DE69916643T2

DE69916643T2 - Verwendung von hyaluronsäure zur behandlung der bestrahlungs-blasenentzündung

Info

Publication number: DE69916643T2
Application number: DE69916643T
Authority: DE
Inventors: J. Peter POMMERVILLE
Original assignee: Bioniche Life Sciences Inc
Current assignee: Mylan Teoranta
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: ES2219070T3; ATE264674T1; EP1124546B1; CA2347110C; DE69916643D1; PT1124546E; CA2347110A1; US20040152662A1; US6667296B1; JP4685242B2; EP1124546A2; AU761158B2; WO2000024387A2; JP2002528410A; AU6455899A; NZ511068A; DK1124546T3; WO2000024387A3

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung nimmt die Priorität der U.S. Provisional Application Serial No. 60/105,184, eingereicht am 22. Oktober 1998, in Anspruch.
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Prävention und Verringerung von Blasenentzündung, hervorgerufen durch äußere Bestrahlungstherapie, die auf die Harnblase und assoziierte Strukturen einwirkt, welche die Verabreichung einer Zusammensetzung in die Harnblase und assoziierte Strukturen umfaßt, die Hyaluronsäure (HA) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Daltons und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Prostatakarzinom ist unter den häufigsten Formen von Krebs und Krebssterblichkeit bei Männern. Äußere Bestrahlungstherapie (im weiteren Radiotherapie) wird in breitem Umfang für Patienten mit klinisch lokalisierten Karzinomen der Prostata eingesetzt und ist eine Standardtherapie für Patienten, bei den umfangreiche lokale Erkrankung diagnostiziert ist (American Joint Committee on Cancer). Radiotherapie wird auch für Patienten mit klinisch lokalisiertem Karzinom der Harnblase, des Rektums, der Gebärmutter und des Gebärmutterhalses eingesetzt.
Akute Auswirkungen der Radiotherapie auf normales Gewebe werden während einer und unmittelbar im Anschluß an eine Radiotherapie beobachtet. Die wichtigste Komplikation der Radiotherapie, die auf den Blasenbereich einwirkt, ist ihre Auswirkung auf die Harnblasenfunktion, was zu Bestrahlungs-Blasenentzündung führt. Bestrahlungs-Blasenentzündung wird als Blasenschmerzen, erhöhter Harndrang, erhöhte Entleerungshäufigkeit und verstärktes nächtliches Wasserlassen definiert. Ihre Dauer beträgt üblicherweise 3 bis 6 Monate, kann aber 24 Monate oder länger betragen. Überdies werden schwerwiegende verzögerte Harnwegskomplikationen, die den Lebensstil ändernde Symptome umfassen oder Hospitalisierung erfordern, bei 2–7% der Patienten, die eine Radiotherapie aufgrund von Prostatakrebs durchlaufen haben, beobachtet.
Es wird die Hypothese aufgestellt, daß die Bestrahlung des Blasenbereiches eine Zerstörung der Gylcosaminoglycan(GAG)-Schicht induziert, die die Innenfläche der Harnblase auskleidet. Diese GAG-Schicht besteht aus Mucopolysacchariden, die an ein Kernprotein gebunden sind, das seinerseits an einen zentralen Hyaluronsäure-Strang gebunden ist. Diese hoch viskose, hoch hydrophile GAG-Schicht schützt das Blasenepithel gegen Reizstoffe im Harn, einschließlich, aber nicht hierauf beschränkt, Mikroorganismen, Pathogene, Mikrokristalle, Proteine, Calcium, Harnstoff und Karzinogene (Nickel et al. 1993, Journal of Urology, 149: 716). Wenn diese Schutzschicht beschädigt wird, wird das Blasenepithel durchlässig gegen Harnwegsreizstoffe, was zu Symptomen von Blasenschmerzen, erhöhtem Harndrang, erhöhter Entleerungshäufigkeit und verstärktem nächtlichen Wasserlassen führt. Andere Symptome können Dysurie, Hämaturie, Arthrits, spastischen Colon, niedriges Fieber und Reizbarkeit einschließen, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Verfahren zur Behandlung existierender interstitieller Blasenentzündung schließen hydraulische Ausdehnung der Harnblase, orales Amitriptylin oder Natriumpentosanpolysulfat, intravesikale Instillation von Dimethylsulfoxid, Oxychlorosen-Natrium, Silbernitrat, Heparin, angiostatischen Steroiden, Pentosanpolysulfat und Hyaluronsäure ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Was jedoch benötigt wird, ist ein Verfahren zum Schutz der Harnblase vor den Auswirkungen der Radiotherapie, um die Bestrahlungs-Blasenentzündung, die durch Radiotherapie hervorgerufen wird, die auf den Blasenbereich einwirkt, zu verhindern, zu verringern und zu behandeln.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Verfahren wird bereitgestellt zur Verhinderung, Verringerung und Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung, hervorgerufen durch Radiotherapie, die auf die Harnblase eines Tieres einwirkt, einschließlich eines Menschen, welches die Verabreichung einer Zusammensetzung in die Blase des Tieres umfaßt, die HA, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Daltons, und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt, wobei die HA in einer Menge verabreicht wird, die darin wirksam ist, die Bestrahlungs-Blasenentzündung zu verhindern, zu verringern und zu behandeln.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen, das minimale Nebenwirkungen hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen, das minimal invasiv ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Blasenkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Prostatakrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Rektumkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Gebärmutterkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verhinderung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Gebärmutterhalskrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen, das minimale Nebenwirkungen hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bereitzustellen, das minimal invasiv ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Blasenkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Prostatakrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Rektumkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Gebärmutterkrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verringerung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum bereitzustellen, das eine Radiotherapie aufgrund von Gebärmutterhalskrebs durchläuft.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung bereitzustellen, die minimale Nebenwirkungen hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung bereitzustellen, das minimal invasiv ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung auf Blasenkrebs bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung auf Prostatakrebs bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung auf Rektumkrebs bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung auf Gebärmutterkrebs bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung bei einem Individuum nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung auf Gebärmutterhalskrebs bereitzustellen.
Weiter Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden beim Lesen der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung, wenn zusammengenommen mit den angefügten Ansprüchen, deutlich werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hierin verwendet, bezieht sich das Wort „Blase" auf die Innenfläche der Harnblase und ihrer assoziierten Strukturen in einem Tier, einschließlich eines Menschen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „assoziierte Strukturen" auf das Nierenbecken, die Harnleiter und die Harnröhre in einem Tier, einschließlich eines Menschen.
Wie hierin verwendet, bezieht der Ausdruck „Innenfläche der Harnblase" auf das Übergangsepithel, das die Harnblase und assoziierten Strukturen in einem Tier, einschließlich eines Menschen, auskleidet.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Bestrahlungs-Blasenentzündung" auf Symptome, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Blasenschmerz, erhöhtem Harndrang, erhöhter Entleerungshäufigkeit und verstärktem nächtlichen Wasserlassen besteht, die mit Radiotherapie assoziiert sind, die auf die Blase einwirkt.
HA ist hoch viskos, hoch elektronegativ und hoch hydrophil. Es ist festgestellt worden, daß Inkontaktbringen der Blase mit einer Lösung, die eine wirksame Konzentration von HA und Salzen derselben enthält, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger 2 × 10⁵ Daltons, vor einer Radiotherapie, während einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen, unerwarteterweise die Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung verhindert oder verringert, die üblicherweise durch Radiotherapie aufgrund von Erkrankungen hervorgerufen werden, wie etwa Prostatakrebs, Blasenkrebs, Rektumkrebs, Gebärmutterkrebs und Gebärmutterhalskrebs, aber nicht hierauf beschränkt. Es ist auch festgestellt worden, daß Inkontaktbringen der Blase mit einer Lösung, die eine wirksame Konzentration von HA und Salzen derselben enthält, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 2 × 10⁵ Daltons, im Anschluß an den Abschluß einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen unerwarteterweise die Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung behandelt, die durch Radiotherapie aufgrund von Erkrankungen hervorgerufen werden, wie etwa Prostatakrebs, Blasenkrebs, Rektumkrebs, Gebärmutterkrebs und Gebärmutterhalskrebs, aber nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise hat die HA einen Molekulargewichtsbereich von 2 × 10⁵ bis 3,1 × 10⁶ Daltons, bevorzugter von 2 × 10⁵ bis 1,9 × 10⁶ Daltons und am bevorzugtesten von 2,5 × 10⁵ bis 1,2 × 10⁶ Daltons.
Verschiedene Verfahren zur Isolierung, Reinigung und Fraktionierung von Hyaluronsäure sind verfügbar. Diese schließen die Fraktionierung von HA, die aus Knorpel gewonnen ist, die Fraktionierung von Hyaluronsäure, die aus Bakterien gewonnen ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Streptokokken-Spezies, und den Kauf von Molekulargewichtsfraktionen von Hyaluronsäure von kommerziellen Lieferanten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Fluka Chemical Corporation, Ronkonkoma, NY, Genzyme Corporation, Cambridge, MA und Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN, ein.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wird die HA in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff löslich gemacht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, physiologische Kochsalzlösung und phosphatgepufferte Kochsalzlösung. Man sollte jedoch verstehen, daß alle pharmazeutischen Trägerstoffe, von denen den Fachleuten bekannt ist, daß sie zur Verabreichung in die Blase eines Tieres annehmbar sind, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
HA wird in die Blase in einer Menge zwischen 5 mg und 1000 mg, bevorzugter zwischen 10 mg und 500 mg und am bevorzugtesten zwischen 25 mg und 100 mg verabreicht. Die Konzentration von HA, die in die Blase verabreicht wird, beträgt vorzugsweise von 0,01 mg/ml bis 100 mg/ml, bevorzugter von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml und am bevorzugtesten von 0,4 mg/ml bis 25 mg/ml. Das Volumen der HA-Lösung, die in die Blase verabreicht wird, liegt zwischen 1 ml und 500 ml, bevorzugter zwischen 10 ml und 250 ml und am bevorzugtesten zwischen 20 ml und 100 ml.
Um Bestrahlungs-Blasenentzündung zu verhindern oder zu verringern, kann HA-Lösung in die Blase vor einer Radiotherapiebehandlung und/oder im Anschluß an eine Radiotherapiebehandlung verabreicht werden. Sie kann im Zusammenhang mit jeder Radiotherapiebehandlung oder im Zusammenhang mit jeder Mehrzahl von Radiotherapiebehandlungen verwendet werden. Um Bestrahlungs-Blasenentzündung zu behandeln, kann HA-Lösung ein- oder mehrmals nach Abschluß einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen in die Blase verabreicht werden.
Vor der Instillation von HA-Lösung wird Restharn aus der Blase unter Verwendung eines sterilen Harnröhrenkatheters entfernt. Die HA-Lösung wird dann unter Verwendung eines sterilen Harnröhrenkatheters, aber nicht hierauf beschränkt, in die Blase verabreicht. Man sollte jedoch verstehen, daß jedes Verfahren, das den Fachleuten zur Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in die Blase eines Tieres bekannt ist, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Die HA-Lösung wird in die Blase von 1 Minute bis 4 Stunden vor einer Radiotherapiebehandlung oder im Anschluß an eine Radiotherapiebehandlung, bevorzugter von 2 Minuten bis 2 Stunden und am bevorzugtesten von 5 Minuten bis 1 Stunde verabreicht. Die HA-Lösung wird auch nach Abschluß einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen in die Blase verabreicht. Ob vor einer Radiotherapiebehandlung verabreicht, anschließend an eine Radiotherapiebehandlung oder nach Abschluß einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen, bleibt die HA-Lösung mit der Blase für eine Gesamtzeit von 1 Minuten bis 4 Stunden, bevorzugter von 2 Minuten bis 2 Stunden und am bevorzugtesten von 5 Minuten bis 1 Stunde in Kontakt.
Die HA-Lösung kann weiter solche Mittel einschließen, wie antiseptische, antibakterielle, Antipilz-, immuntherapeutische, immunsuppressive, chemotherapeutische, pH-modifizierende und Glycosaminoglycan-Mittel (zusätzlich zu HA), aber nicht hierauf beschränkt. Das Mittel und die Menge des Mittels, das in die HA-Lösung einbezogen werden soll, liegt im Durchschnittswissen der Fachleute.
Antibakterielle Mittel schließen Aminoglycosid, Cephalosporin, Gentamycin, Macrolid, Nitrofurantoin, Penicillin, Chinolon, Sulfonamid, Tetracyclin, Trimethoprim, Bacitracin, Neomycin, Chlorhexidin und Mandelamin ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Antipilz(Antihefe-)-Mittel schließen Amphotericin B und Fluconazol ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Immuntherapeutische Mittel schließen bakterielle Zellextrakte, mycobakterielle Zellwandextrakte, lebenden und inaktivierten Bacillus Calmette-Guerin (BCG), BCG-Extrakte, Cytokine, Interferone, Interleukine, Prostaglandine und Immunstimulantien viralen, chemischen und molekularbiologischen Ursprungs, die zur Behandlung von Erkrankungen der Blase und der assoziierten Blasenentzündung wirksam sind, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Immunsuppressive Mittel schließen Prostaglandine (PGE₂) und Corticosteroide ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Chemotherapeutische Mittel schließen Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin, Mitomicin-C und Thiotepa ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. pH-modifizierende Mittel schließen saures Natriumphosphat und Natriumbicarbonat ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Glycosaminoglycane schließen (zusätzlich zu HA) Heparin, Heparansulfate, Pentosanpolysulfat, Dermatansulfate, Chondroitinsulfate und Keratanosulfate ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Beispiel 1
Patientenauswahl
Einschlußkriterien schließen Patienten in einem Alter von > 18 Jahren mit histologisch dokumentiertem Stadium T2 oder T3 (T3a oder T3b) Prostatakarzinom und PSA im Normalbereich im Anschluß an Antiandrogen-Therapie (< 60 Jahre, Obergrenze 4,0 ng/ml; 60–69 Jahre, Obergrenze 4,5 ng/ml; > 70 Jahre, Obergrenze 6,5 ng/ml) ein. Diese Patienten haben einen ECOG-Leistungsstatus für klinische Krebsversuche von 0, 1 oder 2 (Oken et al. American Journal of Clinical Oncology (CCT), 5: 649, 1982), eine Lebenserwartung von füf Jahren und sind für wenigstens ein Jahr verfügbar. Sie haben eine normale Zahl weiße Blutkörperchen, Thrombozyten, internationales normalisiertes Verhältnis von Prothrombin-Zeit und teilweiser Thromboplastin-Zeit.
Ausschlußkriterien schließen Patienten ein, die mit Forschungsmedikamenten, Anticholinergika, Harnwegsantiseptika, Antihistaminen, potenten Analgetika, Corticosteroiden, entzündungshemmenden Mitteln oder irgendeiner Medikation oder aktiven Behandlung auf interstitielle Blasenentzündung innerhalb von 14 Tagen nach der Radiotherapie behandelt worden sind, Patienten mit klinischer Evidenz einer metastatischen Erkrankung, multipler transurethaler Resektionen von Blasentumoren und rekurrierenden Blaseninfektionen oder -steinen, Collagen, Gefäß- oder Autoimmunerkrankung, Colitis ulcerosa oder regionaler Enteritis, mehrfachen vorherigen abdominalen chirurgischen Eingriffen, Niereninsuffizienz (Blutharnstoffstickstoff > 15 mmol/l, Serum-Creatinin > 250 μmmol/l), Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase > 50% über Obergrenze von normal), unkontrolliertem kongestiven Herzversagen oder unkontrollierter ischämischer Herzerkrankung und vorheriger Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie.
Beispiel 2
Bewertung vor der Therapie (Basislinie)
Schmerzskala, Harndrang(Drang-)-skala, Entleerungshäufigkeit und nächtliches Wasserlassen vor der Therapie werden dreimal während Woche 0 (vor Therapie) unter Verwendung von Bewertungen aus Patientenaufzeichnungen (Tagebuch) erhalten. Symptomindex und Problemindex vor der Therapie wird einmal während Woche 0 unter Verwendung von den Patienten vorgelegten Fragebögen bewertet. Die verwendeten Skalen und Indizes sind den Fachleuten bekannt.
Schmerzskalen schließen die Visual Analog Scale (VAS 0–10 cm), die 6 Point Behavioral Rating Scale (BRS-6) und 5 Point Verbal Rating Scale (VRS-5) ein. Drang wird als ein starkes Bedürfnis zu urinieren mit wenig oder keiner Warnung definiert. Drangskalen schließen die Visual Analog Scale (VAS 0–10 cm) und die Point Verbal Rating Scale (VRS-5) ein. Entleerungshäufigkeit ist die Häufigkeit des Urinierens während eines 24-stündigen Zeitraums und nächtliches Wasserlassen misst die Häufigkeit des Aufwachens während des Schlafes, um zu urinieren. Der Symptomindex misst die Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung, die während eines spezifizierten Zeitraums auftreten (O'Leary et al., Journal of Urology 155(515): 439A, 1996). Der Problemindex misst Lebensstilprobleme, die mit Bestrahlungs-Blasenentzündung zusammenhängen.
Beispiel 3
Bestrahlungsprotokoll
Eine Radiotherapiedosis von 18 bis 220 cGY pro Tag wird 5 Tage pro Woche für 6 Wochen und dreimal pro Woche für 1 zusätzliche Woche gegeben (33 Behandlungen), was zu einer Gesamtdosis von 6600 cGY führt.
Beispiel 4
HA-Protokoll
HA-Lösung wird etwa 30 Minuten vor Radiotherapie dreimal pro Woche (jeden zweiten Tag) für 6 Wochen und zweimal pro Woche für 1 zusätzliche Woche (20 Behandlungen) in die Blase verabreicht.
Um dies zu tun, wird ein Harnröhrenkatheter unter aseptischen Bedingungen in die Blase eingeführt, Restharn wird entfernt und das Volumen aufgezeichnet. 50 ml sterile PBS, die etwa 40 mg HA enthält, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 6,5 × 10⁵ Daltons (Bereich 5 × 10⁵ bis 7,3 × 10⁵ Daltons), wird durch den Katheter in die Blase verabreicht. Die HA-Lösung wird für etwa 30 Minuten in der Blase gehalten, die HA-Lösung wird entleert und die Radiotherapie wird begonnen.
Beispiel 5
Bewertung während der Therapie
Während der 7 Wochen Radiotherapie werden Schmerzskala, Drangskala, Entleerungshäufigkeit und nächtliches Wasserlassen dreimal pro Woche unter Verwendung von Bewertungen nach Patientenaufzeichnungen (Tagebuch) wie in Beispiel 2 erhalten. Symptomindex und Problemindex werden in den Wochen 4 und 8 unter Verwendung von den Patienten vorgelegten Fragebögen wie in Beispiel 2 bewertet.
Beispiel 6
Ergebniskriterien
Da Schmerzskala, Drangskala, Symptomindex und Problemindex subjektive Bewertungen sind, wurde jeder Patient, der einer Radiotherapie aufgrund von Prostatakrebs durchlief, als seine eigene Kontrolle verwendet. Um dies zu tun, wurden die Durchschnittswerte der/des Schmerzskalen, Drangskalen, Entleerungshäufigkeiten und nächtlichen Wasserlassens, die während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie berichtet wurden, und Symptomindex und Problemindex, die während der Woche 8 (nach Therapie) berichtet wurden, mit den Durchschnittswerten der/des Schmerzskalen, Drangskalen, Entleerungshäufigkeiten und nächtlichen Wasserlassens und Symptomindex und Problemindex, die während Woche 0 (vor Therapie) berichtet wurden, verglichen.
Die Ergebniskriterien schließen ein:

A. HA während des Verlaufs der Radiotherapie verabreicht:
1. Prävention von Symptomen von Bestrahlungs-Blasenentzündung – Abnahmen oder keine Anstiege der/des durchschnittlichen Schmerzskala, durchschnittlichen Drangskala, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit oder durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, verglichen mit Woche 0, und Abnahmen oder keine Anstiege des Symptomindex und Problemindex in Woche 8, verglichen mit Woche 0.
2. Verringerung der Symptome der Bestrahlungs-Blasenentzündung – minimale Anstiege der/des durchschnittlichen Schmerzskala von ≤ 1,0, durchschnittlichen Drangskala von ≤ 1,0, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit von ≤ 5 und durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens von ≤ 3 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, verglichen mit Woche 0, und minimale Anstiege des Symptomindex von ≤ 3 und Problemindex von ≤ 3 in Woche 8, verglichen mit Woche 0.
3. Unwirksam, um Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung zu verhindern oder zu verringern – signifikante Anstiege der/des durchschnittlichen Schmerzskala > 1,0, durchschnittlichen Drangskala von > 1,0, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit von > 5 und durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens von > 3 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, verglichen mit Woche 0, und signifikante Anstiege des Symptomindex von > 3 und Problemindex von > 3 in Woche 8, verglichen mit Woche 0.
4. Patient scheidet aus der Studie aus oder wird aus der Studie genommen.
B. HA verabreicht nach Abschluß einer Radiotherapiebehandlung:
1. Behandlung von Symptomen von Bestrahlungs-Blasenentzündung – signifikante Abnahmen der/des durchschnittlichen Schmerzskala von ≥ 1,0, durchschnittlichen Drangskala von ≥ 1,0, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit von ≥ 5 und durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassen von ≥ 3 während der Wochen 12 und 13 nach Radiotherapie, verglichen mit den Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, und Abnahmen des Symptomindex von ≥ 3 und Problemindex von ≥ 3 in Woche 14 nach Radiotherapie, verglichen mit den Wochen 6 und 7 der Radiotherapie.
2. Unwirksam, um Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung zu behandeln – minimale Abnahmen der/des durchschnittlichen Schmerzskala von < 1,0, durchschnittlichen Drangskala von < 1,0, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit von < 5 und durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens von < 3 während der Wochen 12 und 13 nach Radiotherapie, verglichen mit den Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, und Abnahmen des Symptomindex von < 3 und Problemindex von < 3 in Woche 14 nach Radiotherapie, verglichen mit den Wochen 6 und 7 der Radiotherapie.
3. Patient scheidet aus der Studie aus oder wird aus der Studie genommen.

Beispiel 7
Radiotherapie ohne HA
Patienten, die ausgewählt werden wie in Beispiel 1, erhalten Radiotherapie wie in Beispiel 3. Diese Patienten zeigen Anstiege der/des durchschnittlichen Schmerzskala > 1,0, durchschnittlichen Drangskala > 1,0, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit > 5 und durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens > 3 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie, verglichen mit Woche 0, und Anstiege des Symptomindex von > 3 und Problemindex von > 3 in Woche 8, verglichen mit Woche 0.
Nach den Wochen 6 und 7 berichtet jeder dieser Patienten über den Durchgang von kleinen Harnmengen mit brennendem Schmerz, Entleerungshäufigkeiten von > 20-mal pro Tag und nächtlichem Wasserlassen von > 8-mal pro Nacht.
Daher entwickeln Patienten, die keine Verabreichung von HA in die Blase erhalten, vor Radiotherapiebehandlungen während des Verlaufs einer Radiotherapie, die auf die Blase einwirkt, den Blasenschmerz, den erhöhten Drang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die symptomatisch sind für Bestrahlungs-Blasenentzündung.
Beispiel 8
Radiotherapie mit gleichzeitiger HA
Fünf Patienten, die ausgewählt wurden wie in Beispiel 1, wählten, HA wie in Beispiel 4 vor Radiotherapiebehandlung während des Verlaufs ihrer Radiotherapie aufgrund von Prostatakrebs wie in Beispiel 3 zu erhalten.
Tabelle 1 zeigt Ergebnisse, die für Patient A während der Wochen 1 bis 7 der Radiotherapie und nach dem Abschluß der Radiotherapie (Woche 8) erhalten wurden.
Tabelle 1 Patient A
Da Vortherapiedaten (Woche 0) für Schmerzskala, Drangskala, Entleerungshäufigkeit und nächtliches Wasserlassen für diesen Patienten nicht verfügbar waren, wurden Durchschnittswerte der Woche 1 als Basislinie verwendet. Für Woche 1 war die Schmerzskala 0,0 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 0,2 an. Für Woche 1 war die Drangskala 0,0 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 0,17 an. Für Woche 1 war die Entleerungshäufigkeit 8,0 und sank während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 7,3. Für Woche 1 war nächtliches Wasserlassen 0,0 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 1,7 an. Der Symptomindex nahm von 3 auf 2 ab und der Problemindex stieg von 0 auf 1 zwischen den Wochen 0 und 8.
Diese Daten zeigen, daß die Verabreichung von HA in die Blase von Patient A vor Radiotherapiebehandlungen während des Verlaufs einer Radiotherapie den Schmerz, den erhöhten Drang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die üblicherweise mit Radiotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs verbunden sind, entweder verhinderte oder verringerte.
Tabelle 2 zeigt Ergebnisse, die für Patient B erhalten wurden, vor der Radiotherapie (Woche 0), während Radiotherapie (Wochen 1 bis 7) und nach Abschluß der Radiotherapie (Woche 8).
Tabelle 2 Patient B
Für Woche 0 war die Schmerzskala 0,13 und blieb relativ unverändert bei 0,10 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Für Woche 0 war die Drangskala 0,23 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 0,60 an. Für Woche 0 war die Entleerungshäufigkeit 8,3 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 13,4 an. Für Woche 0 war nächtliches Wasserlassen 2,7 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 3,2 an. Der Symptomindex sank von 5 auf 4 und der Problemindex sank von 8 auf 7 zwischen den Wochen 0 und 8.
Diese Daten zeigen, daß die Verabreichung von HA in die Blase von Patient B vor Radiotherapiebehandlungen während des Verlaufs einer Radiotherapie den Schmerz, den erhöhten Drang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die üblicherweise mit Radiotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs verbunden sind, verringerte.
Tabelle 3 zeigt Ergebnisse, die von Patient C erhalten wurden, vor der Radiotherapie (Woche 0), während der Radiotherapie (Wochen 1 bis 7) und nach Abschluß der Radiotherapie (Woche 8).
Tabelle 3 Patient C
Für Woche 0 war die Schmerzskala 0,20 und blieb relativ unverändert bei 0,10 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Für Woche 0 war die Drangskala 5,5 und nahm während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 2,0 an. Für Woche 0 war die Entleerungshäufigkeit 7 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 10,4 an. Für Woche 0 war nächtliches Wasserlassen 1,7 und stieg während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie auf 2,6 an. Der Symptomindex stieg von 8 auf 11 und der Problemindex stieg von 5 auf 12 zwischen den Wochen 0 und 8.
Obgleich Patient C über keine Veränderung der Schmerzskala, eine Abnahme der Drangskala und minimale Zunahmen der Entleerungshäufigkeit und des nächtlichen Wasserlassens zwischen Woche 0 und den Wochen 6 und 7 berichtete, berichtete er über signifikante Anstiege des Symptomindex und des Problemindex zwischen den Wochen 0 und 8. Nichtsdestoweniger zeigen diese Daten, daß die Verabreichung von HA in die Blase von Patient C vor Radiotherapiebehandlungen während des Verlaufs einer Radiotherapie den Schmerz, den erhöhten Drang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die üblicherweise mit Radiotherapie für die Behandlung von Prostatakrebs verbunden sind, entweder verhinderte oder verringerte.
Tabelle 4 zeigt Ergebnisse, die für Patient D erhalten wurden, vor der Radiotherapie (Woche 0), während der Radiotherapie (Wochen 1 bis 7) und nach Abschluß der Radiotherapie (Woche 8).
Tabelle 4 Patient D
Für Woche 0 war die Schmerzskala 0,0 und blieb unverändert bei 0,0 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Für Woche 0 war die Drangskala 3,4 und und blieb im wesentlichen unverändert bei 3,3 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Für Woche 0 war die Entleerungshäufigkeit 8,7 und stieg auf 12,2 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Für Woche 0 war nächtliches Wasserlassen 3,0 und stieg auf 4,7 während der Wochen 6 und 7 der Radiotherapie. Der Symptomindex stieg von 3 auf 4 und der Problemindex blieb unverändert bei 1 zwischen den Wochen 0 und 8.
Diese Daten zeigen, daß die Verabreichung von HA in die Blase von Patient D vor einer Radiotherapie während einer Abfolge von Radiotherapiebehandlungen den Schmerz, den erhöhten Drang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die üblicherweise mit Radiotherapie für die Behandlung mit Prostatakrebs verbunden sind, entweder verhinderte oder verringerte.
Ein fünfter Patient, Patient E, wurde nach zwei Wochen HA-Behandlung aufgrund einer bakteriellen Infektion des Harntraktes vor der Therapie, die sich mit Antibiotikabehandlung nicht verbesserte, aus der Studie genommen.
Zusammenfassend zeigten die Patienten A, B und D, die mit HA behandelt wurden wie in Beispiel 4, vor Radiotherapiebehandlungen, entweder Abnahmen, keine Zunahmen oder minimale Zunahmen der/des durchschnittlichen Schmerzskala, durchschnittlichen Drangskala, durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit, durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens, Schmerzindex und Symptomindex nach 33 Radiotherapiebehandlungen während eines siebenwöchigen Zeitraumes. Patient D zeigte keinen Anstieg der durchschnittlichen Schmerzskala, eine Abnahme der durchschnittlichen Drangskala, minimale Anstiege der/des durchschnittlichen Entleerungshäufigkeit, durchschnittlichen nächtlichen Wasserlassens und Problemindex und eine signifikante Zunahme des Symptomindex.
Daher entwickelten Patienten, denen HA vor Radiotherapiebehandlungen, während des Verlaufs einer Radiotherapie, die auf die Blase einwirkt, in die Blase verabreicht wurde, nicht den Blasenschmerz, den erhöhten Harndrang, die erhöhte Entleerungshäufigkeit und das verstärkte nächtliche Wasserlassen, die symptomatisch sind für Bestrahlungs-Blasenentzündung.
Beispiel 9
Radiotherapie, gefolgt von HA
Patienten, die ausgewählt werden, wie in Beispiel 1, erhalten Radiotherapie für 7 Wochen wie in Beispiel 3. In Woche 8 zeigt jeder dieser Patienten signifikante Symptome von Bestrahlungs-Blasenentzündung. Zu diesem Zeitpunkt wird jeder Patient mit HA behandelt wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, daß die HA dreimal pro Woche (jeden zweiten Tag) für sechs Wochen (Wochen 8 bis 13) für insgesamt 18 Behandlungen, oder bis sich die Bestrahlungs-Blasenentzündungssymptome auflösen, verabreicht wird. Bewertungen vor der Therapie, wie in Beispiel 2, werden während der Wöchen 6 und 7 der Radiotherapie vorgenommen. Therapiebewertungen, wie in Beispiel 5, werden während der Wochen 8 bis 13 vorgenommen, oder bis sich die Symptome auflösen. Abschließender Symptomindex und Problemindex werden in Woche 14, oder wenn sich die Bestrahlungs-Blasenentzündungssymptome auflösen, erhalten.
Jeder der Patienten, die HA zur Behandlung von Bestrahlungs-Blasenentzündung erhielten, im Anschluß an eine vollständige Radiotherapiebehandlung aufgrund von Prostatakrebs, zeigt eine Abnahme des/der Blasenschmerzes, Harndranges, Entleerungshäufigkeit und nächtlichen Wasserlassens nach von 1 bis 6 Wochen HA-Behandlung (Wochen 8 bis 13) und eine Abnahme des Problemindex und Symptomindex bis Woche 14.
Daher senkt die Verabreichung von HA in die Blase von Patienten mit Bestrahlungs-Blasenentzündung, im Anschluß an eine Abfolge von Radiotherapiebehandlungen aufgrund von Prostatakrebs, den Schmerz, den Harndrang, die Entleerungshäufigkeit und das nächtliche Wasserlassen, die symptomatisch sind für Bestrahlungs-Blasenentzündung.
Man sollte natürlich verstehen, daß das Vorstehende sich nur auf eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht und daß zahlreiche Modifikationen oder Veränderungen darin vorgenommen werden können, ohne vom Geist und Schutzumfang der Erfindung, wie in den beigefügten Ansprüchen angegeben, abzuweichen.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention von Blasenentzündung, hervorgerufen durch Radiotherapie des Blasenbereichs, wobei besagte Verwendung des Arzneimittels vor einer Radiotherapiebehandlung des Blasenbereichs erfolgt, wobei besagte Zusammensetzung HA, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Daltons, und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Molekulargewichtsbereich der HA zwischen 2 × 10⁵ und 3,1 × 10⁶ Daltons liegt.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der HA zwischen 5 mg und 1000 mg liegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff zwischen 10 ml und 500 ml der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung vor der Radiotherapiebehandlung 1 Minute bis 4 Stunden vor der Radiotherapiebehandlung liegt.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung der Zusammensetzung derart ist, daß die Zusammensetzung für 1 Minute bis 4 Stunden vor der Radiotherapiebehandlung in der Blase verbleibt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung des Blasenbereichs zur Radiotherapiebehandlung einer Krebserkrankunng dient, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Blasenkrebs, Prostatakrebs, Rektumkrebs, Gebärmutterkrebs und Gebärmutterhalskrebs.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung des Blasenbereichs zur Radioherapiebehandlung von Prostatakrebs dient.
Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Verringerung von Blasenentzündung, hervorgerufen durch Radiotherapie des Blasenbereichs, wobei besagte Verwendung des Arzneimittels vor einer Radiotherapiebehandlung des Blasenbereichs erfolgt, wobei besagte Zusammensetzung HA, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Daltons, und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Molekulargewichtsbereich der HA zwischen 2 × 10⁵ und 3,1 × 10⁶ Daltons liegt.
Verwendung nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der HA zwischen 5 mg und 1000 mg liegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff zwischen 10 ml und 500 ml der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung vor der Radiotherapiebehandlung 1 Minute bis 4 Stunden vor der Radiotherapiebehandlung liegt.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung der Zusammensetzung derart ist, daß die Zusammensetzung für 1 Minute bis 4 Stunden vor der Radiotherapiebehandlung in der Blase verbleibt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung des Blasenbereichs zur Radiotherapiebehandlung einer Krebserkrankunng dient, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Blasenkrebs, Prostatakrebs, Rektumkrebs, Gebärmutterkrebs und Gebärmutterhalskrebs.
Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung des Blasenbereichs zur Radioherapiebehandlung von Prostatakrebs dient.