磷酸氫二鉀。可以以足以在目標位點達到合適的體內pH之任何量包括緩衝液。在實施例中，按組成物之總重量計，緩衝劑以約0.01重量%至約0.25重量%、約0.05重量%至約0.2重量%、約0.1重量%至約0.2重量%或約0.15重量%至約0.2重量%之量存在，例如約0.01重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%或0.25重量%。在實施例中，按組成物之總重量計，緩衝劑包含總量為約0.16重量%之無水磷酸氫二鈉和無水磷酸氫二鉀。在實施例中，組成物之pH在約5.5至約8.0、約6.0至約7.5或約6.5至約7.0範圍內，例如約5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0。

根據本揭示案之組成物可以係無菌的。組成物也可以係非熱解的。在一些情況下，組成物之每個組分都被滅菌。即，在將每個組分添加到組成物中之前，可以使其經受滅菌條件（例如，高壓滅菌、過濾滅菌、電離輻射）。替代地，或另外地，可以對組成物進行最終滅菌。例如，可以藉由組合滅菌或未滅菌之組分來製備組成物，並且一旦製備了最終組成物，則隨後進行滅菌（例如高壓滅菌、過濾器滅菌、暴露於電離輻射）。另外，組成物可以在包裝在例如注射器中之前及/或之後被滅菌。滅菌方法通常可以取決於組成物之組分。例如，高壓滅菌通常不適用於含有非熱穩定組分（例如HPMC、非交聯的玻尿酸、黃原膠、果膠等）的組成物。

在實施例中，本揭示案之組成物係水性溶液。在實施例中，組成物不係乳液。

本揭示案之組成物之黏度可以在約5 cP至約150 cP、約25 cP至約150 cP、約50 cP至150 cP、約75 cP至約150 cP、約100 cP至約150 cP、約110 cP至約140 c、約100 cP至約120 cP、約5.0 cP至約15 cP、約7.5 cP至約12.5 cP或約8 cP至約12 cP範圍內，例如約5 cP、5.5 cP、6 cP、6.5 cP、7 cP、7.5 cP、8 cP、8.5 cP、9 cP、9.5 cP、10 cP、10.5 cP、11 cP、11.5 cP、12 cP、12.5 cP、13 cP、13.5 cP、14 cP、14.5 cP、15 cP、25 cP、30 cP、35 cP、40 cP、45 cP、50 cP、55 cP、60 cP、65 cP、70 cP、75 cP、80 cP、85 cP、90 cP、95 cP、100 cP、105 cP、110 cP、115 cP、120 cP、125 cP、130 cP、135 cP、140 cP、145 cP或150 cP。在實施例中，組成物之黏度為約100 cP至約125 cP，諸如約110 cP或約112 cP。當組成物的黏度低於約5.0 cP時，該組成物可以在黏膜下層內更快地分散，產生較低之提昇和較短之提昇持續時間。當組成物之黏度大於約150 cP時，則將組成物注入黏膜下層所需之注射力較大。替代地，或另外地，當組成物之黏度大於約150 cP時，可能需要具有較小規格的針頭（即，具有較大直徑的針頭）以將組成物適當地注入黏膜下層。如本文所報導，在12 RPM（即，每分鐘旋轉數）下，使用Brookfield DV-E黏度計在環境室溫（即，約20℃或約25℃）下獲得黏度量測值。

本揭示案之組成物之密度可以為約1.0 g/mL至約1.3 g/mL，例如約1.0 g/mL至約1.2 g/mL、約1.0 g/mL至約1.1 g/mL至約1.0 g/mL至約1.05 g/mL，例如約1.0 g/mL、1.01 g/mL、1.02 g/mL、1.03 g/mL、1.04 g/mL、1.05 g/mL、1.06 g/mL、1.07 g/mL、1.08 g/mL、1.09 g/mL、1.1 g/mL、1.2 g/mL或1.3 g/mL。在實施例中，組成物之密度為約1.02 g/mL。在實施例中，組成物之密度為約1.03 g/mL。密度可以藉由在環境條件（約20℃至25℃）下量測特定體積之組成物之重量，然後將該重量除以特定體積（例如，以克為單位的2 mL樣本的重量除以2 mL）來量測。

本文所描述之組成物可以包裝在適合於將組成物儲存及/或遞送至黏膜下層之任何包裝中。例如，在實施例中，可以將組成物裝載到注射器中，在其中可以對其進行最終滅菌、密封和儲存直到使用。注射器通常包括針筒，該針筒在其近端具有開口以接收柱塞，並且在其遠端具有配件，以與注射針頭直接或間接接合，從而使注射器針筒之內部與注射器針頭之內部流體連通。

注射器針筒之尺寸和直徑沒有特別限制，並且通常體積在約5 cc至約50 cc、約10 cc至約40 cc或約20cc至約30 cc範圍內，例如約5 cc、7.5 cc、10 cc、12.5 cc、15 cc、20 cc、25 cc、30 cc、40 cc或50 cc。

類似地，針頭之尺寸或規格不受特別限制，並且可以基於具體黏膜下層提昇組成物的最終特性以及所要的注射參數（例如，注射力，流速等）進行選擇。例如，可以選擇和調整組成物的黏度和注射器針頭的尺寸（或規格），以便獲得可接受的注射力及/或流速。合適之針頭之一個實例係可購自US Endoscopy的Carr-Locke 25 ga注射針頭，其針頭長度為5 mm且工作長度為230 cm。合適之針頭之另一個實例係可購自波士頓科學（Boston Scientific）的23 ga注射針頭，其針頭長度為4 mm且工作長度為240 cm。其他合適之針頭規格可以係20 ga至27 ga，例如20 ga、21 ga、22 ga、23 ga、24 ga、25 ga、26 ga或27 ga。在實施例中，（在注射期間）持續施加注射力，並且可以在約4.00 lbF（17.8 N）至約7.00 lbF（31.1 N）範圍內，例如約4.00 lbF、4.50 lbF（20.0N）、5.00 lbF（22.2 N）、5.25 lbF（23.4 N）、5.50 lbF（24.5 N）、5.75 lbF（25.6 N）、6.00 lbF（26.7 N）、6.50 lbF（28.9 N）或7.00 lbF。在實施例中，使用針頭長度為4 mm且工作長度為240 cm之23 ga注射針頭，以約5.25 lbF持續施加注射力，並提供至少約0.100 mL/s之流速。在實施例中，將組成物和注射器之黏度配置為使得注射流速為至少約0.05 mL/s，如下文更詳細地描述。

在滅菌和包裝後，本揭示案之組成物可以儲存並保持穩定性至少約1年、至少約2年或至少約3年，例如在滅菌和包裝後的約1年、2年、3年、4年或5年。組成物通常在室溫下，即約20℃至約25℃下係穩定的。 使用方法

本揭示案進一步提供了使用本文所描述之組成物之方法。

在實施例中，本揭示案提供了提昇黏膜下層的方法，其包括將本揭示案之組成物注入個體之黏膜下層，從而提供具有第一提昇高度的提昇的黏膜下層。

本揭示案亦提供了胃腸黏膜下切除術之方法，其包括將本揭示案之組成物注入個體的胃腸黏膜下組織以將組織提昇至第一提昇高度，從而提供提昇的胃腸黏膜下組織，及以手術方式切除（使用例如圈套器、小刀、活檢鉗、剪刀等）提昇的胃腸黏膜下組織。

如本文所用，術語「第一提昇高度」係指從注射組成物之前到注射組成物之後立即的黏膜下層高度的變化。即，相對於在注射組成物之前黏膜下層之高度來量測第一提昇高度。在實施例中，第一提昇高度為至少約2.0 mm。第一提昇高度可以例如取決於黏膜下層之類型和要提昇之區域的尺寸等。在實施例中，第一提昇高度可以在約2.0 mm至約11.0 mm、約4.0 mm至約10.0 mm或約6.0 mm至約8.0 mm範圍內，例如約2.0 mm、2.5 mm、3.0 mm、3.5 mm、4.0 mm、4.5 mm、5.0 mm、5.5 mm、6.0 mm、6.5 mm、7.0 mm、7.5 mm、8.0 mm、8.5 mm、9.0 mm、9.5 mm、10.0 mm、10.5 mm或11.0 mm，相對於注射前黏膜下層之高度而量測。

在實施例中，方法包括以足以將組織提昇至約2.0 mm的第一提昇高度的量注射組成物。例如，該方法可以包括以足以將組織提昇至第一提昇高度之量注射組成物，該第一提昇高度在約2.0 mm至約11.0 mm、約4.0 mm至約10.00 mm或約6.0 mm至約8.0 mm範圍內。將組織提昇至第一提昇高度所需之組成物的量可以部分地取決於黏膜下組織的類型及/或提昇的黏膜下層之所要尺寸（例如，提昇高度及/或提昇直徑）。足以將組織提昇之量在本領域中一般熟習此項技術者（例如切除外科醫師）之能力範圍內。在實施例中，方法包括將約5 mL至約50 mL、約5 mL至約40 mL、約10 mL至約35 mL、約15 mL至約30 mL或約20 mL至約25 mL之組成物注入患者中，例如約5 mL、6 mL、7 mL、8 mL、9 mL、10 mL、11 mL、12 mL、13 mL、14 mL、15 mL、16 mL、17 mL、18 mL、19 mL、20 mL、21 mL、22 mL、23 mL、24 mL、25 mL、26 mL、27 mL、28 mL、29 mL、30 mL、31 mL、32 mL、33 mL、34 mL、35 mL、36 mL、37 mL、38 mL、39 mL、40 mL、41 mL、42 mL、43 mL、44 mL、45 mL、6 mL、47 mL、48 mL、49 mL或50 mL。

在實施例中，方法包括以至少0.05 mL/s之流速注射組成物。如上文所提供，可以根據組成物之最終黏度、針頭之尺寸或規格及/或施加於注射器的注射力來改變流速。流速可以在約0.05 mL/s至約0.20 mL/s、約0.05 mL/s至約0.15 mL/s之範圍內，例如約0.05 mL/s、0.075 mL/s、0.10 mL/s、0.125 mL/s、0.15 mL/s、0.175 mL/s或0.20 mL/s。在實施例中，流速為至少約0.10 mL/s。

有利地，本揭示案之組成物和方法可以提供在注射後30分鐘後保持至少50%之第一提昇高度的提昇的黏膜下層，例如在注射後30分鐘後為第一提昇高度的50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。不受理論的束縛，據信由於多元醇和多醣之間的出乎意料之協同作用，本揭示案之組成物從注射部位更緩慢地分散，從而向黏膜下層提供局部和持久的提昇。

在實施例中，將組成物注入個體之黏膜下層。在實施例中，個體係哺乳動物，例如人類。可以將組成物注入個體之任何黏膜下層，例如胃腸道、呼吸道或泌尿生殖道的黏膜下層。本揭示案之組成物特別適合用於提昇胃腸（GI）道之黏膜下組織。在實施例中，黏膜下組織包括病變，例如息肉、腺瘤、早期癌症及/或其任意組合。

給出前述描述僅係為了清楚理解，並且不應由此理解任何不必要的限制，因為在本揭示案範圍內的修改對於本領域中一般熟習此項技術者而言係顯而易見的。

根據以下實例，可以更好地理解根據本揭示案之組成物和方法，此等實例也僅旨在說明組成物和方法，而無意以任何方式限制其範圍。 實施例

本文在以下編號之段落中描述了本揭示案之特別預期的實施例。此等實施例本質上係說明性的，而不係限制性的。

一種黏膜下提昇組成物，其包含： 按該組成物之總重量計，存在量在約0.05%（w/v）至約0.5%（w/v）或約0.05重量%至約0.5重量%範圍內之多醣； 按該組成物之總重量計，存在量在約10%（w/v）至約20%（w/v）或約10重量%至約20重量%範圍內之多元醇；及 按該組成物之總重量計，存在量在約0.0001%（w/v）至約0.005%（w/v）或約0.0001重量%至約0.005重量%範圍內之著色劑。

如段落[0049]之組成物，其中該多醣選自由以下組成之群組：甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）、玻尿酸、脫硫酸化肝素、脫硫酸化硫酸軟骨素、脫硫酸化硫酸皮膚素、瓜爾膠、葫蘆巴膠、塔拉膠、刺槐豆膠、角豆膠、支鏈澱粉、阿拉伯膠、阿拉伯木聚醣、其任何鹽及其任意組合。

如段落[0049]或[0050]之組成物，其中該多醣包含甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）或其組合。

如段落[0049]至[0051]中任一項之組成物，其中該多醣包含羥乙基纖維素。

如段落[0049]至 [0052]中任一項之組成物，其中該多醣之黏度為約500 cP至約10,000 cP。

如段落[0049]至[0053]中任一項之組成物，其中該多元醇選自由以下組成之群組：甘油、雙甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇（butanediol）、戊二醇、丁二醇（butylene glycol）、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇及其任意組合。

如段落[0049]至[0054]中任一項之組成物，其中該多元醇包含甘油或雙甘油。

如段落[0049]至[0055]中任一項之組成物，其中該多元醇包含甘油。

如段落[0049]至[0056]中任一項之組成物，其中該著色劑選自由以下組成之群組：亞甲藍、異舒泛藍、吲哚青綠、螢光素、孟加拉紅、龍膽紫及其組合。

如段落[0049]至[0057]中任一項之組成物，其中該著色劑包含亞甲藍。

如段落[0049]至[0058]中任一項之組成物，其進一步包含水、防腐劑及緩衝劑中之一或多者。

如段落[0059]之組成物，其中該組成物包含注射用無菌水（WFI）。

如段落[0049]至[0060]中任一項之組成物，其中該組成物係無菌的。

如段落[0061]之組成物，其中該組成物之各種組分都被滅菌。

如段落[0061]或[0062]之組成物，其中對該組成物進行最終滅菌。

如段落[0049]至[0063]中任一項之組成物，其中該組成物係水性溶液。

如段落[0049]至[0064]中任一項之組成物，其中該組成物不係乳液。

如段落[0049]至[0065]中任一項之組成物，其中該組成物之黏度為約5.0 cP至約150 cP。

如段落[0049]至[0066]中任一項之組成物，其中該組成物之pH為約5.5至約8.0。

如段落[0049]至[0067]中任一項之組成物，其中該多醣包含羥乙基纖維素，該多元醇包含甘油，並且該著色劑包含亞甲藍。

一種密封且無菌之注射器，其包含如段落[0049]至[0068]中任一項之組成物。

一種提昇黏膜下層之方法，其包含： 將如段落[0049]至[0068]中任一項之組成物注入個體之黏膜下層，從而提供具有第一提昇高度之提昇的黏膜下層。

如段落[0070]之方法，其中該第一提昇高度為至少約2.0 mm，並且相對於在注射該組成物之前該黏膜下層的高度進行量測。

如段落[0070]或[0071]之方法，其中該第一提昇高度在約2.0 mm至約11.0 mm之範圍內，並且相對於在注射該組成物之前該黏膜下層的高度進行量測。

如段落[0070]至[0072]之方法，其中該提昇的黏膜下層在30分鐘後保持該第一提昇高度之至少50%。

如段落[0070]至[0073]中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物，例如人類。

如段落[0070]至[0074]中任一項之方法，其包含以至少0.05 mL/s之流速注射該組成物。

如段落[0070]至[0075]中任一項之方法，其中該黏膜下層包含胃腸道之黏膜下層組織。

如段落[0076]之方法，其中該黏膜下組織包含病變。

如段落[0077]之方法，其中該病變選自由以下組成之群組：息肉、腺瘤、早期癌症及其任何組合。

一種胃腸道黏膜下切除術之方法，該方法包含： 將如段落[0049]至[0068]中任一項之組成物注入個體之胃腸黏膜下組織以將該組織提昇至第一提昇高度，從而提供提昇的胃腸黏膜下組織；及 以手術方式切除胃腸黏膜下組織。

如段落[0079]之方法，其中以足以將該組織提昇至該第一提昇高度的量注入該組成物。

如段落[0079]或[0080]之方法，其中該第一提昇高度為至少約2.0 mm，並且相對於在注射該組成物之前胃腸道黏膜下組織的高度進行量測。

如段落[0079]至[0081]中任一項之方法，其中該提昇的胃腸道黏膜下組織在30分鐘後保留該第一提昇高度之至少50%。

如段落[0079]至[0082]中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物，例如人類。 實例 實例 1- 體外提昇保持

製備根據本揭示案之組成物（組成物1），並將其與兩種市售之黏膜下提昇組成物（組成物A和B）以及鹽水對照物（組成物C）進行比較。組成物1係根據本揭示案之組成物，其包括約0.125%（w/v）（約0.120重量%）之羥乙基纖維素、約19%（w/v）（約18.131重量%）之甘油和約0.001%（w/v）（約0.001重量%）之亞甲藍。組成物1進一步包括根據本揭示案之量之注射用水（WFI）、防腐劑及緩衝劑。組成物1之羥乙基纖維素之1%溶液黏度為約5000 cP。如根據本揭示案所量測，組成物1之最終黏度為約100 cP至120 cP。

組成物A係由Aries Pharmaceuticals, Inc提供之商品。Eleview®係由注射用水、中鏈三酸甘油酯、泊拉沙姆188（Polaxamer 188）、聚氧-15-羥基硬脂酸酯、氯化鈉和亞甲藍組成之乳液。

組成物B係由波士頓科學提供的商品ORISE™凝膠。ORISE™凝膠係一種黏性凝膠溶液。

組成物C係0.9%鹽水溶液。

注射體積為3.0±0.2 mL之各種組成物。注射後立即量測並記錄提昇的黏膜下層之寬度和高度。觀察到該寬度取決於特定的組織，而不係組成物本身。然後每5分鐘量測一次相對於注射前黏膜下層之提昇前高度（例如，提昇前高度=0 mm）之黏膜下層高度，持續總共60分鐘。如本揭示案所描述，緊接在注射之後（即，在時間＝0時）的黏膜下層的高度係第一提昇高度。各種組成物總共測試了五次。所量測之隨時間變化的提昇高度可以在下表1和圖1中看到。 表 1. 注射後體外提昇高度（ mm ）

組成物	時間（分鐘）	試驗 1	試驗 2	試驗 3	試驗 4	試驗 5	平均
1	0	6	8	6	14	13	9.40
5	4	6	4	11	9	6.80
10	4	4	4	11	8	6.20
15	3	4	3	11	8	5.80
20	3	4	3	11	6	5.40
25	3	4	2	9	6	4.80
30	3	4	2	9	6	4.80
35	2	4	1	9	3	3.80
40	2	3	1	9	3	3.60
45	1	3	1	9	3	3.40
50	1	2	1	8	3	3.00
55	1	2	1	8	3	3.00
60	1	2	1	8	3	3.00
A	0	10	7	10	9	6	9.00
5	9	5	5	6	4	6.25
10	8	3	3	5	4	4.75
15	6	2	2	4	1	3.50
20	5	2	2	4	1	3.25
25	4	1	2	4	0	2.75
30	4	1	1	3	0	2.25
35	4	1	1	3	0	2.25
40	4	1	0	3	0	2.00
45	3	1	0	1	0	1.25
50	3	0	0	1	0	1.00
55	3	0	0	0	0	0.75
60	3	0	0	0	0	0.75
B	0	8	7	10	7	7	7.80
5	6	5	10	6	6	6.60
10	6	4	8	5	4	5.40
15	4	3	6	4	4	4.20
20	4	3	6	4	4	4.20
25	3	3	6	4	3	3.80
30	2	3	6	3	2	3.20
35	2	3	5	3	2	3.00
40	2	3	5	3	2	3.00
45	2	3	4	3	2	2.80
50	2	3	4	3	2	2.80
55	2	3	4	3	2	2.80
60	2	3	4	2	2	2.60
C	0	10	6	5	9	11	8.20
5	8	5	1	6	9	5.80
10	6	4	0	5	8	4.60
15	6	4	0	4	6	4.00
20	6	3	0	4	2	3.00
25	6	3	0	4	0	2.60
30	3	3	0	3	0	1.80
35	0	2	0	2	0	0.80
40	0	2	0	2	0	0.80
45	0	0	0	2	0	0.40
50	0	0	0	2	0	0.40
55	0	0	0	2	0	0.40
60	0	0	0	2	0	0.40

下表2顯示了各種測試組成物隨時間變化的提昇高度之平均保持率（%）。根據以下等式（1）量測提昇高度保持率：

（1） 其中h _L係第一提昇高度的保持百分率（%），h ₀係平均第一提昇高度（在t=0時）（mm），h _x係在每個給定時間的提昇高度（mm）。 表 2. 平均提昇高度保持率（ % ）

	時間（分鐘）
組成物	0	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60
1	100	72.3	66.0	61.7	57.4	51.1	51.1	40.4	38.3	36.2	31.9	31.9	31.9
A	100	69.4	52.8	38.9	36.1	30.6	25.0	25.0	22.2	13.9	11.1	8.3	8.3
B	100	84.6	69.2	53.8	48.7	41.0	38.5	38.5	35.9	35.9	35.9	35.9	33.3
C	100	70.7	56.1	48.8	36.6	31.7	22.0	9.8	9.8	4.9	4.9	4.9	4.9

如表1、表2和圖1所示，根據本揭示案之組成物不僅具有較高之第一提昇高度（9.40 mm），而且亦能夠保持更長的時間之提昇。在注射後十五分鐘時，組成物1係唯一具有大於第一提昇高度的60%保持率之組成物。在注射後三十分鐘時，與組成物A、B和C分別平均保持第一提昇高度之25.0%、38.5%和22.0%相比，組成物1平均保持第一提昇高度之51.1%。如表1所示，儘管組成物B在5分鐘後保持了幾乎第一提昇高度之85%，但此時組成物B沒有提供優於組成物1的優勢，因為此等組成物各自的提昇高度為約6.5 mm與7 mm之間。

因此，實例1表明，相對於市售產品，根據本揭示案的組成物可以有利地提供一種等效物，若不係更好的黏膜下提昇，則保持更長時間之提昇。

無

圖1係顯示根據本揭示案之組成物及三種比較組成物之黏膜下層隨時間變化的平均提昇高度之圖。

Claims (35)

1. 一種黏膜下提昇組成物，其包含： 按該組成物之總重量計，存在量在約0.05重量%至約0.5重量%範圍內之多醣； 按該組成物之總重量計，存在量在約10重量%至約20重量%範圍內之多元醇；及 按該組成物之總重量計，存在量在約0.0001重量%至約0.005重量%範圍內之著色劑。
2. 如請求項1之組成物，其中該多醣選自由以下組成之群組：甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥基纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）、玻尿酸，脫硫酸化肝素、脫硫酸化硫酸軟骨素、脫硫酸化硫酸皮膚素、瓜爾膠（guar gum）、葫蘆巴膠（fenugreek gum）、塔拉膠（tara gum）、刺槐豆膠（locust bean gum）、角豆膠（carob gum）、支鏈澱粉、阿拉伯膠（gum Arabic）、阿拉伯木聚醣（arabinoxylan）、其任何鹽及其任意組合。
3. 如請求項1或2之組成物，其中該多醣包含甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥基纖維素、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素（CMC）或其組合。
4. 如請求項1至3中任一項之組成物，其中該多醣包含羥乙基纖維素。
5. 如請求項1至4中任一項之組成物，其中該多醣之黏度為約500 cP至約10,000 cP。
6. 如請求項1至5中任一項之組成物，其中該多元醇選自由以下組成之群組：甘油、雙甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、丁二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇及其任意組合。
7. 如請求項1至6中任一項之組成物，其中該多元醇包含甘油或雙甘油。
8. 如請求項1至7中任一項之組成物，其中該多元醇包含甘油。
9. 如請求項1至8中任一項之組成物，其中該著色劑選自由以下組成之群組：亞甲藍、異舒泛藍（isosulfan blue）、吲哚青綠、螢光素、孟加拉紅、龍膽紫及其任意組合。
10. 如請求項1至9中任一項之組成物，其中該著色劑包含亞甲藍。
11. 如請求項1至10中任一項之組成物，其進一步包含水、防腐劑及緩衝劑中之一或多者。
12. 如請求項11之組成物，其中該組成物包含注射用無菌水（WFI）。
13. 如請求項1至12中任一項之組成物，其中該組成物係無菌的。
14. 如請求項13之組成物，其中該組成物之各個組分都被滅菌。
15. 如請求項13或14之組成物，其中該組成物被最終滅菌。
16. 如請求項1至15中任一項之組成物，其中該組成物係水性溶液。
17. 如請求項1至16中任一項之組成物，其中該組成物不係乳液。
18. 如請求項1至17中任一項之組成物，其中該組成物之黏度為約5.0 cP至約150 cP。
19. 如請求項1至18中任一項之組成物，其中該組成物的pH在約5.5至約8.0的範圍內。
20. 如請求項1至19中任一項之組成物，其中該多醣包含羥乙基纖維素，該多元醇包含甘油，並且該著色劑包含亞甲藍。
21. 一種密封且無菌之注射器，其包含如請求項1至20中任一項之組成物。
22. 一種提昇黏膜下層之方法，其包含： 將如請求項1至20中任一項之組成物注入個體之黏膜下層，從而提供具有第一提昇高度之提昇的黏膜下層。
23. 如請求項22之方法，其中該第一提昇高度為至少約2.0 mm，並且相對於在注射該組成物之前該黏膜下層的高度進行量測。
24. 如請求項22或23之方法，其中該第一提昇高度在約2.0 mm至約11.0 mm之範圍內，並且相對於在注射該組成物之前該黏膜下層的高度進行量測。
25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該提昇的黏膜下層在30分鐘後保持該第一提昇高度之至少50%。
26. 如請求項22至25中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物，例如人類。
27. 如請求項22至26中任一項之方法，其包含以至少0.05 mL/s之流速注入該組成物。
28. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該黏膜下層包含胃腸道之黏膜下層組織。
29. 如請求項28之方法，其中該黏膜下組織包含病變。
30. 如請求項29之方法，其中該病變選自由以下組成之群組：息肉、腺瘤、早期癌及其任何組合。
31. 一種胃腸黏膜下切除之方法，該方法包含： 將如請求項1至20中任一項之組成物注入個體之胃腸黏膜下組織以將該組織提昇至第一提昇高度，從而提供提昇的胃腸黏膜下組織；及 以手術方式切除該提昇的胃腸黏膜下組織。
32. 如請求項31之方法，其中以足以將該組織提昇至該第一提昇高度的量注入該組成物。
33. 如請求項31或32之方法，其中該第一提昇高度為至少約2.0 mm，並且相對於在注射該組成物之前該胃腸黏膜下組織的高度進行量測。
34. 如請求項31至33中任一項之方法，其中該提昇的胃腸黏膜下組織在30分鐘後保持該第一提昇高度之至少50%。
35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物，例如人類。

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