WO2017203550A1 - 加水分解ヒアルロン酸誘導体及びカチオン系殺菌剤を含有するコンタクトレンズ用液剤 - Google Patents

加水分解ヒアルロン酸誘導体及びカチオン系殺菌剤を含有するコンタクトレンズ用液剤 Download PDF

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acid derivative
hydrolyzed hyaluronic
scl
contact lens
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勝秀 山崎
春樹 中川
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Definitions

  • the present invention relates to a contact lens solution (a cleaning agent, a rinsing agent, a disinfectant, a preservative, and a mounting aid) containing a cationic disinfectant as a disinfectant and a specific hydrolyzed hyaluronic acid derivative as a moisturizer. (Aqueous liquid agent that can be used for all).
  • Patent Document 1 discloses an ophthalmic composition containing vitamin A or vitamin D which is a fat-soluble vitamin.
  • Patent Document 2 discloses an ophthalmic composition for soft contact lenses containing (A) vitamin A, (B) panthenol, (C) a nonionic surfactant and a polyhydric alcohol.
  • Silicon hydrogel contact lenses are contact lenses developed as soft contact lenses with high oxygen permeability.
  • chlorobutanol used as a contact lens disinfectant is very easily adsorbed on silicon hydrogel contact lenses.
  • Patent Document 3 discloses (A) chlorobutanol and (B) hyaluronic acid, chondroitin sulfate, alginic acid, hydroxypropylmethylcellulose, as an ophthalmic composition for contact lenses that can suppress adsorption of chlorobutanol to silicon hydrogel contact lenses. And an ophthalmic composition in combination with at least one selected from the group consisting of these salts.
  • Patent Document 4 discloses (A) a cellulose-based polymer compound and a vinyl-based polymer as an ophthalmic composition that can be used safely by a contact lens wearer and that has an excellent fatigue eye improvement effect and / or blurred eye improvement effect.
  • a contact lens wearing ophthalmic solution containing the same and having the same composition and used for both contact lens wearing solution and ophthalmic solution during contact lens wearing.
  • Non-patent document 1 states that silicon hydrogel contact lenses are combined with some multi-purpose solutions (MPS: disinfectant that can be used for cleaning, rinsing, storing and disinfecting soft contact lenses in one solution). It is disclosed that disorders such as corneal staining may be caused, and that the cause is considered to be based on the compatibility of the silicon hydrogel contact lens and the disinfectant.
  • MPS multi-purpose solutions
  • composition as disclosed in Patent Documents 1 and 4 has an effect of reducing the dry feeling of the soft contact lens user, the effect is not sufficient.
  • the bactericidal agent contained in the soft contact lens composition (liquid) is adsorbed by the soft contact lens, and there is insufficient research on the phenomenon that adversely affects the user's eyes. Means for suppressing the adsorption of the agent component are hardly studied.
  • the inventors of the present invention have intensively studied what components are effective in containing MPS in order to reduce the user's dry feeling when wearing soft contact lenses.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative low molecular hyaluronic acid derivative
  • the headline and the present invention have been completed.
  • the present invention is a contact lens solution containing a hydrolyzed hyaluronic acid derivative, wherein the hydrolyzed hyaluronic acid derivative is a linear or branched alkyl group or alkenyl having 6 to 20 carbon atoms.
  • the present invention relates to a liquid agent for contact lenses, which has a monoether of a group and glycerin in the side chain.
  • the contact lens solution of the present invention is an aqueous solution that can be used as MPS for contact lenses or artificial tears, and is characterized by containing a hydrolyzed hyaluronic acid derivative having a specific structure as a moisturizing agent.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative having a specific structure used in the present invention (hydrolyzed hyaluronic acid alkylglyceryl) exhibits a high hydrophilicity-imparting effect as compared with hyaluronic acid, and has a cationic fungicide applied to a contact lens. Adsorption can also be suppressed.
  • the contact lens solution of the present invention preferably further contains at least one selected from the group consisting of alexidine salts, chlorhexidine salts, polyhexamethylene biguanide salts and quaternary ammonium salts as cationic fungicides.
  • the contact lens solution of the present invention is particularly preferable as a soft contact lens solution.
  • the content of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative in the contact lens solution of the present invention is preferably 5 ppm or more and 5000 ppm or less.
  • the concentration of the cationic disinfectant in the contact lens solution of the present invention is preferably 0.5 ppm to 50 ppm.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative is preferably a hydrolyzed hyaluronic acid derivative having a chemical structure represented by the following chemical formula.
  • the contact lens solution of the present invention is preferably a hydrogel contact lens or a silicon hydrogel contact lens solution.
  • the present invention it is possible to prevent a user from feeling dry when wearing a contact lens, to prevent adsorption of a cationic bactericidal agent to the contact lens, and to suppress damage to the user's eyes. Become.
  • the graph which plotted the relationship between the immersion days of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative with respect to SCL whose material is etafilcon A, hyaluronic acid Na, and hydrolyzed hyaluronic acid, and the fluorescence intensity relative value is shown.
  • the graph which plotted the relationship between the immersion days of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative, hyaluronic acid Na, and hydrolyzed hyaluronic acid with respect to SCL whose material is balafilcon A and the fluorescence intensity relative value is shown.
  • the graph which plotted the relationship between the immersion days of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative, hyaluronic acid Na, and hydrolyzed hyaluronic acid with respect to SCL whose material is senofilcon A and the fluorescence intensity relative value is shown.
  • the photograph of the droplet on SCL which the material is etafilcon A photographed with the dynamic contact angle measuring device is shown.
  • the contact angle calculated from FIG. 4 is shown.
  • the photograph of the droplet on SCL which the material is balafilcon ⁇ A photographed with the dynamic contact angle measuring device is shown.
  • the contact angle calculated from FIG. 6 is shown.
  • the photograph of the droplet on SCL which the material is senofilcon A photographed with the dynamic contact angle measuring device is shown.
  • the contact angle calculated from FIG. 8 is shown.
  • the graph showing the PHMB adsorption amount per SCL sheet when immersed in the liquid A containing the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] and the liquid B not containing the hydrolyzed hyaluronic acid derivative is shown.
  • the graph showing the SPK score measurement result of 15 test subjects (30 eyes) is shown.
  • the contact lens (CL) solution of the present invention comprises (1) one or more cationic fungicides selected from the group consisting of: (1) alexidine salt, chlorhexidine salt, polyhexamethylene biguanide salt and quaternary ammonium salt; ) Hydrolyzed hyaluronic acid derivative having a monoether of linear or branched alkyl group or alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms and glycerin in the side chain is contained as an essential component.
  • the CL solution of the present invention may contain an optional component such as a pH adjusting agent or an osmotic pressure adjusting agent.
  • the optional component may contain a known component used in CL MPS at a normal concentration.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative referred to in the present invention has a low molecular weight by hydrolyzing natural or synthetic hyaluronic acid, and is a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms and glycerin. A compound in which monoether is introduced into the side chain.
  • the pH and osmotic pressure of the CL solution of the present invention are sufficient if they are within the range of the pH and osmotic pressure of a normal CL MPS.
  • the concentration of the cationic fungicide in the CL solution is preferably 0.5 ppm to 50 ppm, more preferably 1 ppm to 20 ppm.
  • the side chain carbon chain of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative is preferably a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms, and a linear alkyl group having 10 to 15 carbon atoms. It is more preferable that
  • the concentration of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative in the liquid for CL is preferably 5 ppm or more and 5000 ppm or less, and more preferably 20 ppm or more and 1000 ppm or less.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative has a chemical structure represented by [Chemical Formula 1].
  • the number of methylene groups in the side chain R is preferably 11 or 12.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative preferably has an average molecular weight of 5,000 or more and 10,000 or less.
  • the average molecular weight here means a value measured by the following method.
  • Hyaro-oligo registered trademark, low molecular hyaluronic acid having an average molecular weight of 10,000 or less obtained by hydrolyzing hyaluronic acid
  • HA-LQ manufactured by Kewpie Co., Ltd. was used as sodium hyaluronate.
  • fluorescent labeled sample 2 For sodium hyaluronate and hydrolyzed hyaluronic acid, the same operation as that of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] was carried out for fluorescent labeling. These samples are referred to as fluorescently labeled sample 2 and fluorescently labeled sample 3, respectively.
  • etafilcon A FDA group IV
  • senofilcon A FDA group I
  • balafilcon A FDA group III
  • FIG. 1 shows a graph plotting the relationship between the number of days of immersion of hydrolyzed hyaluronic acid derivative, hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid with respect to SCL whose material is etafilcon® A and the relative value of fluorescence intensity.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative one day after immersion was significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative 13 days after immersion was also significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%. Furthermore, the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 13 days of immersion was significantly different from the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 1 day of immersion at a risk rate of less than 5%. On the other hand, no significant difference was observed between the fluorescence intensities of sodium hyaluronate and hydrolyzed hyaluronic acid 13 days after immersion and 1 day after immersion.
  • FIG. 2 is a graph plotting the relationship between the number of days of immersion of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative, hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid for SCL whose material is balafilcon® A, and the relative value of fluorescence intensity.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative one day after immersion was significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative 13 days after immersion was also significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%. Furthermore, the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 13 days of immersion was significantly different from the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 1 day of immersion at a risk rate of less than 5%. On the other hand, no significant difference was observed between the fluorescence intensities of sodium hyaluronate and hydrolyzed hyaluronic acid 13 days after immersion and 1 day after immersion.
  • FIG. 3 shows a graph plotting the relationship between the number of days of immersion of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative, hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid with respect to SCL whose material is senofilcon® A and the fluorescence intensity relative value.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative one day after immersion was significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%.
  • the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative 13 days after immersion was also significantly different from the fluorescence intensity of hyaluronic acid Na and hydrolyzed hyaluronic acid at a risk rate of less than 5%. Furthermore, the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 13 days of immersion was significantly different from the fluorescence intensity of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative after 1 day of immersion at a risk rate of less than 5%. On the other hand, no significant difference was observed between the fluorescence intensities of sodium hyaluronate and hydrolyzed hyaluronic acid 13 days after immersion and 1 day after immersion.
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] has a larger amount of adsorption than SCL, which is made of hydrogel or silicon hydrogel, than hyaluronic acid Na or hydrolyzed hyaluronic acid.
  • SCL which is made of hydrogel or silicon hydrogel
  • hyaluronic acid Na or hydrolyzed hyaluronic acid was confirmed.
  • each SCL was immersed in a PBS solution containing 50 ppm of a hydrolyzed hyaluronic acid derivative.
  • each SCL was immersed in PBS.
  • Each SCL was immersed in each solution overnight and then subjected to cycle treatment under the condition of immersing in PBS for 8 hours assuming actual mounting. The cycle treatment was repeated, and the contact angle was calculated in the same manner as described above for the SCL on the first day and the thirteenth day of immersion.
  • each SCL was immersed in a PBS solution containing 50 ppm of sodium hyaluronate instead of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative, and the contact angle was calculated in the same manner as in the case of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative.
  • FIG. 4 shows a photograph of a droplet on the SCL photographed by a dynamic contact angle measuring device and made from etafilcon®A.
  • FIG. 5 shows the contact angle calculated from FIG. From FIG. 5, SCL immersed in PBS containing 50 ppm of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] is significantly more in contact than SCL immersed in PBS or PBS containing 50 ppm of sodium hyaluronate. It was confirmed that the angle was small, that is, the hydrophilicity was high (Mann-Whitney U test).
  • FIG. 6 shows a photograph of a droplet on the SCL photographed by a dynamic contact angle measuring device and made from balafilcon® A.
  • FIG. 7 shows the contact angle calculated from FIG. FIG. 6 shows that SCL immersed in PBS containing 50 ppm of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] is significantly more in contact than SCL immersed in PBS or PBS containing 50 ppm of sodium hyaluronate. It was confirmed that the angle was small, that is, the hydrophilicity was high (Mann-Whitney U test).
  • FIG. 8 shows a photograph of a droplet on the SCL photographed by a dynamic contact angle measuring device and made from senofilcon® A.
  • FIG. 9 shows the contact angle calculated from FIG. FIG. 6 shows that SCL immersed in PBS containing 50 ppm of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] is significantly more in contact than SCL immersed in PBS or PBS containing 50 ppm of sodium hyaluronate. It was confirmed that the angle was small, that is, the hydrophilicity was high (Mann-Whitney U test).
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] has a smaller contact angle than hyaluronic acid Na and is confirmed to be highly effective in increasing the hydrophilicity of the SCL surface. It was done.
  • the adsorptivity to the SCL of the hydrolyzed hyaluronic acid derivative represented by [Chemical Formula 1] was assumed to be derived from the hydrophobic group of the derivative. Since the frequency and degree of discomfort when wearing SCL increases as the number of wearing days increases, the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] is more effective than sodium hyaluronate in reducing discomfort when wearing SCL. It was considered.
  • SCL which is made of Lotrafilcon B
  • liquid A containing 50 ppm hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] or shown in [Chemical Formula 1]
  • Immersion in solution B not containing 50 ppm of hydrolyzed hyaluronic acid derivative was continued for 1 week. Thereafter, SCL was recovered, PHMB was extracted from SCL with PBS, PHMB was quantified by high performance liquid chromatography, and the amount of PHMB adsorbed on SCL was calculated. Table 1 shows the composition of the liquid A and the liquid B.
  • FIG. 10 shows the amount of PHMB adsorbed per SCL plate when immersed in solution A containing the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] and solution B containing no hydrolyzed hyaluronic acid derivative.
  • the graph is shown.
  • the liquid A containing the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] is less than 1% in the risk of PHMB to SCL than the liquid B containing no hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1]. It was confirmed that the amount of adsorption was small (Mann-Whitney U test).
  • the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] has a structural feature having a carboxyl group, and therefore, when adsorbed on the SCL surface, it repels cations and thus adsorbs a cationic fungicide on the SCL. It is thought to inhibit. For this reason, it is presumed that adsorption of cationic fungicides other than PHMB to SCL can also be inhibited.
  • FIG. 11 shows a graph showing the SPK score measurement results of 15 subjects (30 eyes). It was confirmed that the liquid A containing the hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] has a significantly lower SPK score than the liquid B containing no hydrolyzed hyaluronic acid derivative shown in [Chemical Formula 1] ( Mann-Whitney U test). That is, it was confirmed that the hydrolyzed hyaluronic acid derivative represented by [Chemical Formula 1] has an effect of suppressing the occurrence of corneal staining.
  • the CL solution of the present invention is useful in the technical field of contact lenses as a storage solution or mounting solution for hydrogel contact lenses or silicon hydrogel contact lenses.

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Abstract

本発明は、ソフトコンタクトレンズ、特にハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用の液剤に関する。　本発明のコンタクトレンズ用液剤は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有する加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有する。本発明のソフトコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系殺菌剤アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上のカチオン系殺菌剤を含有してもよい。本発明のソフトコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系雑菌剤のソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制し、装着者の角膜ステイニング発症も抑制し得る。

Description

加水分解ヒアルロン酸誘導体及びカチオン系殺菌剤を含有するコンタクトレンズ用液剤
　本発明は、殺菌剤であるカチオン系殺菌剤と、保湿剤である特定の加水分解ヒアルロン酸誘導体とを含有するコンタクトレンズ用液剤（洗浄剤、すすぎ剤、殺菌剤、保存剤及び装着補助剤の全てに利用し得る水性液剤）に関する。
　コンタクトレンズの装着によって、乾き目、疲れ目、かゆみ又は充血のような様々なトラブルが眼に生じ得る。特にソフトコンタクトレンズの場合は、装用性が良好であるために、長時間に渡って装着されることが多い。しかし、ソフトコンタクトレンズは、一般的に酸素透過性が低いことが問題となっており、装着時に使用者が眼の乾燥感を訴えることも多い。ソフトコンタクトレンズ使用時における乾燥感を軽減するための眼科用組成物として、特許文献１は、脂溶性ビタミンであるビタミンA類又はビタミンD類を含有する眼科用組成物を開示している。特許文献２は、(A)ビタミンA、(B)パンテノール、(C)非イオン界面活性剤及び多価アルコールを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を開示している。
　シリコンハイドロゲルコンタクトレンズは、酸素透過性の高いソフトコンタクトレンズとして開発されたコンタクトレンズである。一方、コンタクトレンズ用殺菌剤として使用されるクロロブタノールは、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズに非常に吸着されやすいことが報告されている。特許文献３は、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズへのクロロブタノールの吸着を抑制し得るコンタクトレンズ用眼科組成物として、(A)クロロブタノールと、(B)ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種とを併用する眼科用組成物を開示している。
　特許文献４は、コンタクトレンズ装用者が安全に使用でき、しかも優れた疲れ目改善効果及び／又はかすみ目改善効果を有する眼科用組成物として、(A)セルロース系高分子化合物、ビニル系高分子化合物及びデキストランからなる群より選択される１種以上と、(B)コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上とを含有する、コンタクトレンズ装着点眼液であって、同一の組成でコンタクトレンズ装着液及びコンタクトレンズ装用中の点眼液の両方の用途に用いられるコンタクトレンズ装着点眼液を開示している。
　非特許文献１は、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズが、一部のマルチ・パーパス・ソリューション（MPS：ソフトコンタクトレンズの洗浄、すすぎ、保存及び消毒を1液で行うことのできる消毒液）との組み合わせにより、角膜ステイニングのような障害が引き起こされることがあり、その原因がシリコンハイドロゲルコンタクトレンズと殺菌剤との相性に基づくと考察されると開示している。
特開２０１１－１５８７３４号公報 特開２０１１－２１３５９９号公報 特開２０１５－１０７９９３号公報 特開２０１５－１６６３９８号公報
工藤昌之、糸井素純、あたらしい眼科、22(10): 1349-1355, 2005
　特許文献１及び４に開示されているような組成物は、ソフトコンタクトレンズ使用者の乾燥感を軽減する効果を有するが、その効果は十分とは言えない。また、ソフトコンタクトレンズ用組成物（液剤）に含有される殺菌剤がソフトコンタクトレンズに吸着され、使用者の眼に悪影響を与える現象については研究自体が不十分であり、ソフトコンタクトレンズへの殺菌剤成分の吸着を抑制するための手段は、殆ど検討されていない。
　本発明者等は、ソフトコンタクトレンズ装着時における使用者の乾燥感を軽減するために、どのような成分をMPSに含有させれば有効であるか、鋭意検討を重ねた。その結果、特定構造を有する加水分解ヒアルロン酸誘導体（低分子ヒアルロン酸誘導体）がヒアルロン酸以上に親水性付与効果が高く、しかも汎用される殺菌剤のソフトコンタクトレンズへの吸着も抑制し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　具体的に、本発明は、加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するコンタクトレンズ用液剤であって、前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤に関する。
　本発明のコンタクトレンズ用液剤は、コンタクトレンズ用MPS又は人工涙液として使用され得る水性液剤であって、保湿剤として特定構造の加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有することを特徴とする。本発明で使用される特定構造の加水分解ヒアルロン酸誘導体（加水分解ヒアルロン酸アルキルグリセリル）は、ヒアルロン酸と比較して高い親水性付与効果を発揮し、かつ、カチオン系殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着も抑制することが可能である。
　本発明のコンタクトレンズ用液剤は、カチオン系殺菌剤として、アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上をさらに含有することが好ましい。
　本発明のコンタクトレンズ用液剤は、特にソフトコンタクトレンズ用液剤として好ましい。
　本発明のコンタクトレンズ用液剤における前記加水分解ヒアルロン酸誘導体の含有量は、5ppm以上5000ppm以下であることが好ましい。
　本発明のコンタクトレンズ用液剤における前記カチオン系消毒剤の濃度は、0.5ppm以上50ppm以下であることが好ましい。
　前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、下記化学式に示される化学構造を有する加水分解ヒアルロン酸誘導体であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明のコンタクトレンズ用液剤は、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤であることが好ましい。
　本発明によれば、コンタクトレンズの装着時における使用者の乾燥感を防止し、かつ、カチオン系殺菌剤のコンタクトレンズへの吸着も防止し、使用者の眼の障害も抑制することが可能となる。
素材がetafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。 素材がbalafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。 素材がsenofilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。 動的接触角測定装置によって撮影された、素材がetafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。 図４から算出された接触角を示す。 動的接触角測定装置によって撮影された、素材がbalafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。 図６から算出された接触角を示す。 動的接触角測定装置によって撮影された、素材がsenofilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。 図８から算出された接触角を示す。 ［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液及び加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液に浸漬された場合における、SCL1枚当たりへのPHMB吸着量を表したグラフを示す。 15人の被験者（30眼）のSPKスコア測定結果を表すグラフを示す。
　本発明の実施形態について、適宜図面を参照しながら説明する。本発明は、以下の記載に限定されない。
　本発明のコンタクトレンズ（CL）用液剤は、(1) アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上のカチオン系殺菌剤；(2) 炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有する加水分解ヒアルロン酸誘導体：を必須の構成成分として含有する。本発明のCL用液剤は、pH調整剤又は浸透圧調整剤のような任意の構成成分を含有してもよい。任意の構成成分は、CL用MPSに使用される公知の成分を通常の濃度で含有してよい。
　本発明でいう加水分解ヒアルロン酸誘導体とは、天然又は合成ヒアルロン酸を加水分解することにより低分子量化し、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に導入した化合物をいう。
　本発明のCL用液剤のpH及び浸透圧は、通常のCL用MPSが有するpH及び浸透圧の範囲内であれば足りる。
　カチオン系殺菌剤としては、特にポリヘキサメチレンバイグアナイド、ポリクォータニウム又はアレキシジンが好ましい。CL用液剤中のカチオン系殺菌剤濃度は、0.5ppm以上50ppm以下であることが好ましく、1ppm以上20ppm以下であることがより好ましい。
　加水分解ヒアルロン酸誘導体の側鎖の炭素鎖は、炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基であることが好ましく、炭素数10以上15以下の直鎖状アルキル基であることがより好ましい。
　CL用液剤中の加水分解ヒアルロン酸誘導体濃度は、5ppm以上5000ppm以下であることが好ましく、20ppm以上1000ppm以下であることがより好ましい。
　加水分解ヒアルロン酸誘導体は、［化１］に示される化学構造を有していることが最も好ましい。側鎖Ｒのメチレン基の数は、11又は12であることが好ましい。
　加水分解ヒアルロン酸誘導体は、平均分子量が5000以上10000以下であることが好ましい。ここでいう平均分子量は、以下の方法によって測定された値を意味する。
　約0.05gの試料を精密に量り、0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液に溶かし、正確に100mLとする。この溶液8mL、12mL及び16mLを正確に量り、それぞれに0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液を加えて正確に20mLとした溶液を試料溶液とする。この試料溶液及び0.2mol/Lの塩化ナトリウム溶液につき、日本薬局方（第十五改正）一般試験法の粘度測定法（第１法  毛細管粘度計法）により30.0±0.1℃で比粘度を測定し（式（Ａ））、各濃度における還元粘度を算出する（式（Ｂ））。還元粘度を縦軸に、試料の換算した乾燥物に対する濃度（g/100mL）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度をLaurentの式（式（Ｃ））に代入し、平均分子量を算出する（T.C. Laurent, M. Ryan, A. Pietruszkiewicz,:B.B.A., 42, 476-485(1960)）。
　＜Ａ．加水分解ヒアルロン酸誘導体のソフトコンタクトレンズへの吸着性評価＞
　［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体のソフトコンタクトレンズ（SCL）への吸着性を、以下の手順によって評価した。加水分解ヒアルロン酸誘導体として、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体であるキューピー株式会社製ヒアロリペア（登録商標）を使用した。加水分解ヒアルロン酸としては、キューピー株式会社製ヒアロオリゴ（登録商標、ヒアルロン酸を加水分解して得られる平均分子量1万以下の低分子ヒアルロン酸）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウムとして、キューピー株式会社製HA-LQを使用した。
　［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光標識化方法
　［1. 使用する試液の調製］
　(1) 7.6mM加水分解ヒアルロン酸誘導体水溶液の調製
　200mLビーカーに精製水50mLと［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体（加水分解ヒアルロン酸アルキル(C12-13)グリセリル）380mgを入れ、攪拌溶解した。
　(2) 9mM EDC水溶液の調製
　25mLメスフラスコに1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(EDC)を225mg加え、精製水でメスアップした。
　(3) 1.24mM DMEQ-ヒドラジド溶液の調製
　100mLビーカーにN,N-ジメチルホルムアミド30mLと1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソキノキサリン-3-プロピオン酸ヒドラジド（DMEQ-ヒドラジド）37.2mgを加え、攪拌溶解した。
　［2. 蛍光標識化反応の実施］
　7.6mM加水分解ヒアルロン酸誘導体水溶液に対して、ピリジン1.5mL、9mM EDC水溶液5mL、1.24mM DMEQ-ヒドラジド溶液25mLの順に攪拌しながら添加した。その後、室温・遮光環境下で2時間攪拌した。2時間後、さらに50mLの精製水を加え、再び10分間攪拌した。
　［3. 透析による精製］
　透析膜に蛍光標識化反応後液を加え、5Lの精製水中で攪拌を行い、透析を実施した。12時間の透析を4回繰り返した。精製水は、毎回交換された。
　［4. 精製液の乾固及びサンプリング］
　透析終了後の溶液をナス型フラスコに移し、エバポレーターで溶液を蒸発乾固させた。ナス型フラスコの内壁に付着している蛍光標識化された加水分解ヒアルロン酸誘導体をかき取り、サンプリングを行った。このサンプルを蛍光標識化サンプル１と称する。
　ヒアルロン酸ナトリウム及び加水分解ヒアルロン酸についても、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体と同様の操作を行い、蛍光標識化した。これらのサンプルを、それぞれ蛍光標識化サンプル２及び蛍光標識化サンプル３と称する。
　（蛍光標識化したヒアロリペアのソフトコンタクトレンズ（SCL）に対する吸着性の評価方法）
　SCL素材として、従来型のハイドロゲルレンズ素材であるetafilcon A（FDAグループIV）、及びシリコンハイドロゲルレンズ素材であるsenofilcon A（FDAグループI）とbalafilcon A（FDAグループIII）を選択した。蛍光標識化サンプル１～３を終濃度50ppmとしてPBSに溶解させた溶液に、各SCLを浸漬した。対照試験として、各SCLをPBSに浸漬した。各SCLは一晩、各溶液に浸漬後、実際の装着を想定しPBSに8時間浸漬する条件でサイクル処理を行った。
　上記サイクル処理を繰り返し、浸漬1日目と13日目のSCLを測定サンプルとした。そして、後述する「蛍光顕微鏡を用いた蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性の評価方法」に従い、蛍光強度の測定を行い、各蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性を評価した。各測定ポイントでSCL3枚を使用した。各SCLは、浸漬液から取り出した後、2mL のPBSに5分間浸漬（2回繰り返し）した後、評価試験に用いた。
　（蛍光顕微鏡を用いた蛍光標識化サンプルのSCLへの吸着性の評価方法）
　ガラスプレート上の2か所にマウンティングメディウムを滴下し、二等分に切断したSCLを滴下箇所に載せ、カバーガラスを被せた。これを蛍光顕微鏡用の検体とした。検体を蛍光顕微鏡（オリンパス株式会社製、倒立型リサーチ顕微鏡 IX71）にセットした後、拡大倍率4倍、カメラシャッター速度200msの機器設定で、フィルターWU（励起波長：330-385nm、蛍光波長：420nm以上）を用いて、SCL 1枚につき4枚写真を撮影した。その後、SCL上の蛍光強度を測定し、画像解析ソフトImage-Jを用いて測定結果を解析した。写真上のコンタクトレンズ部をランダムに4箇所選択し、Image-J内で蛍光強度を測定した後、蛍光強度の平均値及び標準偏差を算出した。測定結果は、対照試験サンプル（PBSに浸漬させたSCL）の蛍光強度を1とした時の相対値で示され、Mann-Whitney U検定によって統計解析した。
　図１は、素材がetafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
　図２は、素材がbalafilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
　図３は、素材がsenofilcon AであるSCLに対する加水分解ヒアルロン酸誘導体、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬日数と蛍光強度相対値との関係をプロットしたグラフを示す。浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度も、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の蛍光強度に対して5％未満の危険率において有意差があった。さらに、浸漬13日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度は、浸漬1日後の加水分解ヒアルロン酸誘導体の蛍光強度に対しても5％未満の危険率において有意差があった。一方、ヒアルロン酸Na及び加水分解ヒアルロン酸の浸漬13日後と浸漬1日後との蛍光強度の間には、有意差が認められなかった。
　図１～３より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、素材がハイドロゲル又はシリコンハイドロゲルであるSCLに対して、ヒアルロン酸Na又は加水分解ヒアルロン酸よりも吸着量が多いことが確認された。SCLによる吸着量が多いと、SCL表面の親水性が大きくなり、SCL上の涙液層が安定になる。その結果、カチオン性の消毒成分がSCLに残存しにくくなり、角膜への悪影響を抑制することが期待し得る。
　＜Ｂ．加水分解ヒアルロン酸誘導体を吸着したソフトコンタクトレンズの親水性評価＞
　［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を吸着したSCLの親水性を、以下の手順によって評価した。
　ブリスターパックから、素材がetafilcon A、senofilcon A又はbalafilcon AであるSCLを取り出した。測定対象であるSCL上の水分を紙製ウエスによって2回拭き取った後、動的接触角測定装置（クルス社製、自動接触角計 DSA100S）を用いて接触角を測定した。動的接触角測定装置の試料ステージにSCLの凸面を上にしてセットし、PBSを2μL滴下した。滴下後、約10秒後の液滴をカメラで撮影し、解析ソフトによりSCL表面と液滴との接触角を算出した。
　次に、加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するPBS溶液に各SCLを浸漬した。対照試験として、各SCLをPBSに浸漬した。各SCLは一晩、各溶液に浸漬後、実際の装着を想定しPBSに8時間浸漬する条件でサイクル処理を行った。上記サイクル処理を繰り返し、浸漬1日目と13日目のSCLについて、上記と同様にして接触角を算出した。
　さらに、加水分解ヒアルロン酸誘導体の代わりにヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBS溶液に各SCLを浸漬し、加水分解ヒアルロン酸誘導体の場合と同様にして接触角を算出した。
　図４は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がetafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図５は、図４から算出された接触角を示す。図５より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
　図６は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がbalafilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図７は、図６から算出された接触角を示す。図６より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
　図８は、動的接触角測定装置によって撮影された、素材がsenofilcon AであるSCL上の液滴の写真を示す。図９は、図８から算出された接触角を示す。図６より、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLは、PBS、又はヒアルロン酸Naを50ppm含有するPBSに浸漬されたSCLよりも、有意に接触角が小さい、すなわち、親水性が高いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。さらに、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を50ppm含有するPBSに13日浸漬されたSCLは、1日浸漬されたSCLよりも5％未満の危険率において、有意に接触角が小さいことも確認された（Mann-Whitney U検定）。
　このように、3種類のSCLいずれについても、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸Naよりも接触角が小さく、SCL表面の親水性を増加させる効果が高いことが確認された。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体のSCLへの吸着性は、誘導体の疎水基に由来すると推測された。SCL装用時の不快感は、装用日数が増すにつれて頻度及び度合いが増すため、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、SCL装着時の不快感の軽減に、ヒアルロン酸Naよりも有効と考えられた。
　＜Ｃ．加水分解ヒアルロン酸誘導体によるソフトコンタクトレンズへのPHMB吸着抑制＞
　ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)は、塩素又はアルコール類を含有せず、無臭、無脱色性及び低刺激性であり、有機物汚れが付着していても効果が低減しにくく、広範囲の最近に対して殺菌効果が高いカチオン系殺菌剤として、SCL保存液にも汎用されている。しかし、PHMBがSCLに吸着されると、SCL装着時の不快感を引き起こしかねない。そこで、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体によって、SCL表面へのPHMB吸着を抑制し得るかについて、以下の試験を行った。
　素材がLotrafilcon BであるSCLを15人の被験者の両眼に日中装着し、夜間は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するＡ液、又は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有しないＢ液に浸漬することを1週間継続した。その後、SCLを回収し、SCLからPHMBをPBSによって抽出し、高速液体クロマトグラフィー法によってPHMBを定量し、SCLへのPHMB吸着量を算出した。表１は、Ａ液及びＢ液の組成を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　図１０は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液及び加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液に浸漬された場合における、SCL 1枚当たりへのPHMB吸着量を表したグラフを示す。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液よりも1％未満の危険率において、SCLへのPHMB吸着量が少ないことが確認された（Mann-Whitney U検定）。
　［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、カルボキシル基を有する構造上の特徴を有するため、SCL表面に吸着された場合、カチオンと反発し合うため、カチオン系殺菌剤のSCLへの吸着を阻害すると考えられる。このため、PHMB以外のカチオン系殺菌剤のSCLへの吸着も阻害し得ると推測される。
　＜Ｄ．加水分解ヒアルロン酸誘導体による角膜ステイニング抑制＞
　素材がLotrafilcon BあるSCLを15人の被験者の両眼に日中装着し、夜間は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有するＡ液又は［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体50ppmを含有しないＢ液に浸漬することを1週間継続した。その後、15人の被験者の両眼を眼科医が検査し、SPK（点状表層角膜炎）スコアを測定した。
　図１１は、15人の被験者（30眼）のSPKスコア測定結果を表すグラフを示す。［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するＡ液は、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有しないＢ液よりもSPKスコアが有意に低いことが確認された（Mann-Whitney U検定）。すなわち、［化１］に示される加水分解ヒアルロン酸誘導体は、角膜ステイニングの発生を抑制する効果を有することが確認された。
　本発明のCL用液剤は、ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用の保存液又は装着液として、コンタクトレンズの技術分野において有用である。

Claims (7)

  1. 　加水分解ヒアルロン酸誘導体を含有するコンタクトレンズ用液剤であって、
    　前記加水分解ヒアルロン酸誘導体は、
    　炭素数6以上20以下の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はアルケニル基とグリセリンとのモノエーテルを側鎖に有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。
  2. 　カチオン系殺菌剤として、
    　アレキシジン塩、クロルヘキシジン塩、ポリヘキサメチレンビグアニド塩及び第４級アンモニウム塩からなる群より選択される１種以上をさらに含有する、
    請求項1に記載のコンタクトレンズ用液剤。
  3. 　ソフトコンタクトレンズ用液剤である、請求項１又は２に記載のコンタクトレンズ用液剤。
  4. 　前記加水分解ヒアルロン酸誘導体の濃度が5ppm以上5000ppm以下である、請求項１乃至３に記載のコンタクトレンズ用液剤。
  5. 　前記カチオン系消毒剤の濃度が0.5ppm以上50ppm以下である、請求項２乃至４のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
  6. 　前記加水分解ヒアルロン酸誘導体が下記化学式に示される化学構造を有する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  7. 　ハイドロゲルコンタクトレンズ又はシリコンハイドロゲルコンタクトレンズ用液剤である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ用液剤。
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