JP2022540702A - 膀胱内注入用の医薬用及び／又は製薬用組成物、その製造及び用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、尿道及び／又は膀胱の疾患の同時局所治療において膀胱内注入用の医薬組成物又は薬剤として使用するための液体形態の組成物Ａ及び組成物Ｂと表示される新規な医薬用及び／又は製薬用組成物とその製造に関し、組成物Ａ及びＢは、有利には尿道において膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の治療に及び膀胱内面のＧＡＧ層の補修により使用され、さらに有利には組成物Ａは尿道及び／又は膀胱の局所麻酔及び鎮痛治療に、さらに有利には尿道及び／又は膀胱の炎症の治療に使用される。本発明の組成物Ａ、Ｂの使用によれば、ＩＣ／ＢＰＳ（間質性膀胱炎・膀胱痛症候群）の治療は、まず組成物Ａを、次に組成物Ｂを尿道からの膀胱内注入のために使用する２段階で実施される。各組成物の浸透圧濃度及びｐＨは最適化される。本発明の組成物Ａは下記成分を含有する：局所麻酔薬、有利にはリドカイン若しくはその適切な塩、コルチコステロイド、有利には二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム若しくは非ステロイド系抗炎症薬、有利にはジクロフェナク塩（さらに有利には、これらの局所麻酔薬及び非ステロイド系抗炎症薬及びその有利な形態はリポソーム中に埋包されているか、さらに有利には複合体形成剤との複合体を形成している）、アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム、滅菌蒸留水、アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。本発明の組成物Ｂは下記成分を含有する：ヒアルロン酸若しくはその適切な塩、有利にはヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸のアルカリ塩、有利にはコンドロイチン硫酸ナトリウム、ヘパリン、有利にはヘパリンのナトリウム塩、アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム、滅菌蒸留水、アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム、及びアルカリ土類金属塩、有利には塩化カルシウム。
Description
本発明は、尿道及び／又は膀胱の疾患の局所治療における膀胱内注入用の新規な医薬用及び／又は製薬用組成物、その製造及び用途に関する。
以下において本明細書で言及及び引用する従来技術はいずれも最新技術の一部である。
間質性膀胱炎・膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ，Interstitial Cystitis or Bladder Pain Syndrome）は、あまり知られていない疾患である。しかし、その症状は重篤となる場合があり、それに対する既知の治癒法はない。現在、その診断率は低く、往々にして誤った治療がなされていて、それにより当該症状がさらに悪化する。
間質性膀胱炎・膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ，Interstitial Cystitis or Bladder Pain Syndrome）は、あまり知られていない疾患である。しかし、その症状は重篤となる場合があり、それに対する既知の治癒法はない。現在、その診断率は低く、往々にして誤った治療がなされていて、それにより当該症状がさらに悪化する。
ＩＣ／ＢＰＳは世界中すべてでよく見られる。本疾患は病因不明の膀胱疾患である。典型的な症状は、膀胱及び骨盤の痛み若しくは不快感、尿意切迫及び頻尿である。これら症状のすべてが、仕事の能力、性的行為、睡眠及び多くの他の活動を阻害することにより、患者の生活の質に有害な影響を及ぼすことがある。ＩＣ／ＢＰＳを診断することが難しい可能性があるだけでなく、これまで本疾患を治癒することができる既知の治療が存在しない。多くの国々（最先端のヘルスケアを持つ国を含む）では、本疾患を無症状にすることができる適切な方法を使用することによりＩＣ／ＢＰＳを治癒するための有効な方法が存在しない。この無症状状態を達成するには、定期的な治療と、恒常的な（多くの場合、一生涯の）継続管理が必要である。
ほとんどの国において、ＩＣ／ＢＰＳは通常は経口薬剤により治療されている。これら経口組成物の薬効は低く、しかも副作用はより高頻度である。局所治療（膀胱注入）が最善の選択肢であるべきであるが、よい薬効を示す薬剤も医薬組成物もまだ存在しない。さらに、注入はカテーテルを通して行われるが、これは多くのケースで痛みを伴い、出血性損傷を引き起こすこともある。
膀胱粘膜の内面は粘液層で覆われている。膀胱の粘膜は、特殊なグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）層を持つ多層移行上皮（ウロテリウム＝尿路上皮）からなり、これにより血液に対して高い浸透圧勾配（浸透圧格差）を持つ尿の貯留が可能になる。
この層がダメージを受けると、尿の成分が、膀胱壁のより深い層の慢性的な化学物質刺激を引き起こす。この刺激状態が進行すると非細菌性炎症を生じ、これが様々な強さの痛み、異常な排尿頻度（頻尿）、及び／又は（尿意）切迫を引き起こす。これらの症状のどれもが、患者の睡眠、仕事、性的、社会的及び運動の活動に悪影響を及ぼす。適切に治療しないと、この疾患が進行し、慢性の膀胱又は腎不全に至る。これらの症状は不可逆性である。
ＩＣ／ＢＰＳは、あらゆる年齢群に、両性のいずれにも、またすべての人種において見られうる。ただし、男性より女性の方が５～１０倍多い。診断率が低いため、ＩＣ／ＢＰＳの有病率を評価することは難しい。本発明者らがなしうる唯一の推定は米国、ハンガリー及びいくつかの他の国からのデータに基づいている。ほとんどの概算値によれば、ＩＣ／ＢＰＳの有病率は人口１００，０００人当たり２００～４００人である（これは０.２～２％の罹患割合を意味する）。即ち、ハンガリーで罹患しているのは少なくとも２０，０００～４０，０００人にのぼる筈である。診断された症例は５００～６００人にすぎない。これは２～３％以下の割合を意味する。この割合は、より先進のヘルスケアをもつ国々の罹患割合が現在約１０％の高さであるとしても、ひどすぎる値である。
ＩＣ／ＢＰＳの病因は未だわかっていない。一方で、その症状は、膀胱の内側粘膜表面を覆っているＧＡＧ層が不十分又は不全になることで発現することがわかっている。ＧＡＧ層の主要な役割は膀胱壁のより深い層を尿の刺激性溶液から防護することである。
ＩＣ／ＢＰＳの場合、ＧＡＧ層が尿の可溶性成分に対して透過性となり、時間と共に膀胱壁のより深い層に慢性の無菌性炎症が現れる（これは細菌に起因するものではない）。これがひどい痛みにつながる。
全世界のほとんどの泌尿器科医が、主に腫瘍、前立腺及び勃起の問題に焦点をあてている。従って、ＩＣ／ＢＰＳの適切な知識をもつ泌尿器科医はごく少数である。時間と共に患者の生活の質は悪化し続ける一方であり、永続的な排尿の切迫とひどい痛みが毎日の活動にも悪影響を与える。
ＩＣ／ＢＰＳは、本発明者らの一人である、泌尿器科医でセラピストのシャーンドル・ロバースＭＤ，ＰｈＤと彼の共同研究者が１０年前から焦点をあて始めた疾患である。患者たちを診断及び治療する間に、彼らは新たな革新的な器具の開発により、いかに治療をより良好かつより痛みの少ないものにできるかについて熟考し始めた。
これらの本発明とは別の革新技術（泌尿器科用シリンジアダプタ及び自己注入補助器具）のおかげで、ＩＣ／ＢＰＳの局所治療への関心はここ数年間に大きく高まってきた。
ＩＣ／ＢＰＳ治療法の最も重要な方式はＧＡＧ層補修である。ＧＡＧ層補修は、ＩＣ／ＢＰＳの治療法における要石である。過去数年の間に、過活動膀胱（ＯＡＢ）、放射線性膀胱炎及び反復性尿路感染症（ＵＴＩｓ）に対しても膀胱内ＧＡＧ層補修が最も有効性の高い治療であることが証明されてきた。
ＩＣ／ＢＰＳ治療法の最も重要な方式はＧＡＧ層補修である。ＧＡＧ層補修は、ＩＣ／ＢＰＳの治療法における要石である。過去数年の間に、過活動膀胱（ＯＡＢ）、放射線性膀胱炎及び反復性尿路感染症（ＵＴＩｓ）に対しても膀胱内ＧＡＧ層補修が最も有効性の高い治療であることが証明されてきた。
製薬産業は５０年以上もこの問題に対する見込みある方法を見いだそうと試みてきたが、これまでのところほとんど効果がなかった。米国においてＦＤＡが認可した唯一の薬品がエルミロン（Elmiron）であり、これはペントサン多硫酸ナトリウム（ＰＰＳ，pentosan polysulfate sodium）と呼ばれる多糖類を有効成分とする経口医薬である。これはＦＤＡにより３５年前に認可された。この経口医薬の主な欠点は、有効成分の５％しか吸収されず、それによりこの医薬の有効性がかなり低くなることである。これまで、臨床試験で症状の有意な改善を生じた、直接膀胱治療用の他の薬剤はなかった。最近、ＰＰＳの長期服用の副作用に関する科学論文が発表された。その中で最も悲惨な副作用は色素性黄斑症であり、これは重篤な視力障害である。この新たな情報により、それまでよりマーケットは一層冷えるであろう。そして、特にほとんどの患者にとって苦痛除去をもたらす唯一の治療法が膀胱注入であることから、科学的に実証された効力をもつ治療法に対する要望がより高くなろう。
Recent Advances in Intravesical Drug/Gene Delivery（膀胱内医薬／遺伝子デリバリーの最近の進歩）Pradeep Tyagi, Pao-Chu Wu, Michael Chancellor, Naoki Yoshimura, Leaf Huang, Mol Pharm. PMC 2008 Aug 8で入手可能な著者最終稿
Recent developments of intravesical therapy of painful bladder syndrome/interstitial cystitis: a review（膀胱痛症候群／間質性膀胱炎の膀胱内治療の最近の進展：概要）Toft, Benedikte Richter; Nordling, Jorgen，Current Opinion in Urology, Volume 16(4), July 2006, p 268-272
Interstitial cystitis intravesical therapy（間質性膀胱炎膀胱内治療）Tanya Ha, Jie Hua Xu，Transl Androl Urol. 2017 Jul; 6(Suppl 2): S171-S179
State of the Art in Intravesical Therapy for Lower Urinary Tract Symptoms（下部尿路症状の膀胱内治療の最新技術）Jonathan Kaufman, Vikas Tyagi, Michele Anthony, Michael B Chancellor, Pradeep Tyagi，Rev Urol. 2010 Fall; 12(4): el81-el89
Combined intravesical sodium hyaluronate/chondroitin sulfate therapy for inters titial cystitis/bladder pain syndrome: a prospective study（間質性膀胱炎／膀胱痛症候群のヒアルロン酸ナトリウム／硫酸コンドロイチン併用膀胱内治療）Claudio Giberti, Fabrizio Gallo, Pierluigi Cortese, Maurizio Schenone，Ther Adv Urol. 2013 Aug; 5(4): 175-179
Novel targeted bladder drug-delivery systems: a review（新規標的化膀胱ドラッグデリバリーシステム：概要）Martino Maria Zacche, Sushma Srikrishna, Linda Cardozo，Res Rep Urol. 2015; 7: 169-178. 2015年11月23日オンライン公開
GAG replenishment therapy for bladder pain syndrome/interstitial cystitis（膀胱痛症候群／間質性膀胱炎のＧＡＧ補修治療法）Wyndaele JJJ, Riedl C, Taneja R, Lovasz S, Ueda T, Cervigni M，Neurourol Urodyn [28 Dec 2018, 38(2):535-544]
Intravesical drug delivery: Challenges, current status, opportunities and novel strategies（膀胱内ドラッグデリバリー：挑戦、現状、機会及び新規戦略）Shruti Guha Sarkar, R. Banerjee，Journal of Controlled Release Volume 148, Issue 2, 1 December 2010, Pages 147-159
Novel targeted bladder drug-delivery systems: a review（新規標的化膀胱ドラッグデリバリーシステム：概説）Martino Maria Zacche, Sushma Srikrishna, Linda Cardozo, Department of Urogynaecology, King’s College Hospital, London, UK，Research and Reports in Urology 2015:7 169-178
Efficacy and Safety Profile of Diclofenac/Cyclodextrin and Progesterone/Cyclodextrin Formulations: A Review of the Literature Data（ジクロフェナク／シクロデキストリン及びプロゲステロン／シクロデキストリン処方組成物の薬効及び安全性プロファイル：文献データの概要）Cristina Scavone et a1, Drugs R D. 2016 Jun; 16(2): 129-140, 2016年3月3日オンライン公開、doi: 10.1007M0268-016-0123-2
本発明者らの解決策は、膀胱のＧＡＧ層の補修によるＩＣ／ＢＰＳの局所治療のために本発明者らが開発したユニークな仕様をもつ後述する２種類の特殊な多成分系カクテル（組成物Ａ及びＢ）である医薬用及び／又は製薬用組成物の発明である。これは、尿道及び膀胱におけるＩＣ／ＢＰＳの治療の一部である尿道及び／又は膀胱の導入（前処置）用の麻酔性及び／又は抗炎症性治療を含んでいる。
従来技術によれば、リポソーム化薬剤による膀胱の局所治療は良く知られているが、ＧＡＧ層補修前の導入治療（前処置治療）としてリポソーム化薬剤を使用することは新規な手法である。
従って、後述のように、本発明の主題に従ってリポソーム中に埋め込まれた第１のカクテル（組成物）Ａの抗炎症剤の使用は、膀胱内でＩＣ／ＢＰＳを治療するのに非常に効果的なやり方である。
さらなる解決策として、本発明の主題に従って、組成物Ａ中に複合体形成剤、有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン又はさらに有利には２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン又はさらに有利には２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンを使用して、リドカイン若しくはジクロフェナク又はそれらの塩のいずれかとの複合体を形成することを通して組成物Ａを安定に保つこともまた、膀胱内でＩＣ／ＢＰＳを治療するのに非常に効果的な手法である。
組成物Ａ薬剤のリポソーム化又は複合体形態を使用することで、活性成分薬剤の吸収と凝集阻止の助けとなる。
本発明者の一人であるシャーンドル・ロバースＭＤは、彼だけで約５４０名の患者を治療してきており、彼の患者数は毎年約１００名ずつ増えているので、患者数が膨大であることが、彼が用いている組成物の有効性を実証している。
本発明者の一人であるシャーンドル・ロバースＭＤは、彼だけで約５４０名の患者を治療してきており、彼の患者数は毎年約１００名ずつ増えているので、患者数が膨大であることが、彼が用いている組成物の有効性を実証している。
本発明は、尿道及び／又は膀胱の疾患の局所治療において膀胱内注入用の医薬組成物又は薬剤として使用するための液体形態の組成物Ａ及び組成物Ｂと表示される新規な医薬用及び／又は製薬用組成物に関する。ここで、組成物Ａ及びＢは、有利には尿道において膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の治療に、及び膀胱内面のＧＡＧ層の補修により使用するためのものであり、さらに有利には組成物Ａは、尿道及び／又は膀胱の局所麻酔及び／又は鎮痛治療に、そしてさらに有利には尿道及び／又は膀胱の炎症の治療に使用するためのものである。
本発明の主題によれば、組成物Ａは、いずれも欧州薬局方（Ph. Eur）ヒト用製剤に関して適格な（＝基準を満たした）品質の下記成分を含む：
１．局所麻酔薬、有利にはリドカイン又はその適切な塩、特に有利には塩酸リドカイン：有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包された（embedded）もの、さらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成したもの；
２．コルチコステロイド、有利には二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム（dexamethasone-disodium-diphosphate）；
３．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム；
４．滅菌蒸留水；
５．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
１．局所麻酔薬、有利にはリドカイン又はその適切な塩、特に有利には塩酸リドカイン：有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包された（embedded）もの、さらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成したもの；
２．コルチコステロイド、有利には二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム（dexamethasone-disodium-diphosphate）；
３．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム；
４．滅菌蒸留水；
５．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
本発明の主題に係る別の解決策として、組成物Ａは、いずれも欧州薬局方ヒト用製剤に関して適格な品質の下記成分を含む：
１．非ステロイド性抗炎症薬、有利にはジクロフェナク、より有利にはジクロフェナク塩、特に有利にはジクロフェナクナトリウム、ここでさらに有利には該非ステロイド性抗炎症薬及びその有利な形態は、リポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成している；
２．滅菌蒸留水；
３．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
１．非ステロイド性抗炎症薬、有利にはジクロフェナク、より有利にはジクロフェナク塩、特に有利にはジクロフェナクナトリウム、ここでさらに有利には該非ステロイド性抗炎症薬及びその有利な形態は、リポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成している；
２．滅菌蒸留水；
３．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
本発明の主題に係るさらなる解決策として、組成物Ａは、いずれも欧州薬局方ヒト用製剤に関して適格な品質の下記成分を含む：
１．局所麻酔薬、有利にはリドカイン又はその適切な塩、特に有利には塩酸リドカイン：有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されたもの、さらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成したもの；
２．非ステロイド性抗炎症薬、有利にはジクロフェナク、より有利にはジクロフェナク塩、特に有利にはジクロフェナクナトリウム、ここでさらに有利には該非ステロイド性抗炎症薬及びその有利な形態は、リポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成している；
３．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム；
４．滅菌蒸留水；
５．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
１．局所麻酔薬、有利にはリドカイン又はその適切な塩、特に有利には塩酸リドカイン：有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されたもの、さらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成したもの；
２．非ステロイド性抗炎症薬、有利にはジクロフェナク、より有利にはジクロフェナク塩、特に有利にはジクロフェナクナトリウム、ここでさらに有利には該非ステロイド性抗炎症薬及びその有利な形態は、リポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤との複合体、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの複合体を形成している；
３．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム；
４．滅菌蒸留水；
５．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム。
本発明は、下記組成をもつ溶液１５ｍｌ（有利な値である場合）中の組成物Ａの新規かつ最適なコンシステンシー（濃度）に関する：
－０.２５～０.６ｇ、有利には０.３ｇの塩酸リドカイン；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又は複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと複合体を形成している；
－４ｍｇ／１ｍｌ～１２ｍｇ／３ｍｌ、有利には８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液；
－１０００～１８００μｌ、有利には１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液；
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水；
－２０～６０ｍｇ、有利には４０ｍｇの塩化ナトリウム。
－０.２５～０.６ｇ、有利には０.３ｇの塩酸リドカイン；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又は複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと複合体を形成している；
－４ｍｇ／１ｍｌ～１２ｍｇ／３ｍｌ、有利には８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液；
－１０００～１８００μｌ、有利には１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液；
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水；
－２０～６０ｍｇ、有利には４０ｍｇの塩化ナトリウム。
さらに、本発明の主題は、上述した医薬用及び／又は製薬用組成物Ａであって、そのｐＨ値が６.３～８.３の範囲内、有利には７.３６であるものに関する。この有利なｐＨ値は血液のｐＨの正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
さらに、本発明の主題は、上述した医薬用及び／又は製薬用組成物Ａであって、その容量オスモル濃度.（浸透圧濃度）の値が２８０～３１０ｍＯｓｍ／ｌ、有利には２９６ｍＯｓｍ／ｌであるものに関する。この有利な浸透圧濃度値は血液の浸透圧濃度の正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
本発明はさらに、下記組成をもつ溶液１１ｍｌ（有利な値である場合）中の組成物Ａの新規かつ最適なコンシステンシーに関する：
－５０～９０ｍｇ、有利には７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプ１ロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと、１：１～１：４の重量比、有利には１：２の重量比で複合体を形成している；
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水；
－６０～１００ｍｇ、有利には８０ｍｇの塩化ナトリウム。
－５０～９０ｍｇ、有利には７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプ１ロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと、１：１～１：４の重量比、有利には１：２の重量比で複合体を形成している；
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水；
－６０～１００ｍｇ、有利には８０ｍｇの塩化ナトリウム。
さらに、本発明の主題は、上述した薬剤組成物Ａであって、そのｐＨ値が６.３～８.３の範囲内、有利には７.１４であるものに関する。この有利なｐＨ値は血液のｐＨの正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
さらに、本発明の主題は、上述した薬剤組成物Ａであって、その容量オスモル濃度.（浸透圧濃度）の値が２８０～３１０ｍＯｓｍ／ｌ、有利には２９１ｍＯｓｍ／ｌであるものに関する。この有利な浸透圧濃度値は血液の浸透圧濃度の正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
本発明はさらに、下記組成をもつ溶液１５ｍｌ（有利な値である場合）中の組成物Ａの新規かつ最適なコンシステンシーに関する：
－０.２５～０.６ｇ、有利には０.３ｇの塩酸リドカイン；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、さらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと複合体を形成している；
－５０～９０ｍｇ、有利には７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと、１：１～１：４の重量比、有利には１：２の重量比で複合体を形成している；
－１０００～１８００μｌ、有利には１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液；
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水；
－６０～１００ｍｇ、有利には８０ｍｇの塩化ナトリウム。
－０.２５～０.６ｇ、有利には０.３ｇの塩酸リドカイン；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、さらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと複合体を形成している；
－５０～９０ｍｇ、有利には７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム；有利には水中油型エマルション１ｍｌのリポソーム中に埋包されているか、又はさらに有利には複合体形成剤と、特に有利には２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと、１：１～１：４の重量比、有利には１：２の重量比で複合体を形成している；
－１０００～１８００μｌ、有利には１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液；
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水；
－６０～１００ｍｇ、有利には８０ｍｇの塩化ナトリウム。
さらに、本発明の主題は、上述した薬剤組成物Ａであって、そのｐＨ値が６.３～８.３の範囲内、有利には７.３６であるものに関する。この有利なｐＨ値は血液のｐＨの正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
さらに、本発明の主題は、上述した薬剤組成物Ａであって、その容量オスモル濃度.（浸透圧濃度）の値が２８０～３１０ｍＯｓｍ／ｌ、有利には２９６ｍＯｓｍ／ｌであるものに関する。この有利な浸透圧濃度値は血液の浸透圧濃度の正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
本発明の主題によれば、さらに、組成物Ｂは、いずれも欧州薬局方ヒト用製剤に関して適格な品質の下記成分を含む：
１．ヒアルロン酸又はその適切なアルカリ塩、有利にはヒアルロン酸ナトリウム；
２．コンドロイチン硫酸のアルカリ塩、有利にはコンドロイチン硫酸ナトリウム;
３．ヘパリン、有利にはヘパリンのナトリウム塩；
４．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム、さらに有利には炭酸水素ナトリウム；
５．滅菌蒸留水；
６．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム及び／又はアルカリ土類金属塩、有利には塩化カルシウム。
１．ヒアルロン酸又はその適切なアルカリ塩、有利にはヒアルロン酸ナトリウム；
２．コンドロイチン硫酸のアルカリ塩、有利にはコンドロイチン硫酸ナトリウム;
３．ヘパリン、有利にはヘパリンのナトリウム塩；
４．アルカリ塩基、有利には水酸化ナトリウム、さらに有利には炭酸水素ナトリウム；
５．滅菌蒸留水；
６．アルカリ塩、有利には塩化ナトリウム及び／又はアルカリ土類金属塩、有利には塩化カルシウム。
本発明は、下記組成をもつ溶液１９.４ｍｌ（有利な値である場合）中の組成物Ｂの新規かつ最適なコンシステンシーに関する：
－１.６％、有利には１６０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウムと、２％、有利には２００ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムとを含む滅菌水溶液６～１８ｍｌ、有利には１０ｍｌ；
－５０００ＩＵ～１５６５０ＩＵ（約３１.２～９７.６５ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含む溶液１.００～３.１３ｍｌ、有利には６２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウムを含んでいる１.２５ｍｌの滅菌医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａ（Heparibene Na）；
－０.５％滅菌水酸化溶液又は炭酸水素ナトリウム溶液１３０～１９０μｌ、有利には１５０μｌ；
－滅菌水８ｍｌ；
－塩化ナトリウム８１.５～９０ｍｇ、有利には８５.４ｍｇ；及び／又は
－塩化カルシウム８３～９２ｍｇ、有利には８７ｍｇ。
－１.６％、有利には１６０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウムと、２％、有利には２００ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムとを含む滅菌水溶液６～１８ｍｌ、有利には１０ｍｌ；
－５０００ＩＵ～１５６５０ＩＵ（約３１.２～９７.６５ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含む溶液１.００～３.１３ｍｌ、有利には６２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウムを含んでいる１.２５ｍｌの滅菌医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａ（Heparibene Na）；
－０.５％滅菌水酸化溶液又は炭酸水素ナトリウム溶液１３０～１９０μｌ、有利には１５０μｌ；
－滅菌水８ｍｌ；
－塩化ナトリウム８１.５～９０ｍｇ、有利には８５.４ｍｇ；及び／又は
－塩化カルシウム８３～９２ｍｇ、有利には８７ｍｇ。
さらに、本発明の主題は、上述した薬剤組成物Ｂであって、そのｐＨ値が６.３～８.３の範囲内、有利には７.３８であるものに関する。この有利なｐＨ値は血液のｐＨの正常範囲内であり、従って尿道及び膀胱の局所治療用に最適な値である。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩酸リドカイン０.３０ｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を、滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩化ナトリウム４０ｍｇを加えて溶解し；
・８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径（孔径）のザルトリウス社（Sartorius）製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
・塩酸リドカイン０.３０ｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を、滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩化ナトリウム４０ｍｇを加えて溶解し；
・８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径（孔径）のザルトリウス社（Sartorius）製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３０ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３０ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
水酸化ナトリウムの適正量の算出のために、ｐＨ値はジェンウェイ（Jenway）社製３５１０ｐＨメーターで測定した。この装置の較正はｐＨ値４.０１及び７.００の２点で緩衝液により行った。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液にジクロフェナク７５ｍｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を加えて、溶解し、
・その後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液にジクロフェナク７５ｍｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を加えて、溶解し、
・その後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。得られた塩化ナトリウム滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。得られた塩化ナトリウム滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
ｐＨ値はジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーターで測定した。この装置の較正はｐＨ値４.０１及び７.００の２点で緩衝液により行った。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液に塩酸リドカイン０.３ｍｇ若しくはその複合体並びにジクロフェナク７５ｍｇ若しくはその複合体であって、複合体はいずれも２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成されたものを加えて、溶解し、
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液に塩酸リドカイン０.３ｍｇ若しくはその複合体並びにジクロフェナク７５ｍｇ若しくはその複合体であって、複合体はいずれも２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成されたものを加えて、溶解し、
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇと水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇとを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇと水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇとを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、次にジクロフェナク７５ｍｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体と、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌとを加えて溶解し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、次にジクロフェナク７５ｍｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体と、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌとを加えて溶解し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
本発明の主題はさらに、滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ａを製造する方法に関する：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩酸リドカイン０.３ｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体を添加し、溶解させる。０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを加えた後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩酸リドカイン０.３ｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体を添加し、溶解させる。０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを加えた後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。
水酸化ナトリウムの適正量の算出のために、ｐＨ値をジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーターで測定した。この装置の較正はｐＨ値４.０１及び７.００の２点で緩衝液により行った。
組成物Ａ及びＢの適正な浸透圧濃度（容量オスモル濃度）の設定及び塩化ナトリウムの適正量の算出のために、浸透圧濃度の値の測定を、ゴノテック（Gonotec）社製オズモマット（Osmomat）３０００型の凝固点法浸透圧計により実施した。本装置の較正は、０ ｍＯｓｍ／ｌ値の蒸留水と、３００ ｍＯｓｍ／ｌ値の標準較正溶液（ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ）という２点で行った。
組成物Ａの滅菌溶液又はエマルションは、ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）社製のポリプロピレンシリンジ内にて提供された。
製造（製剤）の全工程を水平気流の層流キャビン内で実施した。
製造（製剤）の全工程を水平気流の層流キャビン内で実施した。
本発明の主題はさらに、下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによって医薬用及び／又は製薬用組成物Ｂを製造する方法に関する：
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム溶液１５０μｌを滅菌水８ｍｌと混合し、塩化ナトリウム８５.４ｍｇを溶解した後、この溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、その後、ヒアルロン酸ナトリウム１６０ｍｇ（１.６％）とコンドロイチン硫酸ナトリウム２００ｍｇ（２％）と塩化カルシウム８７ｍｇと５２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含有する１.２５ｍｌの医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａとを含んでいる滅菌水溶液１０ｍｌと混合する。
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム溶液１５０μｌを滅菌水８ｍｌと混合し、塩化ナトリウム８５.４ｍｇを溶解した後、この溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、その後、ヒアルロン酸ナトリウム１６０ｍｇ（１.６％）とコンドロイチン硫酸ナトリウム２００ｍｇ（２％）と塩化カルシウム８７ｍｇと５２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含有する１.２５ｍｌの医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａとを含んでいる滅菌水溶液１０ｍｌと混合する。
水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの適正量の算出のために、ｐＨ値をジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーターで測定した。この装置の較正はｐＨ値４.０１及び７.００の２点で緩衝液により行った。
適正な浸透圧濃度（容量オスモル濃度）の設定及び塩化ナトリウムの適正量の算出のために、浸透圧濃度の値の測定を、ゴノテック社製オズモマット３０００型の凝固点法浸透圧計により実施した。本装置の較正は、０ ｍＯｓｍ／ｌ値の蒸留水と、３００ ｍＯｓｍ／ｌ値の標準較正溶液（ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ）という２点で行った。
組成物Ｂの滅菌溶液は、ベクトン・ディッキンソン社製のポリプロピレンシリンジ内にて提供された。
製造（製剤）の全工程を水平気流の層流キャビン内で実施した。
製造（製剤）の全工程を水平気流の層流キャビン内で実施した。
本発明の主題はさらに、まず組成物Ａを尿道経由の膀胱内注用に使用し、その後、次に２～８分後、有利には４分後、組成物Ｂを尿道経由の膀胱内注入に使用することにより、２工程での膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の治療に使用するための医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢに関する。
本発明の主題はさらに、尿道を経た膀胱内注入による組成物Ａ及びＢの投与を、カテーテルを用いて、又はやはりロバース博士らが開発した泌尿器科用シリンジアダプタを用いたカテーテル不要の無痛注入により行うことができる、上述した治療に使用するための組成物Ａ及びＢに関する。
上記の開発された泌尿器科用シリンジアダプタを用いると、本発明にかかる組成物Ａ及びＢによる尿道の局所治療も可能となる。
本発明の主題は、尿道におけるＩＣ／ＢＰＳの局所治療及び／又は膀胱におけるＧＡＧ層の補修のために本発明者らが開発したユニークな内容の２種類の特別な多成分系カクテル製剤である、医薬用及び／又は製薬用組成物（組成物Ａ及びＢと表記）である。これは、導入用（前処置用）の局所麻酔薬及び／又は鎮痛薬、尿道及び／又は膀胱の抗炎症治療を含んでおり、この治療はＩＣ／ＢＰＳにおける尿道及び膀胱の同時治療の一部をなす。
ＩＣ／ＢＰＳの局所治療にこれまで使用されてきた現行技術のどの組成物も、本発明の主題である組成物よりは有効性が低い理由は次の通りである：
１）本発明の主題の組成物の使用によれば、ＩＣ／ＢＰＳの治療は、尿道を経た膀胱内注入のために、まず組成物Ａを使用し、次に２～８分後、有利には４分後に、組成物Ｂを使用するという、２工程で実施される。
１）本発明の主題の組成物の使用によれば、ＩＣ／ＢＰＳの治療は、尿道を経た膀胱内注入のために、まず組成物Ａを使用し、次に２～８分後、有利には４分後に、組成物Ｂを使用するという、２工程で実施される。
この２工程治療は次の理由で重要である：
ａ）２種類の組成物を一度に使用すると、ＧＡＧ層補修のために使用した組成物（組成物Ｂ）が、膀胱の内面に直に接した人工層を作ることにより、炎症の治療用（ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬、有利には）並びに局所麻酔薬（塩酸リドカイン）若しくは鎮痛薬（ジクロフェナク若しくはリポソーム化ジクロフェナクナトリウム若しくはジクロフェナクナトリウムの複合体）の注入に使用される組成物Ａの各成分の薬効を阻害する。
ａ）２種類の組成物を一度に使用すると、ＧＡＧ層補修のために使用した組成物（組成物Ｂ）が、膀胱の内面に直に接した人工層を作ることにより、炎症の治療用（ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬、有利には）並びに局所麻酔薬（塩酸リドカイン）若しくは鎮痛薬（ジクロフェナク若しくはリポソーム化ジクロフェナクナトリウム若しくはジクロフェナクナトリウムの複合体）の注入に使用される組成物Ａの各成分の薬効を阻害する。
ｂ）さらに、局所麻酔薬（塩酸リドカイン）並びにコルチコステロイド及び／若しくはリポソーム化ジクロフェナクを、ＧＡＧ層補修用の薬剤群（現行技術の溶液である）と一緒に一つのカクテルとして投与すると、その希釈のために薬効が低下してしまう。
ｃ）さらに、組成物Ａの注入薬剤のリポソーム化又は複合体形態が有利であるのは、膀胱内での有効薬剤の吸収がこのようにして提供され、特に膀胱内で組成物Ｂの成分が組成物Ａの成分と混ざった時に組成物Ａの薬剤の凝集が抑えられるためである。
ｄ）最初に注入される薬剤として組成物Ａを使用し、局所麻酔又は鎮痛作用を生じさせることが重要であるのは、この作用のために患者が溶液Ｂを膀胱内により長時間（３時間以上）保つことができるからである。
２）組成物ＢはＧＡＧ層の主要な３成分のすべての化合物を含んでいるのに対し、従来一般に使用されてきた現行技術の他のすべてのカクテル製剤はそれらの１種類又は２種類の化合物しか含んでいない。従って、ＧＡＧ層を構成する３種類の化合物をすべて含んでいる組成物Ｂを使用すると、ＧＡＧ層補修の効果を著しく改善することができる。
３）これまで使用されてきたどの溶液でもｐＨ値は酸性度が高すぎ、従って刺激性であることがわかった。この理由から、本発明の組成物のｐＨ値が最適化されていることも、本発明の構成の一部である。
４）本発明の組成物の浸透圧濃度値も組成物の刺激作用を低減するのに重要であり、これも本発明の構成の一部をなす。
Claims (43)
- 尿道及び／又は膀胱の疾患の局所治療における膀胱内注入のための医薬組成物又は薬剤用の組成物Ａと表記される液体形態の新規医薬用及び／又は製薬用組成物であって、
前記組成物Ａは下記成分を含有する：
－局所麻酔薬、
－コルチコステロイド薬又は非ステロイド系抗炎症薬、
－アルカリ塩基、
－滅菌蒸留水、
－アルカリ塩。 - 尿道及び／又は膀胱の疾患の局所治療における膀胱内注入のための医薬組成物又は薬剤用の組成物Ａと表記される液体形態の新規医薬用及び／又は製薬用組成物であって、
前記組成物Ａは下記成分を含有する：
－非ステロイド系抗炎症薬、
－滅菌蒸留水、
－アルカリ塩。 - 尿道及び／又は膀胱の疾患の局所治療における膀胱内注入のための医薬組成物又は薬剤用の組成物Ｂと表記される液体形態の新規医薬用及び／又は製薬用組成物であって、
前記組成物Ｂは下記成分を含有する：
－ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の適切なアルカリ塩、
－コンドロイチン硫酸のアルカリ塩、
－ヘパリン又はヘパリンの適切なアルカリ塩、
－アルカリ塩基、
－滅菌蒸留水、
－アルカリ塩及び／又はアルカリ土類金属塩。 - 組成物Ａが、尿道及び／若しくは膀胱の疾患の局所麻酔及び／又は鎮痛治療用、並びに／又は尿道及び／若しくは膀胱の炎症及び／若しくは膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の局所治療用であることを特徴とする、請求項１～２のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 組成物Ｂが、尿道の膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の局所治療用及び／又は膀胱のＧＡＧ層補修用であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物Ｂ。
- 局所麻酔薬がリドカイン又はその適切な塩、有利には塩酸リドカインであり、コルチコステロイド薬が二リン酸デキサメタゾン二ナトリウムであり、アルカリ塩基が水酸化ナトリウムであり、アルカリ塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１及び４のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 組成物Ａの新規かつ最適なコンシステンシーが下記に列挙する通りであることを特徴とする、請求項１、４及び６のいずれか１項に記載の組成物Ａ：
－０.２５～１.０ｇの塩酸リドカイン；或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン、又は２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと１：１～１：４の重量比で形成された塩酸リドカインの複合体形態、
－４ｍｇ／１ｍｌ～１２ｍｇ／３ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液、
－１０００～１８００μｌの０．５％滅菌水酸化ナトリウム溶液、
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水、
－２０～６０ｍｇの塩化ナトリウム。 - 組成物Ａの溶液１５ｍｌ中の最適なコンシステンシー値が下記に列挙する通りであることを特徴とする、請求項７に記載の組成物Ａ：
－０.３０ｇの塩酸リドカイン；或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン、又は２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと１：２の重量比で形成された塩酸リドカインの複合体形態、
－８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液、
－１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液、
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水、
－４０ｍｇの塩化ナトリウム。 - その最適ｐＨ値が６.３～８.３の範囲内で、最適浸透圧濃度値が２８０～３１０ｍＯｓｍ／ｌであることを特徴とする、請求項１、４及び６～８のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- その最適ｐＨ値が７.３６で、最適浸透圧濃度値が２９６ｍＯｓｍ／ｌであることを特徴とする、請求項９に記載の組成物Ａ。
- 非ステロイド系抗炎症剤薬がジクロフェナク塩であることを特徴とする、請求項１及び２のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 非ステロイド系抗炎症薬がジクロフェナクナトリウムであることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物Ａ。
- 局所麻酔薬及び非ステロイド系抗炎症薬が水中油型エマルションのリポソーム中に埋包されていることを特徴とする、請求項１、２、６～８及び１１～１２のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 局所麻酔薬及び非ステロイド系抗炎症薬が、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと１：１～１：４の重量比で形成された複合体であることを特徴とする、請求項１、２、６～８及び１１～１２のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 前記重量比が１：２であることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物Ａ。
- アルカリ塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- その最適ｐＨ値が７.１４で、最適浸透圧濃度値が２９１ｍＯｓｍ／ｌであることを特徴とする、請求項２及び１１～１６のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 局所麻酔薬がリドカイン又はその適切な塩、有利には塩酸リドカインであり、非ステロイド系抗炎症薬がジクロフェナク塩、有利にはジクロフェナクナトリウムであり、アルカリ塩基が水酸化ナトリウムであり、アルカリ塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１及び４のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 非ステロイド系抗炎症薬がジクロフェナク塩、有利にはジクロフェナクナトリウムであり、アルカリ塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２及び４のいずれか１項に記載の組成物Ａ。
- 組成物Ａの新規で最適のコンシステンシーが下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項１、４及び６のいずれか１項に記載の組成物Ａ：
－０.２５～１.０ｇの塩酸リドカイン、或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン、又は２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと１：１～１：４の重量比で形成された塩酸リドカインの複合体形態、
－５０～９０ｍｇの水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナクナトリウム又は請求項１４及び１５のいずれか１項に記載のジクロフェナクナトリウムの複合体形態、
－１０００～１８００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液、
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水、
－２０～６０ｍｇの塩化ナトリウム。 - 組成物Ａの溶液１５ｍｌの最適コンシステンシーの値が下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物Ａ：
－０.３０ｇの塩酸リドカイン、或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン、又は２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと１：２の重量比で形成された塩酸リドカインの複合体形態、
－７５ｍｇの水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナクナトリウム又は請求項１４及び１５のいずれか１項記載のジクロフェナクナトリウムの複合体形態、
－１３００μｌの０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液、
－１１.７０ｍｌの滅菌蒸留水、
－４０ｍｇの塩化ナトリウム。 - 組成物Ａの溶液１１ｍｌの最適コンシステンシーの値が下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項２、１１～１５のいずれか１項に記載の組成物Ａ：
－５０～９０ｍｇのジクロフェナクナトリウム、或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナクナトリウム、又は請求項１４及び１５のいずれか１項に記載のジクロフェナクナトリウムの複合体形態、
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水、
－６０～１００ｍｇの塩化ナトリウム。 - 組成物Ａの溶液１１ｍｌの最適コンシステンシーの値が下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物Ａ：
－７５ｍｇのジクロフェナクナトリウム或いは水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナクナトリウム又は請求項１４及び１５のいずれか１項に記載のジクロフェナクナトリウムの複合体形態、
－１０.００ｍｌの滅菌蒸留水、
－８０ｍｇの塩化ナトリウム。 - ヒアルロン酸のアルカリ塩がヒアルロン酸ナトリウムであり、コンドロイチン硫酸のアルカリ塩がコンドロイチン硫酸ナトリウムであり、ヘパリンの使用形態がヘパリンのナトリウム塩を含有する医薬である２５０００ＩＵヘパリベネＮａであり、アルカリ塩基が水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、アルカリ塩が塩化ナトリウムであり、アルカリ土類金属塩が塩化カルシウムであることを特徴とする請求項３及び５のいずれか１項に記載の組成物Ｂ。
- 組成物Ｂの新規で最適なコンシステンシーが下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項３、５及び２４のいずれか１項に記載の組成物Ｂ：
－１.６％のヒアルロン酸ナトリウムと２％のコンドロイチン硫酸ナトリウムと０.８７％の塩化カルシウムとを含む滅菌水溶液６～１８ｍｌ、
－５０００ＩＵ～１５６５０ＩＵ（約３１.２～９７.６５ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含む滅菌医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａを１.００～３.１３ｍｌ、
－０.５％滅菌水酸化溶液又は炭酸水素ナトリウム溶液１３０～１９０μｌ、
－滅菌水８ｍｌ、
－塩化ナトリウム８１.５～９０ｍｇ。 - １９.４ｍｌの溶液の最適コンシステンシーの値が下記に列挙するものであることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物Ｂ：
－１６０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム（１.６％）と２００ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム（２％）と８７ｍｇの塩化カルシウム（０.８７％）とを含む滅菌水溶液１０ｍｌ、
－６２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含む滅菌医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａを１.２５ｍｌ、
－０.５％滅菌水酸化溶液又は炭酸水素ナトリウム溶液１５０μｌ、
－滅菌水８ｍｌ、
－塩化ナトリウム８５.４ｍｇ。 - その最適ｐＨ値が６.３～８.３の範囲内で、最適浸透圧濃度値が２８０～３１０ｍＯｓｍ／ｌであることを特徴とする、請求項３、５、及び２４～２６のいずれか１項に記載の組成物Ｂ。
- その最適ｐＨ値が７.３８で、浸透圧濃度の最適値が２９９ｍＯｓｍ／ｌであることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物Ｂ。
- まず組成物Ａを膀胱内注入用に使用し、次にその２～８分後に組成物Ｂを尿道経由の膀胱内注入用に使用することによる、２工程での膀胱痛症候群（間質性膀胱炎）の治療用の請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢ。
- 組成物Ｂの膀胱内注入による使用を、組成物Ａの膀胱内注入から４分後にすることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢ。
- 各組成物を、膀胱のみを治療するカテーテルを用いた注入、又は尿道と膀胱を同時に治療する泌尿器科用シリンジアダプタを用いたカテーテル不要で無痛の注入により、尿道からの膀胱内注入によって投与することができることを特徴とする、請求項１～６及び２９～３０のいずれか１項に記載の治療用の請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢ。
- 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩酸リドカイン０.３０ｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を、滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩化ナトリウム４０ｍｇを加えて溶解し；
・８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１１.７ｍｌに溶解し、８ｍｇ／２ｍｌの二リン酸デキサメタゾン二ナトリウム／滅菌水溶液を加えた後、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３０ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項２、４、１１～１７及び１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液にジクロフェナク７５ｍｇ又はこれと２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンとの重量比１：２で形成された複合体を加えて、溶解し、
・その後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項２、４、１１～１７及び１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム８０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、得られた塩化ナトリウム滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８～１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後この溶液に塩酸リドカイン０.３ｍｇ若しくはその複合体並びにジクロフェナク７５ｍｇ若しくはその複合体、ただし複合体はいずれも２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成されたもの、を加えて溶解し、
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８～１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを添加した後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過する。濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇと水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８～１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、その後、この溶液に塩酸リドカイン０.３ｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体を添加し、溶解させ、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌを加えた後、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化ジクロフェナク７５ｍｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。 - 滅菌器具を使用して下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項１、４、６～１０及び１８～１９のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法：
・塩化ナトリウム４０ｍｇを滅菌蒸留水１０ｍｌに溶解し、次にジクロフェナク７５ｍｇ又はその複合体であって、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン若しくは２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンと重量比１：２で形成された複合体と、０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１３００μｌとを加えて溶解し、得られた溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、
・濾過により得られた滅菌溶液に、水中油型エマルション１ｍｌ中のリポソーム化塩酸リドカイン０.３ｇを添加し、この混合物をホモジナイズ処理する。 - 下記工程により液体形態の医薬用及び／又は製薬用組成物を調合することによる請求項３、５及び２４～２８のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ｂの製造方法：
・０.５％滅菌水酸化ナトリウム溶液１５０μｌを滅菌水８ｍｌと混合し、塩化ナトリウム８５.４ｍｇを溶解した後、この溶液を０.２μｍ径のザルトリウス社製メンブランフィルターで減圧下に滅菌濾過し、その後、ヒアルロン酸ナトリウム１６０ｍｇ（１.６％）とコンドロイチン硫酸ナトリウム２００ｍｇ（２％）と塩化カルシウム８７ｍｇと５２５０ＩＵ（約３９ｍｇ）のヘパリンナトリウム塩を含有する１.２５ｍｌの医薬２５０００ＩＵヘパリベネＮａとを含んでいる滅菌水溶液１０ｍｌと混合する。 - 水酸化ナトリウムの適正量の算出のために、ｐＨ値をジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーター装置で測定したことを特徴とする、請求項３２～３３及び３６～４０のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢの製造方法。
- ｐＨの最適値をジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーター装置で測定したことを特徴とする、請求項３４～３５のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａの製造方法。
- ジェンウェイ社製３５１０ｐＨメーター装置の較正をｐＨ値４.０１及び７.００の２点で緩衝液により行い、そして
適正な浸透圧濃度（容量オスモル濃度）の設定及び塩化ナトリウムの適正量の算出のために、浸透圧濃度の値の測定を、ゴノテック社製オズモマット３０００型の凝固点法浸透圧計により実施し、そして
上記浸透圧計装置の較正を、０ ｍＯｓｍ／ｌ値の蒸留水と、３００ ｍＯｓｍ／ｌ値の較正用標準溶液（ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ）という２点で行い、そして
組成物Ａの滅菌溶液又はエマルションは、ベクトン・ディッキンソン社社製のポリプロピレンシリンジ内にて提供し、そして
製造の全工程を水平気流の層流キャビン内で実施した、
ことを特徴とする、請求項３２～４０のいずれか１項に記載の医薬用及び／又は製薬用組成物Ａ及びＢの製造方法。
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