CN102119932A - 硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。本发明的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物含有氯丁醇,并且能够防止氯丁醇残留而蓄积在SHCL上,能够舒适且安全地应用于SHCL中。
Description
技术领域
本发明涉及一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有氯丁醇,同时即使应用于硅酮水凝胶隐形眼镜,也可抑制该镜片上吸附氯丁醇,并且即使氯丁醇一旦吸附在硅酮水凝胶隐形眼镜上,通过用生理盐水等进行溶出处理也容易使其溶出,从而能够安全使用。另外,本发明涉及一种抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附氯丁醇的方法。进而,本发明涉及一种抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的方法。
背景技术
近年来,隐形眼镜(CL)的佩戴者不断增加,其中软性隐形眼镜(SCL)的佩戴者正在增加。通常,佩戴软性隐形眼镜时,被指出:来自大气的氧供给量减少,其结果可能导致角膜上皮细胞的分裂受抑制、角膜肥厚。因此,具有更高的氧透过性的软性隐形眼镜的开发不断进展。
在这样的背景之下,近年来硅酮水凝胶隐形眼镜被开发作为具有高氧透过性的软性隐形眼镜。硅酮水凝胶隐形眼镜通过在水凝胶中配合硅酮,从而实现以往的水凝胶隐形眼镜的数倍的氧透过性。因此,非常期待其能够改善软性隐形眼镜的弱点即氧供给不足,且能够大幅度抑制伴随氧不足对角膜造成的不良影响。
通常,关于隐形眼镜中所使用的眼科组合物,根据隐形眼镜的种类而充分考虑安全性等的影响来进行设计是很重要的。特别是软性隐形眼镜,根据原材料的不同,其离子性的有无和含水率的高低等有各种差异,因此,关于软性隐形眼镜用的眼科组合物,根据所应用的软性隐形眼镜的特性来进行制剂设计是很重要的。
另一方面,迄今为止氯丁醇被作为防腐剂等用于眼科组合物中。并且还已知氯丁醇对于以往的软性隐形眼镜存在非常容易吸附的问题(专利文献1)。
但是,迄今为止,关于氯丁醇对硅酮水凝胶隐形眼镜所造成的影响,尚未完全弄清楚。况且现状是,完全无法猜测将氯丁醇与其他特定成分并用的情况下对硅酮水凝胶隐形眼镜所造成的影响。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第05/025539号小册子
发明内容
发明要解决的问题
氯丁醇是被期望用于使眼科组合物具备防腐效力的成分,本发明人对氯丁醇给各种软性隐形眼镜造成的影响进行了各种研究,结果得到了如下新认识:与以往的水凝胶镜片相比,氯丁醇非常容易吸附于硅酮水凝胶隐形眼镜(以下,有时也记载为SHCL)上。该SHCL上的氯丁醇吸附量是无法与以往的水凝胶隐形眼镜相比的程度的量。并且,本发明人进一步重复进行了研究,结果发现,对于该吸附氯丁醇后的SHCL,即使用生理盐水进行溶出处理,仍然会残留大量的氯丁醇。这也就意味着,大量吸附的氯丁醇不会被泪液等冲洗掉而继续残留在SHCL上。如果像这样防腐剂成分逐渐残留蓄积在镜片上,则除了担心该成分留在镜片上会造成不良影响以外,还担心会产生SHCL的变色和光透过率的减小、变形等。
因此,需求开发能够抑制SHCL上吸附氯丁醇、且通过用生理盐水等进行溶出处理容易溶出而降低SHCL上氯丁醇的残留量的手段。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究,结果意外地发现,如果将(A)氯丁醇与(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质一起并用,则能够抑制SHCL上吸附氯丁醇,并且即使氯丁醇一旦吸附在SHCL上,通过用生理盐水等进行溶出处理也容易使其溶出。
进而,本发明人还发现,如果将(A)氯丁醇与(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质并用,则能够抑制SHCL上细菌的附着,通过进一步并用(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类、及尿囊素类组成的组中的至少1种物质,能够进一步提高该SHCL上的细菌附着抑制效果。基于所述认识,并进一步重复进行研究,从而完成了本发明。
即,本发明提供下面揭示的方案的SHCL用眼科组合物。
项1-1.一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
项1-2.根据项1-1所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其中,(A)成分的配合比例为0.01~5w/v%。
项1-3.根据项1-1或1-2所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,作为(B)成分,其含有选自由透明质酸钠、硫酸软骨素钠、海藻酸及羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少1种物质。
项1-4.根据项1-1~1-3中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其中,(B)成分的配合比例为0.0001~5w/v%。
项1-5.根据项1-1~1-4中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其还含有(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
项1-6.根据项1-1~1-5中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其中,(C)成分的配合比例为0.0001~1w/v%。
项1-7.根据项1-1~1-6中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其还含有缓冲剂。
项1-8.根据项1-7所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有总量为0.01~10w/v%的缓冲剂。
项1-9.根据项1-1~1-8中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其还含有等渗剂。
项1-10.根据项1-9所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有总量为0.01~10w/v%的等渗剂。
项1-11.根据项1-1~1-10中任一项所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其为滴眼剂。
本发明还提供下面揭示的、抑制SHCL上吸附氯丁醇的方法。
项2.一种抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附该(A)成分的方法,其特征在于,将(A)氯丁醇与(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质并用。
本发明还提供下面揭示的、对眼科组合物赋予抑制SHCL上吸附氯丁醇的作用的方法。
项3.一种对眼科组合物赋予抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附(A)成分的作用的方法,其特征在于,在含有该(A)氯丁醇的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物中配合(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
本发明还提供下面揭示的、用于抑制SHCL上吸附氯丁醇的的制剂。
项4.一种用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附氯丁醇的制剂,其含有选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
本发明还提供下面揭示的、抑制SHCL上附着细菌的方法。
项5-1.一种抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的方法,其特征在于,将(A)氯丁醇和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质并用。
项5-2.根据项5-1所述的抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的方法,其特征在于,还并用(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
本发明还提供下面揭示的、对眼科组合物赋予抑制SHCL上附着细菌的作用的方法。
项6-1.一种对眼科组合物赋予抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的作用的方法,其特征在于,在该眼科组合物中,配合(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
项6-2.根据项6-1所述的对眼科组合物赋予抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的作用的方法,其特征在于,其还配合(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
本发明还提供下面揭示的用途。
项7-1.(A)氯丁醇、以及(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
项7-2.(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、以及(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
项7-3.根据项7-1或项7-2所述的用途,硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物为项1-1~1-11中任一项所述的眼科组合物。
项7-4.(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附氯丁醇的制剂。
项7-5.(A)氯丁醇、以及(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的制剂。
项7-6.(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、以及(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类、及尿囊素类组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的制剂。
发明的效果
本发明的SHCL用眼科组合物能够抑制SHCL上吸附氯丁醇,并且即使氯丁醇一旦吸附在SHCL上,也容易通过泪液或SHCL洗涤液等冲洗掉氯丁醇,能够降低SHCL上的氯丁醇的残留量。因此,根据本发明的SHCL用眼科组合物,能够在含有氯丁醇的同时,防止氯丁醇残留而蓄积在SHCL上,能够舒适且安全地应用于SHCL。
此外,SHCL虽然具有能够对角膜供给充分量的氧的很大优点,但同时还具有容易附着结膜常居菌的缺点(M.D.P.Willcox et al.,Bacterial interactions with contact lenses;effects of lensmaterial,lens wear and microbial physiology、Biomaterials 22(2001),3235-3247)。另外,很多结膜常居菌都是非病原性的,但如果引起过量的附着和增殖,则由所附着和增殖的细菌分泌的菌体外物质会在SHCL表面形成生物膜,存在成为病原性微生物的温床的危险性。进而,SHCL由于具有高氧透过性,因此存在最长连续佩戴1个月的情况,可以说佩戴中具有容易助长细菌附着的倾向,这也被指出是细菌感染症的风险要因之一。与此相对,根据本发明的SHCL用眼科组合物,能够抑制SHCL上附着细菌,因此能够抑制病原性微生物的增殖,且即使长时间佩戴SHCL,也能够降低细菌感染症的风险,能够安全地使用SHCL。
附图说明
图1是表示参考试验例1中各种软性隐形眼镜上氯丁醇的吸附特性的评价结果图。
图2是表示参考试验例1中对吸附有氯丁醇的各种软性隐形眼镜用生理盐水进行溶出处理后的氯丁醇残留量的评价结果图。
图3是表示试验例1中使用各种试验液(实施例1-4及比较例1)的情况下SHCL上氯丁醇的吸附量的评价结果图。
图4是表示试验例1中对与各种试验液(实施例1-4及比较例1)接触的SHCL用生理盐水进行溶出处理后的氯丁醇残留量的评价结果图。
图5是表示试验例2中各种试验液(实施例5-6及比较例2-3)的、SHCL上细菌附着抑制效果的评价结果图。
图6是表示试验例3中各种试验液(实施例7-9及比较例4)的、SHCL上细菌附着抑制效果的评价结果图。
图7是表示试验例4中各种试验液(实施例10-11及比较例5)的、SHCL上细菌附着抑制效果的评价结果图。
具体实施方式
1.SHCL用眼科组合物
本发明的SHCL用眼科组合物含有氯丁醇(以下,有时也记载为(A)成分)。
氯丁醇是也称为1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇的公知的化合物,可以通过公知的方法合成,也可以作为市售品获得。
本发明的SHCL用眼科组合物中,关于(A)成分的配合比例,可以根据该SHCL用眼科组合物的制剂形态等适当设定,作为一个例子,可例示出:相对于SHCL用眼科组合物的总量,(A)成分的总量为0.01~5w/v%,优选为0.05~1w/v%,更优选为0.05~0.5w/v%。
本发明的SHCL用眼科组合物中,除上述(A)成分以外,还含有选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质(以下,有时也简记为(B)成分)。通过这样含有(B)成分,能够抑制SHCL上吸附上述(A)成分,并且通过用生理盐水等进行溶出处理容易使SHCL上吸附的该(A)成分溶出。另外,通过除(A)成分以外还含有(B)成分,能够有效地抑制SHCL上附着细菌。
(B)成分中,透明质酸是由葡萄糖醛酸(GlcUA)与N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)结合而成的GlcUA-GlcNAc的基本结构(重复单元)构成的聚合物,是作为一种在眼粘膜等中发挥保湿作用的糖胺聚糖而公知的高分子化合物。
另外,作为透明质酸的盐,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制。作为透明质酸的盐,具体而言,可列举出与有机碱的盐(例如与甲基胺、三乙胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪、吡咯烷、三联吡啶、甲基吡啶等有机胺的盐等)、与无机碱的盐[例如与铵盐、碱金属(钠、钾等)、碱土金属(钙、镁等)、铝等金属的盐等]等各种盐。这些盐中,可列举出:优选为与无机碱的盐,更优选为碱金属盐,进一步优选为钠盐及钾盐,特别优选为钠盐。这些透明质酸的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
对本发明中使用的透明质酸及其盐的来源没有特别限制,例如可以由鸡冠得到,也可以来源于微生物,另外也可以是合成品。作为本发明中使用的透明质酸及其盐的粘度平均分子量,没有特别限制,例如可例示出:为0.01万~500万,优选为0.1万~400万,更优选为1万~300万,进一步优选为10万~250万,特别优选为50万~200万的范围。这里,粘度平均分子量可以通过公知的测定方法求得。具体而言,将透明质酸或其盐(干燥物)溶解到0.2M氯化钠溶液中,用乌氏粘度计求出30±0℃下的特性粘度(η),根据Laurent式(η(特性粘度)=3.6×10-4M0.78:这里M为粘度平均分子量)算出粘度平均分子量。特性粘度(η)的测定按照第十五改正日本药局方的一般试验法粘度测定法第1法:毛细管粘度计法来实施。
透明质酸及其盐中,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且使SHCL上吸附的(A)成分容易溶出、进一步降低SHCL上的氯丁醇的残留量的观点出发,或者从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出:优选为透明质酸的盐,更优选为透明质酸与无机碱的盐,进一步优选为透明质酸的碱金属盐,更进一步优选为透明质酸的钠盐及钾盐,特别优选为透明质酸的钠盐(透明质酸钠)。
另外,(B)成分中,硫酸软骨素具有在D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-半乳糖胺这两种糖反复出现的糖链上结合有硫酸的结构,是作为一种在眼粘膜等中发挥保湿作用的糖胺聚糖公知的高分子化合物。
另外,作为硫酸软骨素的盐,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可例示出与上述透明质酸可形成的盐相同形态的盐。盐的形态中,可列举出优选为与无机碱的盐,更优选为碱金属盐,进一步优选为钠盐及钾盐,特别优选为钠盐。这些硫酸软骨素的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
对本发明中使用的硫酸软骨素及其盐的来源没有特别限制,例如可以由哺乳动物或鱼的软骨(例如鲑或鲨鱼的软骨等)等动物获得,也可以由微生物获得,另外也可以是合成品。作为本发明中使用的硫酸软骨素及其盐的粘度平均分子量,没有特别限制,例如可以使用0.01万~10万、优选为0.05万~7万、进一步优选为0.1万~5万的范围的物质。关于这里的粘度平均分子量,依据第十五改正日本药局方的一般试验法粘度测定法第1法:毛细管粘度计法求出特性粘度η(测定条件:溶解液0.2M氯化钠溶液、温度25.0±0℃、乌氏粘度计),用所得到的特性粘度η通过下式I计算得到。
式I:[η]=5.8×10-4M0.74(这里,M为粘度平均分子量。)
硫酸软骨素及其盐中,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且使SHCL上吸附的(A)成分容易溶出、进一步降低SHCL中的氯丁醇的残留量的观点出发,或者从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出:优选为硫酸软骨素的盐,更优选为硫酸软骨素与无机碱的盐,进一步优选为硫酸软骨素的碱金属盐,更进一步优选为硫酸软骨素的钠盐及钾盐,特别优选为硫酸软骨素的钠盐(硫酸软骨素钠)。
另外,(B)成分中,海藻酸是β-D-甘露糖醛酸与α-L-古洛糖醛酸以1,4-糖苷键键合而成的直线状的聚合物,是甘露糖醛酸的均聚物级分(MM级分)、古洛糖醛酸的均聚物级分(GG级分)、及甘露糖醛酸和古洛糖醛酸随机排列而成的级分(MG级分)任意键合而成的嵌段共聚物。另外,海藻酸中的甘露糖醛酸/古洛糖醛酸比(M/G比;摩尔比)没有特别限制,通常可例示出4.0以下,优选例示出3.0以下,进一步优选例示出2.5以下,特别优选例示出2.0以下。该M/G比的下限值没有特别限制,通常可例示出0.1以上,优选例示出0.4以上,进一步优选例示出1.0以上。该M/G比是将海藻酸以嵌段单元分级并分别定量而算出的值,具体而言,按照A.Haug et al.,Carbohyd.Res.32(1974),p.217-225中记载的方法来测定。
另外,作为海藻酸的盐,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可例示出与上述透明质酸可形成的盐相同形态的盐。盐的形态中,可列举出:优选为与无机碱的盐,更优选为碱金属盐,进一步优选为钠盐及钾盐,特别优选为钠盐。这些海藻酸的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
本发明中,海藻酸及其盐可以使用天然物、合成品中的任一种。另外,本发明中使用的海藻酸的分子量以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,通常可以使用重均分子量0.1万~150万、优选为0.5万~100万、进一步优选为0.7万~50万左右的海藻酸。
海藻酸及其盐中,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且容易使SHCL上吸附的(A)成分溶出、进一步降低SHCL中的氯丁醇的残留量的观点出发,或者从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出:优选为海藻酸及其碱金属盐,更优选为海藻酸及其钠盐及钾盐,进一步优选为海藻酸及其钠盐(海藻酸钠),特别优选为海藻酸。
另外,(B)成分中,羟丙基甲基纤维素是在纤维素的羟基上导入甲氧基和羟基丙氧基而得到的纤维素醚。
本发明中使用的羟丙基甲基纤维素只要是医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的物质,则没有特别限制。另外,关于羟丙基甲基纤维素中的甲氧基和羟基丙氧基的含量,也没有特别限制,例如可例示出分子(100重量%)内具有19~31.5重量%甲氧基及4~12重量%羟基丙氧基的羟丙基甲基纤维素。作为本发明中使用的羟丙基甲基纤维素,具体而言,可列举出羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素1828等。
另外,作为羟丙基甲基纤维素的盐,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可例示出与上述透明质酸可形成的盐相同形态的盐。盐的形态中,可列举出:优选为与无机碱的盐,更优选为碱金属盐,进一步优选为钠盐及钾盐,特别优选为钠盐。这些羟丙基甲基纤维素的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
关于羟丙基甲基纤维素及其盐的分子量,根据取代基的种类、取代度等而异,通常可以使用重均分子量0.1万~150万、优选为0.5万~130万、进一步优选为1万~100万左右的物质。
羟丙基甲基纤维素及其盐中,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且使SHCL上吸附的(A)成分容易溶出、进一步降低SHCL中的氯丁醇的残留量的观点出发,或者从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,优选列举出羟丙基甲基纤维素。
本发明的SHCL用眼科组合物中,(B)成分可以单独使用透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐中的1种,也可以任意组合使用2种以上。作为本发明中使用的(B)成分的优选的一个例子,可列举出透明质酸钠、硫酸软骨素钠、海藻酸、及羟丙基甲基纤维素。
本发明中使用的(B)成分中,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且使SHCL上吸附的(A)成分容易溶出、进一步降低SHCL中的氯丁醇的残留量的观点出发,优选例示出透明质酸、硫酸软骨素、以及它们的盐,进一步优选例示出透明质酸的碱金属盐及硫酸软骨素的碱金属盐,特别优选例示出透明质酸钠及硫酸软骨素钠。另外,从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,优选例示出硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素、以及它们的盐,进一步优选例示出硫酸软骨素的碱金属盐及羟丙基甲基纤维素,特别优选例示出硫酸软骨素钠及羟丙基甲基纤维素。
本发明的SHCL用眼科组合物中,(B)成分的配合比例可以根据(B)成分的种类、所并用的(A)成分的种类等适当设定,作为一个例子,可例示出:相对于SHCL用眼科组合物的总量,(B)成分的总量为0.0001~5w/v%,优选为0.005~1w/v%。更具体而言,作为各(B)成分相对于SHCL用眼科组合物的总量的配合比例,可例示出以下的范围。
(B)成分为透明质酸和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.001~5w/v%,优选为0.005~1w/v%,进一步优选为0.05~0.3w/v%;
(B)成分为硫酸软骨素和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.005~5w/v%,优选为0.02~2w/v%,进一步优选为0.05~1w/v%;
(B)成分为海藻酸和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.0001~1w/v%,优选为0.001~0.5w/v%,进一步优选为0.005~0.2w/v%;
(B)成分为羟丙基甲基纤维素和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.005~5w/v%,优选为0.02~2w/v%,进一步优选为0.05~1w/v%。
另外,本发明的SHCL用眼科组合物中,关于(B)成分相对于(A)成分的比率,没有特别限制,从进一步提高抑制SHCL上吸附(A)成分的作用、并且使SHCL上吸附的(A)成分容易溶出、进一步降低SHCL中的氯丁醇的残留量的观点出发,或者从进一步抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可例示出:相对于(A)成分的总量100重量份,上述(B)成分的总量为0.1~20000重量份,优选为10~1000重量份的范围。更具体而言,作为各(B)成分相对于(A)成分的总量100重量的比率,可例示出以下的范围:
(B)成分为透明质酸和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.1~4000重量份,优选为1~2000重量份,进一步优选为10~500重量份;
(B)成分为硫酸软骨素和/或其盐的情况下:它们的总量通常为1~4000重量份,优选为2~2000重量份,进一步优选为50~1000重量份;
(B)成分为海藻酸和/或其盐的情况下:它们的总量通常为0.1~20000重量份,优选为1~5000重量份,进一步优选为10~500重量份;
(B)成分为羟丙基甲基纤维素和/或其盐的情况下:它们的总量通常为1~4000重量份,优选为2~2000重量份,进一步优选为50~1000重量份。
本发明的SHCL用眼科组合物中,除了上述(A)成分及(B)成分以外,还优选含有(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类、及尿囊素类组成的组中的至少1种物质(以下有时也记载为(C)成分)。通过这样含有(C)成分,能够更进一步有效地抑制SHCL上附着细菌。
(C)成分中,作为维生素B6类,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可列举出吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及它们的盐。
本发明中使用的维生素B6类中,作为盐的形态,只要在医药上、药理学(制药上)或生理学上容许,则没有特别限制,具体而言,可列举出有机酸盐[例如单羧酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、丁酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐等)、多元羧酸盐(富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐等)、羟基羧酸盐(乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)等]、无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)等。这些盐中,可列举出:优选为无机酸盐,更优选为盐酸盐及磷酸盐,特别优选为盐酸盐。这些吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
这些维生素B6类可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。这些维生素B6类中,从更进一步有效地抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出优选为吡哆醇及其盐,更优选为吡哆醇及其无机酸盐,进一步优选为吡哆醇盐酸盐及吡哆醇磷酸盐,特别优选为吡哆醇盐酸盐(盐酸吡哆醇)。
(C)成分中,作为四氢唑啉类,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可列举出四氢唑啉及其盐。
本发明中使用的四氢唑啉类中,作为盐的形态,只要在医药上、药理学(制药上)或生理学上容许,则没有特别限制,具体而言,可例示出与上述维生素B6类可形成的盐相同形态的盐。这些盐中,可列举出:优选为无机酸盐,更优选为盐酸盐及硝酸盐,特别优选为盐酸盐。这些四氢唑啉的盐可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
这些四氢唑啉类可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。这些四氢唑啉类中,从更进一步有效地抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出:优选为四氢唑啉及其盐,更优选为四氢唑啉及其无机酸盐,进一步优选为四氢唑啉盐酸盐及四氢唑啉硝酸盐,特别优选为四氢唑啉盐酸盐(盐酸四氢唑啉)。
(C)成分中,作为尿囊素类,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,具体而言,可列举出尿囊素、其衍生物及它们的盐。
本发明中使用的尿囊素类中,作为尿囊素的衍生物、以及尿囊素及其衍生物的盐,只要是医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的物质,则没有特别限制,具体而言,可例示出二羟基尿囊素铝、尿囊素氯羟基铝、尿囊素甘草次酸、尿囊素乙酰基-DL-蛋氨酸、尿囊素DL-泛醇、尿囊素多聚半乳糖醛酸等。
这些尿囊素类可以单独使用尿囊素、其衍生物及它们的盐中的1种,也可以任意组合2种以上使用。这些尿囊素类中,从更进一步有效地抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可列举出:优选为尿囊素、二羟基尿囊素铝及尿囊素氯羟基铝,进一步优选为尿囊素及二羟基尿囊素铝,特别优选为尿囊素。
本发明的SHCL用眼科组合物中,(C)成分可以单独使用维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类中的1种,也可以任意组合使用2种以上。作为本发明中使用的(C)成分的优选的一个例子,可列举出尿囊素、吡哆醇盐酸盐(盐酸吡哆醇)、及四氢唑啉盐酸盐(盐酸四氢唑啉)。
本发明的SHCL用眼科组合物中配合(C)成分时,关于该(C)成分的配合比例,可以根据(C)成分的种类、所并用的(A)成分和/或(B)成分的种类等适当设定,作为一个例子,可例示出:相对于SHCL用眼科组合物的总量,(C)成分的总量为0.0001~1.0w/v%,优选为0.01~0.5w/v%。更具体而言,作为各(C)成分相对于SHCL用眼科组合物的总量的配合比例,可例示出以下的范围。
(C)成分为维生素B6类的情况下:它们的总量通常为0.001~1.0w/v%,优选为0.005~0.5w/v%,进一步优选为0.01~0.2w/v%;
(C)成分为四氢唑啉类的情况下:它们的总量通常为0.0001~0.15w/v%,更优选为0.005~0.1w/v%,特别优选为0.01~0.07w/v%;
(C)成分为尿囊素类的情况下:它们的总量通常为0.001~1.0w/v%,优选为0.01~0.7w/v%,进一步优选为0.05~0.5w/v%。
另外,本发明的SHCL用眼科组合物中配合(C)成分时,关于(C)成分相对于(A)成分的比率,没有特别限制,从更进一步有效地抑制SHCL上附着细菌的观点出发,可例示出:相对于(A)成分的总量100重量份,上述(C)成分的总量为0.1~20000重量份,优选为10~1000重量份的范围。更具体而言,作为各(C)成分相对于(A)成分的总量100重量份的比率,可例示出以下的范围:
(C)成分为维生素B6类的情况下:它们的总量通常为0.1~4000重量份,优选为1~2000重量份,进一步优选为10~500重量份;
(C)成分为四氢唑啉类的情况下:它们的总量通常为0.1~20000重量份,优选为1~5000重量份,进一步优选为10~500重量份;
(C)成分为尿囊素类的情况下:它们的总量通常为1~4000重量份,优选为2~2000重量份,进一步优选为50~1000重量份。
本发明的SHCL用眼科组合物还可以含有缓冲剂。作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的缓冲剂,只要是医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的物质,则没有特别限制。作为所述缓冲剂的一个例子,可列举出硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、ε-氨基己酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸盐等。这些缓冲剂可以组合使用。优选的缓冲剂是硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、及柠檬酸缓冲剂,更优选的缓冲剂是硼酸缓冲剂、及磷酸缓冲剂,特别优选的缓冲剂是硼酸缓冲剂。作为硼酸缓冲剂,可列举出硼酸、或硼酸碱金属盐、硼酸碱土金属盐等硼酸盐。作为磷酸缓冲剂,可列举出磷酸、或磷酸碱金属盐、磷酸碱土金属盐等磷酸盐。作为碳酸缓冲剂,可列举出碳酸、或碳酸碱金属盐、碳酸碱土金属盐等碳酸盐。作为柠檬酸缓冲剂,可列举出柠檬酸、或柠檬酸碱金属盐、柠檬酸碱土金属盐等柠檬酸盐。另外,作为硼酸缓冲剂或磷酸缓冲剂,也可以使用硼酸盐或磷酸盐的水合物。作为更具体的例子,作为硼酸缓冲剂,可例示出硼酸或其盐(硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等);作为磷酸缓冲剂,可例示出磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等);作为碳酸缓冲剂,可例示出碳酸或其盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸镁等);作为柠檬酸缓冲剂,可例示出柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠等);作为乙酸缓冲剂,可例示出乙酸或其盐(乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钠等);作为Tris缓冲剂,可例示出三(羟甲基)氨基甲烷或其盐(盐酸盐、乙酸盐、磺酸盐等);天门冬氨酸或其盐(天门冬氨酸钠、天门冬氨酸镁、天门冬氨酸钾等)等。这些缓冲剂中,为了期待更可靠地发挥本发明的效果,本发明的SHCL用眼科组合物中优选使用硼酸缓冲剂。这些缓冲剂可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
本发明的SHCL用眼科组合物中配合缓冲剂时,关于该缓冲剂的配合比例,根据所使用的缓冲剂的种类、其他配合成分的种类和量、该眼科组合物的制剂形态等而异,不能一概而定,例如可例示出如下比例:相对于该SHCL用眼科组合物的总量,该缓冲剂的总量为0.01~10w/v%、优选为0.1~5w/v%、更优选为0.5~2w/v%。
本发明的SHCL用眼科组合物还可以含有等渗剂。作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的等渗剂,只要是医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的物质,则没有特别限制。作为所述等渗剂的具体例,例如可列举出磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、甘油、丙二醇等。这些等渗剂中,从更可靠地发挥本发明的效果的观点出发,可列举出:优选为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、甘油及丙二醇,更优选为氯化钠或甘油,特别优选为氯化钠。这些等渗剂可以单独使用1种,也可以任意组合2种以上使用。
本发明的SHCL用眼科组合物中配合等渗剂时,关于该等渗剂的配合比例,根据所使用的等渗剂的种类等而异,不能一概而定,例如可例示出该等渗剂的总量为0.01~10w/v%、优选为0.05~5w/v%、更优选为0.1~3w/v%的比例。
本发明的SHCL用眼科组合物中还可以含有表面活性剂。作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的表面活性剂,以医药上、药理学(制药上)或生理学上容许为限度,没有特别限制,可以是非离子性表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂中的任一种。
作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的非离子性表面活性剂,具体而言,可列举出失水山梨糖醇POE(20)单月桂酸酯(Polysorbate 20)、失水山梨糖醇POE(20)单棕榈酸酯(Polysorbate 40)、失水山梨糖醇POE(20)单硬脂酸酯(Polysorbate 60)、失水山梨糖醇POE(20)三硬脂酸酯(Polysorbate 65)、失水山梨糖醇POE(20)单油酸酯(Polysorbate 80)等失水山梨糖醇POE脂肪酸酯类;Poloxamer 407、Poloxamer 235、Poloxamer 188、Poloxamer 403、Poloxamer 237、Poloxamer 124等POE/POP嵌段共聚物类;POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等POE氢化蓖麻油类;POE(9)月桂基醚等POE烷基醚类;POE(20)POP(4)鲸蜡基醚等POE-POP烷基醚类;POE(10)壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类等。另外,上述列举的化合物中,POE表示聚氧乙烯,POP表示聚氧丙烯,括弧内的数字表示加成摩尔数。另外,作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的两性表面活性剂,具体而言,可例示出烷基二氨基乙基甘氨酸等。另外,作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的阳离子性表面活性剂,具体而言,可例示出苯扎氯铵、苄索氯铵等。另外,作为本发明的SHCL用眼科组合物中能配合的阴离子性表面活性剂,具体而言,可例示出烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲基酯、α烯烃磺酸等。
本发明的SHCL用眼科组合物中,上述表面活性剂可以单独使用1种,也可以组合2种以上使用。
上述表面活性剂中,优选使用非离子性表面活性剂;更优选使用失水山梨糖醇POE脂肪酸酯类、POE氢化蓖麻油类、或POE/POP嵌段共聚物类。
本发明的SHCL用眼科组合物中配合表面活性剂时,关于该表面活性剂的配合比例,可以根据该表面活性剂的种类、其他配合成分的种类和量、该SHCL用眼科组合物的制剂形态等适当设定。作为表面活性剂的配合比例的一个例子,可例示出:相对于SHCL用眼科组合物的总量,该表面活性剂的总量为0.001~1.0w/v%、优选为0.005~0.7w/v%、更优选为0.01~0.5w/v%。
关于本发明的SHCL用眼科组合物的pH,只要在医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的范围内,则没有特别限制。作为本发明的SHCL用眼科组合物的pH的一个例子,可列举出4.0~9.5、优选在5.0~9.0、更优选在5.5~8.5的范围。
另外,关于本发明的SHCL用眼科组合物的渗透压,只要在生物体容许的范围内,则没有特别限制。作为本发明的SHCL用眼科组合物的渗透压比的一个例子,可列举出:优选在0.5~5.0、更优选在0.6~3.0、特别优选在0.7~2.0的范围。渗透压的调整可以使用无机盐、多元醇、糖醇、糖类等通过本技术领域已知的方法来进行。渗透压比是根据第十五改正日本药局方的、试样的渗透压相对于286mOsm(0.9w/v%氯化钠水溶液的渗透压)的比,渗透压参考日本药局方记载的渗透压测定法(凝固点降低法)进行测定。另外,渗透压比测定用标准液(0.9w/v%氯化钠水溶液)如下制备:将氯化钠(日本药局方标准试剂)在500~650℃下干燥40~50分钟后,在干燥器(硅胶)中自然冷却,准确称取0.900g,溶于精制水中,准确定容至100mL;或者使用市售的渗透压比测定用标准液(0.9w/v%氯化钠水溶液)。
本发明的SHCL用眼科组合物中,只要不妨碍本发明的效果,除上述成分以外,可以组合含有适量的各种药理活性成分、生理活性成分。所述成分没有特别限制,例如可例示出一般用医药品制造(输入)承认基准2000年版(药事审查研究会监修)中记载的眼科用药中的有效成分。另外,本发明的SHCL用眼科组合物中,只要在不损害发明的效果的范围内,可以根据其用途、形态,按照常规方法,适当选择各种添加物,使用1种或组合使用1种以上而适量含有。作为这些添加物,例如可例示出医药品添加物事典2007(日本医药品添加剂协会编集)中记载的各种添加物。
本发明的SHCL用眼科组合物可以通过按照所期望的浓度添加所期望的量的上述(A)及(B)成分、以及根据需要使用的(C)成分或其他配合成分来进行制备。
关于本发明的SHCL用眼科组合物的剂型,只要能够在眼科领域中使用,则没有特别限制,例如可列举出液状、软膏状等。其中,优选为液状。另外,液状中优选水性液状。将本发明的SHCL用眼科组合物制成水性液状时,只要使用医药上、药理学(制药上)或生理学上容许的水作为水性载体即可,作为这种水,具体而言,可例示出蒸馏水、常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、注射用蒸馏水等。这些水的定义根据第一五改正日本药局方。这里,水性液状是指含有水的液状的形态,通常意味着,SHCL用眼科组合物中含有1重量%以上、优选为5重量%以上、更优选为20重量%以上、更优选为50重量%以上的水的形态。
本发明的SHCL用眼科组合物只要可用于眼科领域中且可按照与SHCL接触的方式使用,则其制剂形态没有限制。例如可列举出SHCL用滴眼剂(能够在戴着SHCL的状态下使用的滴眼剂)、SHCL用洗眼剂(能够在戴着SHCL的状态下使用的洗眼剂)、SHCL舒缓液、SHCL护理用液剂(SHCL消毒液、SHCL保存液、SHCL洗涤液及SHCL洗涤保存液等)等。其中,由于SHCL用滴眼剂与其他眼科组合物相比通常每天的使用频率较高,因此更容易使SHCL吸附、蓄积氯丁醇,是强烈期望抑制SHCL上吸附氯丁醇的制剂形态。进而,从长时间连续佩戴SHCL时为了抑制细菌附着而能够简便使用的观点出发,也优选SHCL用滴眼剂。鉴于所述观点,作为本发明的SHCL用眼科组合物的优选的一个例子,可列举出SHCL用滴眼剂。
另外,作为本发明的SHCL用眼科组合物的使用方法,只要是具有使该SHCL用眼科组合物与SHCL接触的工序的公知的方法,则没有特别限定。例如在SHCL用滴眼剂的情况下,只要在SHCL的配戴前或佩戴中用适量该滴眼剂滴眼即可。另外,在SHCL用洗眼剂的情况下,在SHCL的配戴前或佩戴中用适量该洗眼剂洗眼即可。另外,本发明的SHCL用眼科组合物为SHCL用滴眼剂或SHCL用洗眼剂情况下,佩戴SHCL时当然可以使用,在不佩戴SHCL时也可以为了滴眼、洗眼而使用。另外,在SHCL舒缓液的情况下,通过在配戴SHCL时使SHCL与适量该舒缓液接触而使用。进而,如果是在SHCL护理用液剂的情况下,通过将SHCL浸渍到适量的该护理用液剂中、或者使SHCL与该护理用液剂接触进行擦洗等而使用。
本发明的SHCL用眼科组合物中,关于作为适用对象的SHCL的种类没有特别限制,不论离子性或非离子性,现在正在市售的或将来市售的所有SHCL均可作为适用对象。另外,这里,离子性是指,依据美国FDA(美国食品药品管理局)基准,隐形眼镜原材料中的离子性成分含有率为1mol%以上;非离子性是指,依据美国FDA基准,隐形眼镜原材料中的离子性成分含有率低于1mol%。其中,离子性SHCL具有容易大量吸附氯丁醇的倾向。根据本发明的SHCL用眼科组合物,对于这样容易吸附氯丁醇的离子性SHCL,也能够有效地抑制氯丁醇的吸附。鉴于所述本发明的效果,作为本发明的SHCL用眼科组合物的优选适用对象的一个例子,可列举出离子性SHCL。
另外,本发明的SHCL用眼科组合物中,关于作为适用对象的SHCL的含水率也没有特别限制,例如可列举出90%以下、优选为60%以下、进一步优选为50%以下。另外,SHCL由于含有水凝胶材料,因此至少含有多于0%的水分。
这里,SHCL的含水率表示SHCL中的水的比例,具体而言可通过以下的计算式求得。
含水率(%)=(含有的水的重量/含水状态的SHCL的重量)×100
所述含水率可以根据ISO18369-4:2006的记载通过重量测定方法测定得到。
根据本发明的SHCL用眼科组合物,能够有效地抑制SHCL上吸附氯丁醇,并且通过用生理盐水等进行溶出处理容易使SHCL上吸附的氯丁醇溶出,能够显著降低SHCL中的氯丁醇的残留量。因此,根据本发明的SHCL用眼科组合物,能够防止由氯丁醇的吸附和蓄积所引起的各种弊病(例如,由于大量蓄积的氯丁醇长时间停留在SHCL上而诱发的角膜上皮损伤、由所吸附的氯丁醇引起的SHCL的变形等诱发的角膜上皮损伤等)。
另外,SHCL已知容易附着细菌,而且也能够长时间连续佩戴,因此有时也以佩戴中容易助长细菌附着的使用形态使用。与此相对,根据本发明,由于能够有效地抑制SHCL上附着细菌,因此还可以作为眼粘膜的细菌感染症的预防或缓解剂使用。
另外,从别的观点出发,本发明提供(A)氯丁醇、以及(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
进而,本发明还提供(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、以及(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类、及尿囊素类组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
2.抑制SHCL上吸附氯丁醇的方法、赋予抑制SHCL上吸附
氯丁醇的作用的方法、及用于抑制SHCL上吸附氯丁醇的制剂
另外,如上所述,通过将(A)成分与(B)成分一起并用,能够抑制SHCL上吸附(A)成分。因此,从另外其他的观点出发,本发明提供一种抑制SHCL上吸附该(A)成分的方法,其特征在于,将(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质并用。进而,提供一种对眼科组合物赋予抑制SHCL上吸附(A)成分的作用的方法,其特征在于,在含有(A)氯丁醇的SHCL用眼科组合物中,配合(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。另外,本发明还提供一种用于抑制SHCL上吸附氯丁醇的制剂,其含有选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
在这些方法及制剂中,关于(A)及(B)成分的种类和配合比例、所配合的其他成分的种类和配合比例、SHCL用眼科组合物的制剂形态、作为适用对象的SHCL的种类等,与前述“1.SHCL用眼科组合物”相同。
另外,从别的观点出发,本发明提供(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上吸附氯丁醇的制剂。
3.抑制SHCL上附着细菌的方法、赋予抑制SHCL上附着细
菌的作用的方法
另外,如上所述,通过并用(A)成分和(B)成分,能够抑制SHCL上附着细菌。进而,通过将(A)成分及(B)成分与(C)成分一起使用,能够更进一步抑制SHCL上附着细菌。因此,从其他别的观点出发,本发明提供一种抑制SHCL上附着细菌的方法,其特征在于,其并用(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。进而,本发明还提供一种抑制SHCL上附着细菌的方法,其特征在于,其并用(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、和(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
另外,从别的观点出发,本发明提供一种对眼科组合物赋予抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的作用的方法,其特征在于,在该眼科组合物中,配合(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。进而,本发明提供一种对眼科组合物赋予抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的作用的方法,其特征在于,在该眼科组合物中,配合(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、和(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
这些方法中,关于(A)、(B)及(C)成分的种类和配合比例、所配合的其他成分的种类和配合比例、SHCL用眼科组合物的制剂形态、作为适用对象的SHCL的种类等,与前述“1.SHCL用眼科组合物”相同。
另外,从别的观点出发,本发明提供(A)氯丁醇、以及(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的制剂。
进而,本发明提供(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、以及(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类、及尿囊素类组成的组中的至少1种物质的用于制造下述制剂的用途,所述制剂为用于抑制硅酮水凝胶隐形眼镜上附着细菌的制剂。
实施例
以下,根据实施例对本发明进行详细说明,但本发明并不限定于这些实施例。
参考试验例1:各种SCL上的氯丁醇的吸附量及残留量比较
评价
使用表1所示的5种软性隐形眼镜,对软性隐形眼镜上的氯丁醇的吸附量、和用生理盐水进行溶出处理后的氯丁醇的残留量进行评价。
首先,用生理盐水洗涤各软性隐形眼镜,将液体擦干净。接着,作为样品组,将各软性隐形眼镜浸渍到表2所示的含氯丁醇试验液(比较例1)10mL中,在120rpm、34℃的条件下进行24小时振荡。另外,作为空白组,所有软性隐形眼镜均不浸渍,将试验液在与样品组相同的条件下振荡。接着,按照常规方法用HPLC对样品组及空白组的试验液中所含的氯丁醇进行定量,以其差作为软性隐形眼镜上吸附的氯丁醇的量(氯丁醇吸附量)。接着,将上述振荡处理后的样品组的各软性隐形眼镜用生理盐水轻轻洗涤,然后,将各软性隐形眼镜浸渍到生理盐水10mL中,在120rpm、34℃的条件下进行24小时振荡。按照常规方法用HPLC对振荡处理后的生理盐水中所含的氯丁醇进行定量,求出从软性隐形眼镜(吸附有氯丁醇的软性隐形眼镜)溶出到生理盐水中的氯丁醇的量(氯丁醇溶出量)。然后,通过由软性隐形眼镜上的氯丁醇吸附量减去氯丁醇溶出量,算出用生理盐水处理后软性隐形眼镜上残留的氯丁醇的量(氯丁醇的残留量)。
[表1]
(USAN:镜片材质的名称、BC:基弧、DIA:镜片直径)
1)HEMA:甲基丙烯酸2-羟乙酯、
2)MAA:甲基丙烯酸、
3)TrisVC:三(三甲基硅烷氧基)硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯、
4)NVP:N-乙烯基-2-吡咯烷酮、
5)SiMAA2:3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基双(三甲基硅烷氧基)甲基硅烷、
6)mPDMS1000:单甲基丙烯酰氧基丙基封端聚二甲基硅氧烷(MW:800~1000)、
7)DMA:N,N二甲基丙烯酰胺、
8)Betacon:氟硅氧烷大分子单体、
9)TRIS:3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基硅烷氧基)硅烷。
[表2]
比较例1 | |
氯丁醇 | 0.2 |
氯化钠 | 0.6 |
硼酸 | 1 |
硼砂 | 适量 |
纯化水 | 余量 |
pH | 7 |
(单位:w/v%)
作为所得到的结果,图1中示出了各软性隐形眼镜的氯丁醇吸附量,另外,用生理盐水进行溶出处理后的各软性隐形眼镜中的氯丁醇残留量示于图2中。由该结果确认,与以往的水凝胶镜片(镜片A及B)相比,SHCL(镜片C~E)存在明显容易吸附氯丁醇(图1)、并且用生理盐水进行溶出处理后氯丁醇也未充分溶出而大量残留在SHCL上(图2)的特有的课题。其中,在离子性SHCL(镜片C)中,该课题显著。
试验例1:SHCL对氯丁醇的吸附及氯丁醇残留抑制试验
使用上述参考试验例1中确认到氯丁醇明显吸附和残留的镜片C(SHCL),用表3所示的试验液(实施例1-4及比较例1),通过与上述参考试验例1同样的试验,求出SHCL中的氯丁醇的吸附量、和用生理盐水进行溶出处理后的SHCL上的氯丁醇的残留量。
[表3]
比较例1 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
氯丁醇 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
羟丙基甲基纤维素a) | - | 0.3 | - | - | - |
海藻酸b) | - | - | 0.05 | - | - |
硫酸软骨素钠c) | - | - | - | 0.5 | - |
透明质酸钠d) | - | - | - | - | 0.1 |
氯化钠 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
硼酸 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
硼砂 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
纯化水 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 |
pH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
(单位:w/v%)
a)羟丙基甲基纤维素使用信越化学工业株式会社制品(商品名“Metolose 65SH-4000”)。
b)海藻酸使用KIMICA Corporation制品(商品名“KIMICAACID”)
c)硫酸软骨素钠使用Maruha Nichiro株式会社制品(Lot.No.070017PUC)。
d)透明质酸钠使用Kewpie Corporation制品(商品名“HYALURONSAN HA-QA”)
作为所得到的结果,将使用各试验液时的SHCL上的氯丁醇的吸附量的测定结果示于图3中,另外,将使用各试验液时用生理盐水进行溶出处理后的SHCL上的氯丁醇的残留量的测定结果示于图4中。该结果表明,在含有氯丁醇以及羟丙基甲基纤维素、海藻酸、硫酸软骨素钠或透明质酸钠的试验液(实施例1-4)中,与单独含有氯丁醇的试验液(比较例1)相比,SHCL上的氯丁醇的吸附量得到抑制(图3),用生理盐水进行溶出处理后氯丁醇的残留量显著降低(图4)。特别是使用硫酸软骨素钠、或透明质酸钠的情况(实施例3-4)下,能够格外显著地降低用生理盐水进行溶出处理后的残留量,能够有效抑制SHCL上的氯丁醇的吸附和溶出处理后的残留,能够制成含有氯丁醇并非常安全的SHCL用眼科组合物。
试验例2:SHCL上的细菌附着性评价试验(1)
使用下述表中所示的试验液(实施例5-6及比较例2-3),对各种软性隐形眼镜上的金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)的附着性进行评价。关于镜片,作为SHCL,使用镜片F(非离子性SHCL,主要构成单体:N,N-二甲基丙烯酰胺、吡咯烷酮系化合物、含硅的甲基丙烯酸酯系化合物、含硅的丙烯酸酯系化合物(USAN:AsmofilconA),含水率40%,BC 8.60,DIA 14.0),及作为非硅酮水凝胶隐形眼镜(非SHCL),使用上述参考试验例1的镜片B。
[表4]
a)羟丙基甲基纤维素使用信越化学工业株式会社制品(商品名“Metolose 65SH-4000”)。
首先,将各1枚镜片在灭菌生理盐水5mL中浸渍4小时以上(镜片的前处理)。接着,将各试验液(实施例5-6及比较例2-3)1mL装入24孔板中,分别各放入1枚完成前处理的SHCL。另外,对于非硅酮水凝胶隐形眼镜,用比较例2所述的试验液同样地进行处理。处理一夜后用无纺布轻轻擦拭掉各镜片表面的水分,接着,加入到装有107~8CFU/mL的金黄色葡萄球菌菌液(悬浮于生理盐水中)5mL的6孔板中,在室温下保存30分钟。30分钟后,用镊子将各镜片转移到装有生理盐水5mL的6孔板中,振荡1分钟。接着,将各镜片转移到装有新的生理盐水5mL的离心管中,施加超声波(38kHz)3分钟后,用试管混合器搅拌1分钟,将各镜片上附着的细菌剥离,制成附着菌液。
将所得到的附着菌液稀释至适当的浓度,接种到大豆酪蛋白消化物琼脂培养基(SCDLP琼脂培养基)上。在33℃下培养一夜后,对观察到的菌落数进行计数,并用稀释倍率进行修正,求出各镜片上的附着细菌数(活菌数)。
将该结果示于以下的图5中。如图5所示,确认到SHCL与非硅酮水凝胶镜片相比明显容易附着金黄色葡萄球菌(比较例2),另外确认到通过配合氯丁醇从而附着菌数有些减少(比较例3)。另一方面,完全预料之外的是,确认到通过对于该氯丁醇组合应用羟丙基甲基纤维素,能够大幅降低SHCL上的附着菌数(实施例5)。进而还明确,通过将氯丁醇和羟丙基甲基纤维素与尿囊素组合,能够更进一步显著地降低附着菌数(实施例6)。
试验例3:SHCL上的细菌附着性评价试验(2)
关于下述表中所示的试验液(实施例7-9及比较例4),将所使用的SHCL的种类变更为上述参考试验例1的镜片D,除此以外实质上与上述试验例2同样地对SHCL上的金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)的附着性进行评价。
[表5]
(单位:w/v%) | 比较例4 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
氯丁醇 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
羟丙基甲基纤维素a) | - | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
盐酸吡哆醇 | - | - | 0.1 | - |
盐酸四氢唑啉 | - | - | - | 0.05 |
硼酸 | 1 | 1 | 1 | 1 |
硼砂 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
纯化水 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 |
pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
a)羟丙基甲基纤维素使用信越化学工业株式会社制品(商品名“Metolose 65SH-4000”)。
将该结果示于以下的图6中。如图6所示,在改变SHCL的种类的情况下,通过氯丁醇与羟丙基甲基纤维素的组合,也确认到与上述试验例2同样的细菌附着抑制效果(实施例7)。另外还明确,在相对于氯丁醇和羟丙基甲基纤维素,进一步组合盐酸吡哆醇或盐酸四氢唑啉的情况下,可发挥更进一步显著的细菌附着抑制效果(实施例8及9)。
试验例4:SHCL上的细菌附着性评价试验(3)
关于下述表中所示的试验液(实施例10-11及比较例5),与上述试验例2实质上同样地使用上述试验例2的镜片F作为SHCL,对SHCL上的金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)的附着性进行评价。
[表6]
(单位:w/v%) | 比较例5 | 实施例10 | 实施例11 |
氯丁醇 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
硫酸软骨素钠c) | - | 0.5 | 0.5 |
盐酸吡哆醇 | - | - | 0.1 |
硼酸 | 1 | 1 | 1 |
硼砂 | 适量 | 适量 | 适量 |
纯化水 | 余量 | 余量 | 余量 |
pH | 7.0 | 7.0 | 7.0 |
c)硫酸软骨素钠使用Maruha Nichiro株式会社制品(Lot.No.070017PUC)。
将该结果示于以下的图7中。如图7所示,确认到使用硫酸软骨素钠来代替羟丙基甲基纤维素的情况下,可发挥与之前的试验例同样的细菌附着抑制效果(实施例10-11)。
Claims (6)
1.一种硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其含有(A)氯丁醇、和(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质。
2.根据权利要求1所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其还含有(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质。
3.根据权利要求1或2所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其中,作为(B)成分,含有选自由透明质酸钠、硫酸软骨素钠、海藻酸及羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少1种物质。
4.根据权利要求1或2所述的硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物,其为滴眼剂。
5.(A)氯丁醇、以及(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
6.(A)氯丁醇、(B)选自由透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、羟丙基甲基纤维素以及它们的盐组成的组中的至少1种物质、以及(C)选自由维生素B6类、四氢唑啉类及尿囊素类组成的组中的至少1种物质的用于制造硅酮水凝胶隐形眼镜用眼科组合物的用途。
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