CN102770459B - 修饰透明质酸和/或其盐、及其制造方法以及含有它的化妆品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种修饰透明质酸和/或其盐，含有下述通式（1）表示的含甘油骨架基团。-O-CH2-CHOH-CH2-OR1...（1）（式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基）。

Description

修饰透明质酸和/或其盐、及其制造方法以及含有它的化妆品
技术领域
本发明涉及修饰透明质酸和/或其盐、及其制造方法以及含有它的化妆品。
背景技术
透明质酸广泛分布于鸡冠、脐带、皮肤、软骨、玻璃体、关节液等生物体组织中，作为例如化妆品、医药品、食品的成分而被广泛利用。
专利文献1(特开平6-25306号公报)中记载了使透明质酸的醇性羟基与脂肪酸残基键合而成的溶剂不溶性透明质酸。然而，由于专利文献1中记载的溶剂不溶性透明质酸在水和乙醇中的溶解性低，因此不适于在含有水、乙醇的产品(例如，化妆品、医药品、食品)中配合。
发明内容
本发明提供对皮肤等生物体组织具有高的改性效果并且水溶性优异的修饰透明质酸和/或其盐、及其制造方法以及含有它的化妆品。
1.本发明的一个方式的修饰透明质酸和/或其盐含有下述通式(1)表示的含甘油骨架基团。
-O-CH2-CHOH-CH2-OR1...(1)
(式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基。)
本发明中，“修饰透明质酸和/或其盐”是指至少一部分导入有有机基团的透明质酸和/或其盐，具有与透明质酸和/或其盐不同的结构。另外，本发明中，“有机基团”是指具有碳原子的基团。此外，本发明中，“含烃基基团”是指至少一部分具有烃基的有机基团。应予说明，本发明的“具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐”中，“含烃基基团”的“烃基”是指与透明质酸和/或其盐所含有的烃基不同的基团。
另外，本发明中，“甘油骨架”是指用-O-CH2-CHOH-CH2-O-表示的结构单元。甘油骨架这种名称来源于该甘油骨架构成甘油(HO-CH2-CHOH-CH2-OH)的一部分。
2.上述修饰透明质酸和/或其盐中，上述通式(1)中，R1可以为碳原子数6～20的直链状或支链状的烷基或烯基。
3.上述修饰透明质酸和/或其盐中，上述含甘油骨架基团可以与构成透明质酸骨架的碳原子的至少一个键合。
4.上述修饰透明质酸和/或其盐可以通过使透明质酸和/或其盐与下述通式(2)表示的化合物反应而得到。
(式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基。)
5.上述4中，上述通式(2)中R1可以为碳原子数6～20的直链状或支链状的烷基或烯基。
6.上述修饰透明质酸和/或其盐中，透明质酸1个结构单元所含有的上述含甘油骨架基团的个数可以为0.001～0.5。
7.上述修饰透明质酸和/或其盐中，修饰透明质酸和/或其盐的1％水溶液的运动粘度可以为50mm2/s以下。
8.本发明的其它一个方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法是上述修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，包括使透明质酸和/或其盐与下述通式(2)表示的化合物反应的工序。
(式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基。)
9.本发明的另一个方式的化妆品含有上述修饰透明质酸和/或其盐。
10.本发明的另外一个方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的下述式(i)规定的透射率X为40％以上、并且下述式(ii)规定的发热透射率Y为50％以上。
X＝T2/T1×100(％)...(i)
(式中，T1为波长660nm、光路长10mm的光在水中的透射率，T2为波长660nm、光路长10mm的光在含有1％的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的水中的透射率。)
Y＝T4/T3×100(％)...(ii)
(式中，T3为波长660nm、光路长10mm的光在含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率，T4为波长660nm、光路长10mm的光在含有1％的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率。)
11.上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，上述透射率X可以为60％以上。
12.上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，上述透射率Y可以为70％以上。
13.上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，上述含烃基基团所含有的烃基可以为碳原子数6～20的直链状或支链状的烷基或烯基。
14.上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，透明质酸1个结构单元所含有的上述含烃基基团的个数可以为0.001～0.2。
15.上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，1％水溶液的运动粘度可以为50mm2/s以下。
16.本发明的另一个方式的化妆品含有上述具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐。
上述修饰透明质酸和/或其盐通过含有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团，能够实现亲水性和疏水性并存，所以对皮肤等生物体组织具有高的改性效果(例如，皮肤的屏障功能修复效果)、并且水溶性优异。因此，上述修饰透明质酸和/或其盐可以用于例如含有水的各种产品(化妆品、食品、医药品)，能够对皮肤等生物体组织发挥高的改性效果(例如，皮肤的屏障功能修复效果)。
附图说明
图1(a)表示实施例1中得到的修饰透明质酸的1H-NMR波谱(观测频率400MHz、内部标准物质：DSS(0ppm)、溶剂：重水)，图1(b)表示作为比较对照的原料(不具有含甘油骨架基团)的透明质酸(丘比株式会社制，平均分子量8000)的1H-NMR波谱。
图2表示比较例11中得到的样品的显微镜照片。
图3表示涂布了试验液1和试验液2的情况下的TEWL的测定值。
图4表示分别涂布了试验液1和试验液2的情况下涂布后经过3天时的改善率(％)。
具体实施方式
以下，对本发明的一个实施方式的修饰透明质酸和/或其盐、以及含有它的化妆品进行详细说明。应予说明，本发明中，“％”意味着“质量％”、“份”意味着“质量份”。
1.修饰透明质酸和/或其盐
1.1.结构
1.1.1.含甘油骨架基团(含烃基基团)
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐含有下述通式(1)表示的含甘油骨架基团(以下，也简称为“含甘油骨架基团”。)。
-O-CH2-CHOH-CH2-OR1...(1)
(式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基。)
对于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，含甘油骨架基团所含有的不构成羟基的一个氧原子与上述通式(1)中的R1键合，含甘油骨架基团所含有的羟基为仲羟基，含甘油骨架基团所含有的不构成羟基的另一个氧原子与构成透明质酸和/或其盐的碳原子键合。
上述通式(1)中，作为R1表示的直链状或支链状的烷基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(棕榈基)、正十八烷基(硬脂基)、正二十烷基。
另外，上述通式(1)中，作为R1表示的直链状或者支链状的烯基，例如可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十四烯基、油基。
其中，从皮肤的屏障功能修复效果更高、并且水溶性更优异的角度出发，上述通式(1)中，优选R1表示的直链状或支链状的烷基或烯基的碳原子数为6～20，更优选为8～18，进一步优选为10～16。此时，优选R1表示的基团为烷基。
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，R1表示的直链状或支链状的烷基或烯基的碳原子数低于6时，有时皮肤的屏障功能修复不充分，另一方面，R1表示的直链状或支链状的烷基或烯基的碳原子数超过20时，有时水溶性低。
1.1.2.透明质酸结构单元
本发明中，“透明质酸”是指具有1个以上的由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的2糖构成的结构单元的多糖类。另外，作为“透明质酸的盐”没有特别限定，但优选食品或药学上能够允许的盐，例如可举出钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、烷基铵盐等。
透明质酸基本上是包含β-D-葡萄糖醛酸的1位与β-D-N-乙酰基-葡糖胺的3位键合而成的2糖单元至少一个的2糖以上的多糖、并且基本由β-D-葡萄糖醛酸和β-D-N-乙酰基-葡糖胺构成，是2糖单元多个键合而成的，并且，其衍生物也可使用例如具有酰基等水解性保护基团的化合物等。该糖可以为不饱和糖，作为不饱和糖，可举出非还原末端糖，通常葡萄糖醛酸的4、5位碳之间为不饱和的糖等。
对于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐而言，从能够进一步提高皮肤的屏障功能修复效果、并且水溶性更优异的角度出发，优选透明质酸的1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数为0.001～0.5，更优选为0.005～0.2，进一步优选为0.01～0.15。这里，“透明质酸的1个结构单元”意味着由葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺的二糖构成的1个结构单元。
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，透明质酸的1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数低于0.001时，由于在乙醇中的溶解性低而疏水性不充分，因此有时皮肤的屏障功能修复效果不充分，另一方面，透明质酸的1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数超过0.5时，有时水溶性低。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，透明质酸的1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数可通过1H-NMR波谱解析来鉴定。
即，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的1H-NMR波谱中，通过计算表示含甘油骨架基团中的R1所含有的亚甲基(-CH2-)的质子的峰的积分值与表示构成透明质酸的1个结构单元的N-乙酰葡糖胺的-NHC(＝O)CH3(N-乙酰基)的甲基(-CH3)的质子的峰的积分值的比，能够鉴定本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中的透明质酸的1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数。对于更具体的鉴定方法，用后述的本申请实施例进行说明。
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，含甘油骨架基团能够与构成透明质酸骨架的碳原子的至少一个进行键合。本发明中，“构成透明质酸骨架的碳原子”是指构成透明质酸的葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺中含有的碳原子。例如，使原料透明质酸和/或其盐所含有的羧基和羟基中的至少一个与后述的化合物1或化合物2反应，导入含甘油骨架基团，由此能够得到修饰透明质酸和/或其盐。
应予说明，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，含甘油骨架基团与修饰透明质酸和/或其盐键合可通过例如本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的1H-NMR波谱与作为原料的透明质酸和/或其盐的1H-NMR波谱比较中表示修饰透明质酸的含甘油骨架基团中的亚甲基(-CH2-)的质子的峰进行确认。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐中，含甘油骨架基团可与例如选自构成修饰透明质酸和/或其盐的N-乙酰葡糖胺的4位的碳原子(C-4)和6位的碳原子(C-6)、以及构成修饰透明质酸和/或其盐的葡萄糖醛酸的2位的碳原子(C-2)、3位的碳原子(C-3)以及与5位的碳原子(C-5)键合的羰基中的至少一个进行键合。更具体而言，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐可以为以下通式(3)表示的化合物。
(式中，R2～R6独立地表示羟基或上述通式(1)表示的含甘油骨架基团(其中，不包括R2～R6均表示羟基的情况)，n表示1～750的数。)
应予说明，上述通式(3)中，与2位的碳原子(C-2)键合的N-乙酰葡糖胺基的氮原子所键合的氢原子可被上述通式(1)表示的含甘油骨架基团取代。
另外，上述通式(3)表示的化合物中，从进一步提高皮肤的屏障功能修复效果、并且水溶性优异的角度出发，优选n为1～50，更优选为1～25。
1.1.3.运动粘度
本发明中，修饰透明质酸和/或其盐的水溶液的运动粘度可使用乌氏粘度计(柴田科学器械工业株式会社制)进行测定。此时，选择流下秒数为200～1000秒的这样的系数的乌氏粘度计。另外，测定在30℃的恒温水槽中进行，以使温度不变化。
由采用乌氏粘度计测定的上述水溶液的流下秒数与乌氏粘度计的系数的乘积，能够求得运动粘度(单元：mm2/s)。
从对皮肤角质的渗透性更优异、能够进一步提高修复皮肤的屏障功能的效果的角度出发，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的1％水溶液的运动粘度优选为50mm2/s以下，更优选为0.1～10mm2/s，进一步优选为0.5～3mm2/s。本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的1％水溶液的运动粘度为0.1～10mm2/s(进一步优选为0.5～3mm2/s)时，通过具有含甘油骨架基团，对皮肤的角质的渗透性特别优异，能够进一步提高皮肤的屏障功能修复效果。
1.1.4.分子量
本发明中，透明质酸和/或其盐的平均分子量是用以下方法测定的值。
即，精密量取约0.05g的透明质酸和/或其盐(本品)，将其溶解到0.2mol/L浓度的氯化钠溶液中定容成100mL的溶液，准确量取该溶液8mL、12mL以及16mL，分别加入0.2mol/L浓度的氯化钠溶液定容成20mL的溶液，作为试样溶液。对于该试样溶液和0.2mol/L浓度的氯化钠溶液，通过日本药典(第十五修正案)一般试验法的粘度测定法(第1法毛细管粘度计法)，在30.0±0.1℃测定比粘度(式(A))，计算各浓度下的还原粘度(式(B))。以还原粘度为纵轴、以换算成干燥物的本品浓度(g/100mL)为横轴进行绘图，由连接各点的直线与纵轴的交点求得特性粘度。将这里求得的特性粘度代入Laurent式(式(C))计算出平均分子量(T.C.Laurent,M.Ryan,A.Pietruszkiewicz,:B.B.A.,42,476-485(1960))。
(式A)
比粘度＝{试样溶液的所要流下秒数)/(0.2mol/L氯化钠溶液的所要流下秒数)}-1
(式B)
还原粘度(dL/g)＝比粘度/(换算成干燥物的本品浓度g/100mL))
(式C)
特性粘度(dL/g)＝3.6×10-4M0.78
M：平均分子量
1.1.5.透射率X，Y
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，优选光(波长660nm、光路长10mm)在含有1％的修饰透明质酸和/或其盐的水中的透射率X相对于水为20％以上，更优选为40％以上，进一步优选为80％以上。这里，上述光在含有修饰透明质酸和/或其盐的水中的透射率X是表示修饰透明质酸和/或其盐对水的溶解性的指标。特别是含有修饰透明质酸和/或其盐的水中的上述光的透射率X为40％以上的修饰透明质酸和/或其盐对水的溶解性优异、易于配合到含有水分的产品中。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，优选光(波长660nm，光路长10mm)在含有1％的修饰透明质酸和/或其盐的乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)中的透射率Y相对于乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)为20％以上，更优选为50％以上，进一步优选为70％以上。这里，上述光在含有修饰透明质酸和/或其盐的乙醇-水混合液中的透射率Y是表示修饰透明质酸和/或其盐对乙醇的溶解性的指标。特别是上述光在含有修饰透明质酸和/或其盐的乙醇-水混合液中的透射率Y为50％以上的修饰透明质酸和/或其盐对乙醇的溶解性优异，易于配合到含有乙醇的产品中，疏水性高。
1.2.修饰透明质酸和/或其盐的制造方法
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，例如通过使透明质酸和/或其盐与下述通式(2)表示的化合物(本说明书中，也称为“化合物1”)反应的工序而得到。或者也可以通过使透明质酸和/或其盐与下述通式(4)表示的化合物(本说明书中，也称为“化合物2”)反应来制备本实施方式的修饰透明质酸和/或盐。应予说明，为了提高反应性，优选将原料的透明质酸和/或其盐(以下，称为“原料透明质酸和/或其盐”)置换为烷基铵盐后，与化合物1或化合物2反应。
(式中，R1表示直链状或支链状的烷基或烯基。)
作为上述通式(2)中R1表示的基团，可举出上述通式(1)中作为R1表示的基团例示的基团。
(式中，R1与上述通式(2)中的R1同义，X表示卤素原子。)
上述通式(4)中，作为X表示的卤素原子，例如可举出氯原子、溴原子、碘原子。
1.2.1.原料
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造中使用的原料透明质酸和/或其盐可以是从动物等生物体组织(例如鸡冠、脐带、皮肤、关节液等)中提取的，或者可以使用培养微生物、动物细胞或植物细胞而得到的原料(例如使用链球菌属的细菌等的发酵法)、化学或酶合成的原料等。
从能够兼顾亲水性和适度疏水性的角度出发，原料透明质酸和/或其盐的平均分子量通常优选为400～100万，更优选为1000～30万，进一步优选为2000～5万。
作为原料透明质酸和/或其盐，可使用该粗提取物和精制物的任一种，但优选精制物、具体而言是透明质酸和/或其盐的纯度为90％(质量比)以上的精制物。使用纯度低于90％的原料透明质酸和/或其盐作为原料时，有时阻碍透明质酸和/或其盐与上述化合物1或化合物2反应，因此不优选。
1.2.2.向烷基铵盐的转化
将原料透明质酸和/或其盐转换成透明质酸的烷基铵盐时，例如通过使原料透明质酸和/或其盐与化合物(以下，也称为“化合物3”)反应，能够得到透明质酸的烷基季铵盐。作为这样的化合物3，例如可举出四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等碳原子数2～18的烷基氢氧化季铵。即，优选透明质酸的烷基季铵盐例如为碳原子数2～18的烷基季铵盐。作为烷基季铵盐，例如可举出四乙基铵盐、四丙基铵盐、四丁基铵盐、四戊基铵盐、四己基铵盐。
1.2.3.烷基铵盐与化合物1或者化合物2的反应
透明质酸的烷基季铵盐与化合物1或化合物2的反应可以在有机溶剂中进行。这里，反应温度通常为0～200℃，反应时间通常为0.1～48小时。作为上述反应中使用的有机溶剂，例如可举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃等，可以将这些单独或组合使用。
化合物1可以单独或组合二种以上使用。作为化合物1的具体例，例如可举出甲基缩水甘油醚、乙基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚、丁基缩水甘油醚、辛基缩水甘油醚、癸基缩水甘油醚、十二烷基缩水甘油醚、十三烷基缩水甘油醚、肉豆蔻基缩水甘油醚、棕榈基缩水甘油醚、硬脂基缩水甘油醚等烷基缩水甘油醚，烯丙基缩水甘油醚等烯基缩水甘油醚。
另外，化合物2可以单独或组合二种以上使用。作为化合物2的具体例，例如可举出甲基3-氯-2-羟基丙基醚、乙基3-氯-2-羟基丙基醚、丙基3-氯-2-羟基丙基醚、丁基3-氯-2-羟基丙基醚、辛基3-氯-2-羟基丙基醚、癸基3-氯-2-羟基丙基醚、十二烷基3-氯-2-羟基丙基醚、十三烷基3-氯-2-羟基丙基醚、肉豆蔻基3-氯-2-羟基丙基醚、棕榈基3-氯-2-羟基丙基醚、硬脂基3-氯-2-羟基丙基醚、烯丙基3-氯-2-羟基丙基醚。
1.2.4.精制
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法中，还可以包括以下工序：在使透明质酸和/或其盐与化合物1反应的工序后，将钠盐和钾盐或任一方添加到反应液中的工序。
优选反应液中的钠盐和钾盐或任一方的浓度为5～20％。如果钠盐和钾盐或任一方的浓度低于5％，则在接下来的获得沉淀物的工序中有可能无法沉淀。如果超过20％，则在接下来的获得沉淀物的工序中，有可能钠盐或钾盐与修饰透明质酸和/或其盐一起沉淀。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法中，还可以包括以下工序：将钠盐和钾盐或任一方添加到反应液中的工序后，向反应液添加醇而得到沉淀物的工序。另外，作为醇，例如可举出甲醇、乙醇，优选为乙醇。这里，沉淀物是修饰透明质酸和/或其盐。即，通过向反应液添加醇而得到沉淀物(修饰透明质酸和/或其盐)，能够与残留的试剂分离，得到修饰透明质酸和/或其盐。
得到沉淀物后，根据需要，可以用不易溶解修饰透明质酸和/或其盐的溶剂(例如，含水醇)清洗沉淀物。其后，通过对沉淀物进行干燥，能够得到精制后的修饰透明质酸和/或其盐。
上述的获得沉淀物的工序可以多次反复进行。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法中，修饰透明质酸和/或其盐的运动粘度低时(例如运动粘度为10mm2/s时)，采用上述方法即便向反应液添加醇有时也无法得到沉淀物。此时，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法还可以包括以下工序：在将钠盐和钾盐或任一方添加到反应液的工序后，将反应液的pH调节为3以下的工序、向pH3以下的反应液中添加水溶性有机溶剂而得到悬浊液的工序、和将悬浊液调节为pH3.5～8而使修饰透明质酸和/或其盐沉淀的工序。通过进行这些工序，即便运动粘度低时，也能够以高回收率得到高纯度的修饰透明质酸和/或其盐。
本发明中，“悬浊液”是指固体的微粒分散于液体中的混合物。例如，对于悬浊液，可以是固体分散在液体中而液体浑浊的状态，也可以分离成悬浊相与上清相。后述工序中，从修饰透明质酸和/或其盐容易沉淀的角度出发，优选悬浊液分离为悬浊相和上清相。
在得到悬浊液的工序中，水溶性有机溶剂只要添加溶液变为悬浊液所必需的至少量即可。作为水溶性有机溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇系溶剂，丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂，四氢呋喃、乙腈等，可以将这些单独或组合使用。其中，优选乙醇。
相对于含有修饰透明质酸和/或其盐的溶液1份，水溶性有机溶剂的添加量为1份以上，优选为2～50份，更优选为5～20份。此时，如果相对于含有修饰透明质酸和/或其盐的溶液1份，水溶性有机溶剂的添加量低于1份，则难以产生悬浊。
另外，得到悬浊液的工序中，添加水溶性有机溶剂前的溶液为pH3以下，优选为pH0.5～2.5，更优选为pH1～2。如果添加水溶性有机溶剂前的溶液的pH超过3，则即便加入水溶性有机溶剂也难以产生悬浊，即便在后述工序中将溶液的pH调节为3.5～8，修饰透明质酸和/或其盐也难以沉淀。另外，如果添加水溶性有机溶剂前的溶液的pH过低，则由于后述工序中将溶液的pH调节为3.5～8时生成大量的盐，因此有时不优选。
使修饰透明质酸和/或其盐沉淀的工序中，将悬浊液调节为pH3.5～8，从而使修饰透明质酸和/或其盐沉淀。此时，如果悬浊液的pH超出3.5～8的范围，则很难使修饰透明质酸和/或其盐沉淀。另外，从能够实现更高回收率的角度出发，优选将悬浊液调节为pH4～7，更优选调节为pH4～6。
1.3.用途
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐例如对皮肤等生物体组织具有高的改性效果(特别是皮肤的屏障功能修复效果)。本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐可以在生物体组织的表面涂布或接触来吸收，特别优选在脸、手臂、手指、脚、关节等皮肤涂布或接触。
另外，如后所述，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐可用作例如化妆品的成分。即，本发明的一个实施方式的化妆品含有修饰透明质酸和/或其盐。特别是本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐对乙醇的溶解性优异。因此，配合到含有油性原料的化妆品中时，可以不发生分离或析出地进行混合。因此，与未修饰的通常的透明质酸相比较，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐能够适用于含有油性原料的化妆品。另外，由于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐对水的溶解性优异，因此例如可用于含有水的各种产品。
1.4.作用效果
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐通过含有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团，能够实现亲水性和疏水性并存，因此能够发挥优异的皮肤的屏障功能修复效果。
推测本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐发挥皮肤的屏障功能修复效果的机理如下。即，将本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐涂布在皮肤上时，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的透明质酸骨架部位配置于构成皮肤角质层的水层，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的含甘油骨架基团配置于构成皮肤角质层的脂质层。由此，修复由皮肤的角质层本来具有的水层和脂质层构成的层状结构，修复本来层状结构所具有的屏障功能。其结果，能够发挥皮肤的屏障功能修复效果。
对于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，推测由含甘油骨架基团(含烃基基团)中的R1带来疏水性，由本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐所含有的羟基(包括含甘油骨架基团(含烃基基团)中的羟基)和/或羧基带来亲水性。
将本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐涂布在例如皮肤的情况下，在皮肤的角质层中，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐的含甘油骨架基团(含烃基基团)中的R1进入到脂质层，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐含有的透明质酸骨架部分进入到水层，由此修复皮肤的层状结构，能够防止水从皮肤中蒸发。由此，推测能够提高皮肤的保湿力。
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐含有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团，从而水溶性优异，所以能够添加到例如含有水的各种产品中而使用。
另外，由于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐对水和乙醇的溶解性优异，因此，将本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐配合到例如作为含水液的产品中的情况下，对该产品的溶解性优异，能够得到透明性高的产品。
1.5.具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐具有含烃基基团，下述式(i)规定的透射率X可以为40％以上，并且，下述式(ii)规定的透射率Y可以为50％以上。
X＝T2/T1×100(％)...(i)
(式中，T1为波长660nm、光路长10mm的光在水中的透射率，T2为波长660nm、光路长10mm的光在含有1％的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的水中的透射率。)
Y＝T4/T3×100(％)...(ii)
(式中，T3为波长660nm、光路长10mm的光在含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率，T4为波长660nm、光路长10mm的光在含有1％的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率。)
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的透射率X为40％时，优选透射率X为60％以上时，更优选透射率X为80％以上时，对水的溶解性优异，易于在含有水分的产品中配合。
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐的透射率Y为50％时，优选透射率Y为70％以上时，更优选透射率Y为80％以上时，对乙醇的溶解性优异，易于在含有乙醇的产品中配合，疏水性高。
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐通过透射率X为40％以上(优选为60％以上，更优选为80％以上)、并且透射率Y为50％以上(优选为70％以上，更优选为80％以上)，能够实现亲水性和疏水性并存，因此对皮肤等生物体组织具有高的改性效果(例如，皮肤的屏障功能修复效果)，并且水溶性优异。
含烃基基团是至少一部分具有烃基的基团。本发明中，烃基是指直链状或支链状的烷基或烯基，作为直链状或者支链状的烷基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(棕榈基)、正十八烷基(硬脂基)、正二十烷基。
另外，作为直链状或支链状的烯基，例如可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十四烯基、油基。
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，从皮肤的屏障功能修复效果更高、并且水溶性更优异的角度出发，优选含烃基基团为例如下述通式(iii)表示的基团。
-O-CH2-CHOH-CH2-OR1...(iii)
(式中，R1表示烃基。)
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，含烃基基团例如为上述通式(iii)表示的基团时，上述通式(iii)中的R1与-O-CH2-CHOH-CH2-O-部位含有的、不构成羟基的一个氧原子键合，-O-CH2-CHOH-CH2-O-部位含有的羟基为仲羟基，-O-CH2-CHOH-CH2-O-部位含有的、不构成羟基的另一个氧原子可以与构成透明质酸和/或其盐的碳原子键合。
其中，从皮肤的屏障功能修复效果更高、并且水溶性更优异的角度出发，优选含烃基基团所含有的烃基(例如含烃基基团是上述通式(iii)表示的基团时，R1表示的烃基)的碳原子数为6～20，更优选为8～18，进一步优选为10～16。应予说明，此时，含烃基基团所含有的烃基(例如含烃基基团为上述通式(iii)表示的基团时，R1表示的烃基)优选为烷基。
本实施方式的具有含烃基基团的修饰透明质酸和/或其盐中，含烃基基团所含有的烃基(例如含烃基基团为上述通式(iii)表示的基团时，R1表示的烃基)的碳原子数低于6时，有时皮肤的屏障功能修复不充分，另一方面，含烃基基团所含有的烃基(例如含烃基基团为上述通式(iii)表示的基团时，R1表示的烃基)的碳原子数超过20时，有时水溶性低。
本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐含有含烃基基团(例如上述通式(iii)表示的基团)，透射率X为40％以上，并且透射率Y为50％以上，由此能够实现亲水性和疏水性并存，因此能够发挥优异的皮肤的屏障功能修复效果。特别是由于本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐对乙醇的溶解性优异，所以与未修饰的通常的透明质酸相比，具有更高的疏水性，因此例如能够适用于油分多的化妆品。另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐含有含烃基基团(例如上述通式(iii)表示的基团)，透射率X为40％以上，并且，透射率Y为50％以上，由此能够实现亲水性和疏水性并存，因此能够发挥优异的皮肤的屏障功能修复效果并且水溶性优异，因此，例如易于添加到含有水的各种产品中使用。
2.化妆品
本发明的一个实施方式的化妆品含有上述修饰透明质酸和/或其盐。例如，本实施方式的化妆品可以含有上述修饰透明质酸和/或其盐作为保湿剂。另外，本实施方式的化妆品通常含有0.001～5％的上述修饰透明质酸和/或其盐。如果含量低于0.001％，则不能得到满意的保湿效果、光滑度，因此有可能无法改善使用时的皮肤的干燥感。如果含量超过5％，则有可能粘度变得过高、难以在皮肤整体上伸展。此外，本实施方式的化妆品为含水液时，由于含有对水和乙醇的溶解性优异的本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐，因此本实施方式的化妆品的透明性优异。
本实施方式的化妆品的方式没有特别限定，但例如可举出皮肤用化妆品。通过将上述修饰透明质酸和/或其盐用于皮肤用化妆品，从而具有适度的粘度、并且皮肤的屏障功能修复效果高，因此，能够使皮肤湿润、改善触感、并且改善皮肤的干燥感。作为本实施方式的皮肤用化妆品的方式，例如可举出洗脸剂、清洗剂、化妆水(例如，美白化妆水)，乳霜(例如，雪花膏、冷霜)、乳液、美容液、面膜(例如，胶状剥离型、膏状擦拭型、粉状冲洗型)、洁面液、粉底、口红、唇膏、唇彩、唇线笔、腮红、剃须水、晒后乳液、祛臭化妆水、身体乳液(包括手部护理乳液，脚部护理乳液)、身体护理油、香皂、沐浴剂。
另外，本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐对乙醇的溶解性优异、具有适度的疏水性。因此，将本实施方式的修饰透明质酸和/或其盐配合于含有油性原料的化妆品的情况下，能够不发生分离或析出地良好地混合。因此，本实施方式的化妆品适用于含有油性原料的化妆品(例如，乳霜、乳液、美容液、面膜、口红、唇膏、唇彩、唇线笔、卸妆油、粉底、眼影、眼线)。
根据本实施方式的化妆品，通过含有上述修饰透明质酸和/或其盐，能够发挥优异的保湿效果。
另外，根据本实施方式的化妆品，通过含有上述修饰透明质酸和/或其盐，调整为适度的粘度，因此能够改善使用时的皮肤的干燥感。
因此，根据本实施方式的化妆品，通过含有上述修饰透明质酸和/或其盐，能够使皮肤湿润、并且能够改善例如皮肤的干燥感等。
本实施方式的化妆品还可以配合以下成分。作为上述成分，例如可举出阳离子化多糖类(例如，阳离子化透明质酸、阳离子化羟乙基纤维素、阳离子化瓜尔胶、阳离子化淀粉、阳离子化刺槐豆胶、阳离子化葡聚糖、阳离子化壳聚糖、阳离子化蜂蜜等)、阴离子表面活性剂(例如，烷基苯磺酸盐、聚氧化烯烷基醚硫酸酯盐、烷基硫酸酯盐、烯烃磺酸盐、脂肪酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐等)、非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油衍生物等)、阳离子表面活性剂(例如，烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基吡啶盐、十八烷基三甲基氯化铵等)、两性表面活性剂(例如，烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等)、油分(例如，硅酮、硅酮衍生物、液体石蜡、角鲨烷、蜂蜡、巴西棕榈蜡、橄榄油、鳄梨油、山茶油、荷荷巴油、马油等)、保湿剂(例如，透明质酸钠、水解透明质酸、乙酰化透明质酸、透明质酸二甲基硅烷醇、神经酰胺、月桂酰基谷氨酸二植物甾醇辛基十二烷基酯、植物糖原、水解蛋壳膜、海藻糖、甘油、去端肽胶原、山梨醇、麦芽糖醇、1,3-丁二醇等)、高级脂肪酸(例如，月桂酸、山萮酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇，异硬脂醇，鲨肝醇等)、多元醇(例如，甘油、二甘油、1,3-丙二醇、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇等)、增稠剂(例如，纤维素醚、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、棕榈酸糊精等)、两性高分子树脂化合物(例如，甜菜碱化二烷基氨基烷基丙烯酸酯共聚物等)、阳离子性高分子树脂化合物(例如，乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物阳离子化物、聚二甲基二烯丙基卤化铵型阳离子性聚合物等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇等)、抗氧化剂(例如，生育酚、BHT等)、金属螯合剂(例如，乙二胺四乙酸盐、羟乙磷酸盐等)、紫外线吸收剂(例如，二苯甲酮衍生物，对氨基苯甲酸衍生物、甲氧基肉桂酸衍生物等)、紫外线反射剂(例如，氧化钛、氧化锌等)，蛋白质水解物(例如，角蛋白肽、胶原蛋白肽、大豆肽、小麦肽、乳肽、丝肽、蛋白肽等)、氨基酸(例如，精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、羟脯氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、L-茶氨酸等)、天然物提取物(苦参提取物、洋甘菊提取物、海藻提取物、桉树提取物、蜂王浆提取物、迷迭香提取物、山毛榉树提取物等)、其他功能性成分(辅酶Q10、熊果苷、聚季铵盐51、弹性蛋白、铂纳米胶体、视黄醇棕榈酸酯、泛酰醇、尿囊素、二月桂酰基谷氨酸赖氨酸钠、抗坏血酸磷酸酯镁、L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷、鞣花酸、曲酸、亚油酸、凝血酸等)、磷脂质聚合物、香料、色素。
3.实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于实施例。
3.1.试验方法
3.1.1.平均分子量
本实施例中，(修饰)透明质酸的平均分子量通过上述实施方式中说明的方法进行测定。
3.1.2.透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团(含烃基基团)或者棕榈酰基的个数(N)
本实施例中，修饰透明质酸的1H-NMR波谱中，计算以下两个积分值：在2.0ppm附近观察到的表示与构成透明质酸的1个结构单元的N-乙酰葡糖胺键合的-NHC(＝O)CH3(N-乙酰基)的甲基(-CH3)的质子的峰的积分值、在1.3ppm附近观察到的表示含甘油骨架基团中的R1或棕榈酰基所含有的亚甲基(-CH2-)的质子的峰的积分值；通过使用下述式(5)～式(9)，由这些积分值计算出修饰透明质酸中透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团或棕榈酰基的个数(表1中记载为“N”)。
·修饰透明质酸具有R1为正十二烷基或正十三烷基的含甘油骨架基团时(表1的试验编号2～10)
应予说明，这里，将R1表示的含甘油骨架基团中的烷基的碳原子数作为正十二烷基的碳原子数和正十三烷基的碳原子数的平均值12.5算出(十二烷基的碳原子数为12、正十三烷基的碳原子数为13)。另外，此时，在1.3ppm附近出现的峰基于相对于N-乙酰基的CH3的氢原子的峰的累计值而得的累计值，相当于氢原子总计为19个，推测该19个氢原子为R1＝-CH2-CH2-(CH2)9.5-CH3的括号内的9.5(亚甲基的个数)×2个氢原子。因此，由下式(5)计算出透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数。
透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数＝(1.3ppm附近的峰的积分值/19)/(2.0ppm附近的峰的积分值/3)...(5)
·修饰透明质酸具有R1为正丁基的含甘油骨架基团时(表1的试验编号1)
应予说明，R1为碳原子数4的正丁基时，在1.3ppm附近出现的峰基于相对于N-乙酰基的CH3的氢原子的峰的累计值而得的累计值，相当于氢原子为2个，推测该2个氢原子为R1＝-CH2-CH2-(CH2)1-CH3的括号内的1(亚甲基的个数)×2个氢原子。因此，由下式(6)计算透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数。
透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数＝(1.3ppm附近的峰的积分值/2)/(2.0ppm附近的峰的积分值/3)...(6)
·修饰透明质酸具有R1为棕榈基的含甘油骨架基团时(表1的试验编号11)
应予说明，R1为碳原子数16的棕榈基时，在1.3ppm附近出现的峰基于相对于N-乙酰基的CH3的氢原子的峰的累计值而得的累计值，相当于氢原子总计为26个，推测该26个氢原子为R1＝-CH2-CH2-(CH2)13-CH3的括号内的13(亚甲基的个数)×2个氢原子。因此，由下式(7)计算出透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数。
透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数＝(1.3ppm附近的峰的积分值/26)/(2.0ppm附近的峰的积分值/3)...(7)
·修饰透明质酸具有R1为硬脂基的含甘油骨架基团时(表1的试验编号12和13)
应予说明，R1为碳原子数18的硬脂基时，在1.3ppm附近出现的峰基于相对于N-乙酰基的CH3的氢原子的峰的累计值而得的累计值，相当于氢原子总计为30个，推测该30个的氢原子为R1＝-CH2-CH2-(CH2)15-CH3的括号内的15(亚甲基的个数)×2个氢原子。因此，由下式(8)计算出透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数。
透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数＝(1.3ppm附近的峰的积分值/30)/(2.0ppm附近的峰积分值/3)...(8)
·修饰透明质酸不具有含甘油骨架基团而具有棕榈酰基时(表1的试验编号14和15)
应予说明，为棕榈酰基时，在1.3ppm附近出现的峰基于相对于N-乙酰基的CH3的氢原子的峰的累计值而得的累计值，相当于氢原子总计为24个，推测该24个氢原子为棕榈酰基-C(＝O)-CH2-CH2-(CH2)12-CH3的括号内的12(亚甲基的个数)×2个氢原子。因此，由下式(9)计算出透明质酸1个结构单元所含有的棕榈酰基的个数。
透明质酸1个结构单元所含有的棕榈酰基的个数＝(1.3ppm附近的峰的积分值/24)/(2.0ppm附近的峰的积分值/3)...(9)
3.1.3.透射率X、Y
将各实施例中得到的修饰透明质酸分别添加到水和乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)中，制备含有1％修饰透明质酸的水和含有1％修饰透明质酸的乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)。接着，使用(株)岛津制作所制“MultiPurpose分光光度UV-2450”作为分光光度计，分别测定波长660nm、光路长10mm的光的透射率X、Y。应予说明，作为对照侧的吸收池，使用作为各自溶剂的水和乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)进行测定。
3.1.4.运动粘度
通过上述实施方式栏中说明的方法计算出运动粘度。
3.2.实施例1
在1L烧杯中，使5.0g透明质酸(分子量8000，丘比株式会社制)溶解在500mL水中，进而边搅拌边加入40％四丁基氢氧化铵水溶液，将pH调节到7.2。pH调节后，使其冻干，得到10.2g透明质酸的四丁基铵盐。在30mL样品瓶中加入得到的1.0g透明质酸的四丁基铵盐、2.0gC12～13烷基缩水甘油醚(反应试剂)(四日市合成株式会社制)以及10mL二甲基甲酰胺(DMF)，边搅拌边在80℃水浴中反应8小时。反应结束后，加入10mL的12.5％氯化钠水溶液，用8％盐酸调节至pH1.0。接着，边搅拌边缓慢加入50mL乙醇，使其悬浊。接着，用25％氢氧化钠将pH调节为7.0而使其沉淀，过滤回收沉淀物，用50mL的80％乙醇清洗3次。将得到的沉淀物在60℃真空干燥，得到0.48g含有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团的修饰透明质酸(表1的试验编号6)。另外，实施例1中得到的修饰透明质酸(表1的试验编号6)的运动粘度为1.2mm2/s。
将本实施例中得到的修饰透明质酸的1H-NMR波谱(观测频率400MHz、内部标准物质：DSS(0ppm)、溶剂：重水)在图1(a)中示出。另一方面，作为比较对照，将原料(不具有含甘油骨架基团的)透明质酸(丘比株式会社制，平均分子量8000)的1H-NMR波谱(观测频率400MHz、内部标准物质：DSS(0ppm)、溶剂：重水)在图1(b)示出。图1(a)的1H-NMR波谱中，推测在1.3ppm附近存在的峰是表示修饰透明质酸的含甘油骨架基团中的亚甲基(-CH2-)的质子的峰。
另外，实施例1的修饰透明质酸的制造方法中，如表1所示地变更反应试剂的种类、溶剂、反应温度以及反应时间，除此以外，用与实施例1同样的方法制备表1的试验编号1～5和7～15的修饰透明质酸。通过改变反应试剂的种类，得到含甘油骨架基团的R1的碳原子数分别为表1所示的碳原子数的修饰透明质酸。应予说明，用与上述方法同样的方法，由1H-NMR波谱确认了表1中得到的修饰透明质酸中导入有含甘油骨架基团。另外，试验编号1～15的修饰透明质酸的运动粘度均为0.5～3mm2/s。
根据表1可以理解，由于本申请发明(试验编号1～13)的修饰透明质酸具有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团，因此其对水和乙醇的溶解性优异。其中，含甘油骨架基团中的R1的碳原子数为6～20，并且透明质酸1个结构单元所含有的上述含甘油骨架基团的个数为0.001～0.5的修饰透明质酸(试验编号3～9和11～13)对水和乙醇的溶解性更优异。
与此相对，比较例(试验编号14和15)的修饰透明质酸不具有上述通式(1)表示的含甘油骨架基团，因此可知其对水和乙醇的溶解性都差。
[表1]
3.3.实施例2
实施例1的修饰透明质酸的制造方法中，将透明质酸(分子量8000，丘比株式会社制)变更为透明质酸(分子量30万，丘比株式会社制)，除此以外，用与实施例1同样的方法制备修饰透明质酸。另外，用与上述方法同样的方法，由1H-NMR波谱确认了在实施例2中得到的修饰透明质酸中导入有含甘油骨架基团。
实施例2中得到的修饰透明质酸的透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数为0.03，上述光在含有1％修饰透明质酸的水中的透射率X为100％，上述光在含有1％修饰透明质酸的乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)中的透射率Y为100％。另外，实施例2中得到的修饰透明质酸的运动粘度为3.5mm2/s。
3.4.实施例3
在1L烧杯中，使5.0g透明质酸(分子量100万，丘比株式会社制)溶解在500mL水中，进而边搅拌边加入40％四丁基氢氧化铵水溶液，将pH调节到7.2。pH调节后，使其冻干，得到10.2g透明质酸的四丁基铵盐。在30mL样品瓶中加入得到的1.0g透明质酸的四丁基铵盐、2.0gC12～13烷基缩水甘油醚(反应试剂)(四日市合成株式会社制)以及20mL二甲基甲酰胺(DMF)，边搅拌边在80℃水浴中反应8小时。反应结束后，加入10mL的12.5％氯化钠水溶液，用25％氢氧化钠将pH调节至7.0，边搅拌边缓慢加入50mL乙醇，使透明质酸沉淀。过滤回收沉淀物，用50mL的80％乙醇清洗3次。将得到的沉淀物在60℃真空干燥，制备修饰透明质酸。另外，用与上述方法同样的方法，由1H-NMR波谱确认了实施例3中得到的修饰透明质酸中导入有含甘油骨架基团。
实施例3中得到的修饰透明质酸的透明质酸1个结构单元所含有的含甘油骨架基团的个数为0.02，上述光在含有1％修饰透明质酸的水中的透射率X为100％，上述光在含有1％修饰透明质酸的乙醇-水混合液(乙醇含量70容量％)中的透射率Y为75％。另外，实施例3中得到的修饰透明质酸的运动粘度为46mm2/s。
3.5.试验例1
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的化妆水。
3.6.试验例2
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的乳液。
3.7.试验例3
本试验例中，用以下记载的配方制备配合了实施例2中得到的修饰透明质酸的乳霜(润肤霜)。
3.8.试验例4
本试验例中，用以下记载的配方制备配合了实施例2中得到的修饰透明质酸的美容液(美白保湿精华)。
3.9.试验例5
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的美容液面膜(膏状剥离型)。
3.10.试验例6
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的洗脸剂(洁面泡沫)。
3.11.试验例7
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的防晒霜(乳液)。
3.12.试验例8
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的唇膏。
3.13.试验例9
本试验例中，用以下记载的配方制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的洗发水。
3.14.试验例10
本试验例中，用以下记载的配方，制备配合了实施例1中得到的修饰透明质酸的护发素。
3.15.试验例11(皮肤屏障功能的修复确认试验)
向2mL离心管中加入处理液(神经酰胺II(高砂香料工业公司制)、神经酰胺III(COSMOFARM公司制)、神经酰胺IV(COSMOFARM公司制)各4mg、8mg硬脂酸(和光纯药工业公司制)、8mg胆固醇(关东化学社公司制)、2mg胆固醇硫酸(SIGMA公司制)、140mg纯水、实施例1的各试验编号的修饰透明质酸1mg)，在室温下使用漩涡搅拌2分钟。接着，在80℃恒温槽上加热5分钟后，使用漩涡搅拌2分钟，在10℃恒温槽中冷却5分钟后，在室温下进行5分钟超声波处理。该操作反复4次，按以下顺序制成显微镜观察用样品。
在载玻片上放置1μL上述样品，盖上盖玻片，使样品扩展到盖玻片整体，由此制成显微镜观察用样品。显微镜观察以偏振光观察模式在倍率1000倍对Keyence株式会社制的数码显微镜VHX-600进行观察。选择5处任意的观察视野(225×310μm)，对焦进行拍摄，数出5张照片中的直径5μm以上的黑色十字像的个数，算出1张照片中的十字像的平均个数。另外，作为对照，使用不含修饰透明质酸的处理液进行同样的处理。将结果在表2中示出。
[表2]
图2中，十字像(用圆圈围起的位置)表示形成层状结构的位置。在健康皮肤的角质层中，通常，脂质层和水层形成层状结构，由该层状结构发挥皮肤的屏障功能。因此，本试验例中，可以说层状结构的形成位置越多，皮肤的屏障功能的修复能力越高。
根据表2可以理解，与处理液不含修饰透明质酸的情况相比，处理液含有修饰透明质酸时，十字像的个数较多。由其结果可推测，含有通式(1)表示的含甘油骨架基团的修饰透明质酸具有修复皮肤的屏障功能的能力。
3.16.试验例12(人体皮肤屏障功能的修复确认试验)
本试验例中，将本申请发明的修饰透明质酸涂布在人体皮肤上，进行经皮水分蒸发量(transepidermalwaterloss:TEWL)的评价。
3.16.1.试验方法
3.16.1-1.受检者
以年龄26～34岁的成人(n＝9)为对象进行试验。
3.16.1-2.试样
试样1：上述实施例1中得到的修饰透明质酸
试样2(对照)：透明质酸(分子量8000，丘比株式会社制)
将试样1溶解在纯水中配成1％水溶液作为试验液1、将试样2溶解在纯水中配成1％水溶液作为试验液2。
3.16.1-3.试验方法
在受检者的前臂内侧部设置2处直径1cm的区域，将其作为试验部位。
首先，使用水分蒸发量测定装置(CK-Electronic公司制CutometerMPA580)，测定试验部位的TEWL。
其后，通过胶带剥离除去试验部位的表皮角层直至TEWL的值为15～25g/m2·h，进行皮肤屏障功能破坏处理。
皮肤屏障功能破坏处理后，在试验部位涂布试验液1或试验液2。
涂布次数设为午前和午后一天2次，涂布量为每次20μL。
受检者在TEWL测定前清洗试验部位，安静20分钟。
测定是在皮肤屏障功能破坏处理后涂布各试验液，然后在经过1天时和经过3天时的午前进行的。
对于涂布各试验液后的TEWL与除去角质后TEWL的差，在各测定日进行基于Dunnett法的多重比较检测，p＜0.05为有显著差异。
表3和图3中示出涂布了试验液1和试验液2时的TEWL的测定值。
应予说明，表3中的数值表示各受检者的TEWL测定值的平均值。
另外，根据下述式(10)，计算出涂布试验液3天后的TEWL的改善率。将表3中的分别涂布了试验液1和试验液2时的涂布后经过3天时的改善率(％)在图4中示出。
[表3]
*：p＜0.05vs刚除去角质后
表3和图3中，TEWL表示水分从皮肤内部向外部的转移量。通过皮肤屏障功能破坏处理，破坏皮肤的角质层的层状结构而增加TEWL。因此，本试验例中，可以说TEWL越少，皮肤的屏障功能修复越高。
根据表3和图3可以理解，与试验液2相比，涂布了含有修饰透明质酸的试验液1时，TEWL为低值。
另外，涂布了试验液1时，相对于刚除去角质后的TEWL，涂布了试验液后的TEWL在涂布后经过1天时和涂布后经过3天时表示显著的低值。
并且，根据表3可以理解，与试验液2相比，涂布了含有修饰透明质酸的试验液1时，TEWL的改善率高。
根据该结果，可确认含有通式(1)表示的含甘油骨架基团的修饰透明质酸具有修复皮肤的屏障功能的能力。
3.17.试验例13(溶解性试验)
将0.1g下述试样A添加到乙醇：水＝70：30(容积比)的乙醇-水混合液10mL中，制备含有1％修饰透明质酸的水。同样地，使用试样B代替试样A制备含有1％透明质酸的水。
试样A：上述实施例1中得到的修饰透明质酸
试样B(对照)：透明质酸(分子量8000，丘比株式会社制)
其结果，使用试样A制备的含有1％修饰透明质酸的水通过目视观察是透明的，可确认没有产生沉淀。由此可以理解，使用试样A制备的含有1％修饰透明质酸的水中，修饰透明质酸大体溶解。使用试样A制备的含有1％修饰透明质酸的水例如可用作含有油性原料的化妆水(疏水性高的化妆品)的原料。
另一方面，使用试样B制备的含有1％透明质酸的水通过目视看不到浑浊，但能够看到在装入该含有1％透明质酸的水的容器的底部产生了白色的沉淀。
由以上结果可以理解，含有通式(1)表示的含甘油骨架基团的修饰透明质酸也能够适用于疏水性高的化妆品。
以上为本发明的实施方式的说明。本发明包括与实施方式中说明的构成实质上相同的构成(例如，功能、方法和结果相同的构成、或目的和结果相同的构成)。另外，本发明包括将实施方式中说明的构成的非本质的部分置换而得的构成。另外，本发明包括与实施方式中说明的构成产生相同的作用效果的构成或能够达成相同目的的构成。另外，本发明包括在实施方式中说明的构成中附加了公知技术的构成。

Claims (16)

1.一种修饰透明质酸和/或其盐，含有下述通式(1)表示的含甘油骨架基团，其中，1％水溶液的运动粘度为0.1～3.5mm2/s，并且，下述式(i)规定的透射率X为40％以上、且下述式(ii)规定的透射率Y为50％以上，
-O-CH2-CHOH-CH2-OR1...(1)
式(1)中，R1表示碳原子数12～20的直链状或支链状的烷基或烯基；
X＝T2/T1×100(％)...(i)
式(i)中，T1为波长660nm、光路长10mm的光在水中的透射率，T2为波长660nm、光路长10mm的光在含有1质量％的所述修饰透明质酸和/或其盐的水中的透射率，
Y＝T4/T3×100(％)...(ii)
式(ii)中，T3为波长660nm、光路长10mm的光在含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率，T4为波长660nm、光路长10mm的光在含有1质量％的所述修饰透明质酸和/或其盐的含有乙醇70容量％的乙醇-水混合液中的透射率，
其中，所述修饰透明质酸和/或其盐具有与构成透明质酸骨架的羰基键合的所述含甘油骨架基团。
2.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述通式(1)中，R1为碳原子数12～20的直链状的烷基。
3.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述含甘油骨架基团与构成透明质酸骨架的碳原子的至少一个键合。
4.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，通过使透明质酸和/或其盐与下述通式(2)表示的化合物反应而得到，
式中，R1表示碳原子数12～20的直链状或支链状的烷基或烯基。
5.根据权利要求4所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述通式(2)中，R1为碳原子数12～20的直链状烷基。
6.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，透明质酸1个结构单元所含有的所述含甘油骨架基团的个数为0.001～0.5。
7.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，1％水溶液的运动粘度为0.1～3.0mm2/s。
8.权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐的制造方法，其中，包括如下工序：在有机溶剂中，使平均分子量为2000～5万的透明质酸和/或其盐与下述通式(2)表示的化合物反应，
式中，R1表示碳原子数12～20的直链状或支链状的烷基或烯基。
9.一种化妆品，含有权利要求1～7中任一项所述的修饰透明质酸和/或其盐。
10.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述透射率X为60％以上、并且所述透射率Y为70％以上。
11.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述透射率X为80％以上。
12.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述透射率Y为80％以上。
13.根据权利要求1所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，所述R1是正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基或正二十烷基。
14.根据权利要求6所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，透明质酸1个结构单元所含有的所述含甘油骨架基团的个数为0.001～0.2。
15.根据权利要求7所述的修饰透明质酸和/或其盐，其中，1％水溶液的运动粘度为0.5～3.0mm2/s。
16.一种化妆品，含有权利要求10～15中任一项所述的修饰透明质酸和/或其盐。
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