ES2219070T3 - Uso de acido haluronico en el tratamiento de la cistitis por radiacion. - Google Patents
Uso de acido haluronico en el tratamiento de la cistitis por radiacion.Info
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Abstract
El uso de una composición en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención de la cistitis producida por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical, comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de no menos de 2 x 105 Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Uso de ácido halurónico en el tratamiento de la
cistitis por radiación.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
Solicitud Provisional de los EE.UU. con Nº de Serie 60/105.184, que
se presentó el 22 de octubre de 1998.
La presente invención se refiere a la prevención
y a la reducción de la cistitis producida por la radioterapia
mediante haz externo que afecta a la vejiga urinaria y a las
estructuras asociadas, y que comprende la administración en el
interior de la vejiga urinaria y de las estructuras asociadas de una
composición que comprende ácido hialurónico (AH) que tiene un peso
molecular de no menos de 2 x 10^{5} Dalton y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El carcinoma de próstata se encuentra entre las
formas más frecuentes de cáncer y de mortalidad por cáncer en los
varones. La radioterapia mediante haz externo (en lo sucesivo
radioterapia) se utiliza de manera generalizada en pacientes con
carcinoma de próstata clínicamente localizada, y es el tratamiento
estándar de pacientes diagnosticados de enfermedad local extensa
(American Joint Committee on Cancer). También se utiliza la
radioterapia en pacientes con carcinoma clínicamente localizado de
vejiga urinaria, recto, útero y cuello del útero.
Los efectos agudos de la radioterapia sobre el
tejido normal se observan durante un ciclo de radioterapia e
inmediatamente después. La principal complicación de la radioterapia
que afecta al área vesical es su efecto sobre la función de la
vejiga urinaria que produce cistitis por radiación. La cistitis por
radiación se define en términos de dolor vesical, aumento de la
urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de
la nicturia. Su duración es habitualmente de 3 a 6 meses, pero puede
ser de 24 meses o mayor. Además, en el 2% - 7% de los pacientes que
reciben radioterapia por cáncer de próstata se observan
complicaciones urinarias tardías graves que incluyen síntomas que
afectan al estilo de vida o que precisan hospitalización.
Se ha propuesto que la irradiación del área
vesical induce la rotura de la capa de glucosaminoglucano (GAG) que
tapiza la superficie interna de la vejiga urinaria. Esta capa de GAG
está formada por mucopolisacáridos unidos a un núcleo proteico que,
a su vez, está unido a una cadena central de ácido hialurónico. Esta
capa de GAG, muy viscosa y muy hidrófila, protege el epitelio de la
vejiga frente a los irritantes de la orina que incluyen, pero que no
se limitan a, microorganismos, patógenos, microcristales, proteínas,
calcio, urea y carcinógenos (Nickel y col. 1993. Journal of
Urology. 149: 716). Cuando se lesiona esta barrera
protectora, el epitelio de la vejiga se hace permeable a los
irritantes urinarios, lo que produce los síntomas de dolor vesical,
aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional
y aumento de la nicturia. Otros síntomas pueden incluir, pero no se
limitan a, disuria, hematuria, artritis, colon espástico, febrícula
e irritabilidad.
Los métodos para tratar la cistitis intersticial
incluyen, pero no se limitan a, distensión hidráulica de la vejiga
urinaria, amitriptilina o pentosanpolisulfato sódico oral, e
instilación vesical de dimetilsulfóxido, oxicloroseno sódico,
nitrato de plata, heparina, esteroides angiostáticos,
pentosanpolisulfato y ácido hialurónico.
Sin embargo, es necesario un procedimiento para
proteger la vejiga urinaria de los efectos de la radioterapia para
prevenir, reducir y tratar la cistitis por radiación que produce la
radioterapia que afecta al área vesical.
Se suministra un procedimiento para prevenir,
reducir y tratar la cistitis por radiación que produce la
radioterapia que afecta a la vejiga urinaria de un animal,
incluyendo un ser humano, que comprende la administración en el
interior de la vejiga del animal de una composición que comprende
AH, que tiene un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5}
Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el AH
se administra en una cantidad efectiva para prevenir, reducir y
tratar la cistitis por radiación.
Es un objeto de la presente invención suministrar
un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
que tenga efectos adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
que sea mínimamente invasivo.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación
en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de cuello del
útero.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por
radiación.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
que tenga efectos adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
que sea mínimamente invasivo.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de cuello del
útero.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
después de completar un ciclo de radioterapia.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
después de completar un ciclo de radioterapia que tenga efectos
adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
después de completar un ciclo de radioterapia que sea mínimamente
invasivo.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por
cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por
cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por
cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en una paciente después de completar un ciclo de radioterapia por
cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención
suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación
en una paciente después de completar un ciclo de radioterapia por
cáncer de cuello del útero.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención se harán aparentes después de leer la siguiente
descripción detallada de la invención cuando se consideran junto a
las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la palabra "vejiga" se refiere a la superficie interna de la
vejiga urinaria y de sus estructuras asociadas en un animal,
incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "estructuras asociadas" se refiere a la pelvis
renal, uréteres y uretra de un animal, incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "superficie interna de la vejiga urinaria" se
refiere al epitelio transicional que tapiza la vejiga urinaria y las
estructuras asociadas de un animal, incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "cistitis por radiación" se refiere a síntomas
seleccionados del grupo formado por dolor vesical, aumento de la
urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de
la nicturia que se asocian a la radioterapia que afecta a la
vejiga.
El AH es muy viscoso, muy electronegativo y muy
hidrófilo. Se ha encontrado que hacer entrar en contacto la vejiga
con una solución que contiene una concentración efectiva de AH y de
sales del mismo, que tienen un peso molecular medio de no menos de 2
x 10^{5} Dalton, antes de la radioterapia, durante un ciclo de
sesiones de radioterapia, inesperadamente previene o reduce los
síntomas de la cistitis por radiación que habitualmente produce la
radioterapia por enfermedades como, pero que no se limitan a, cáncer
de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de útero y
cáncer de cuello del útero. También se ha encontrado que hacer
entrar en contacto la vejiga con una solución que contiene una
concentración efectiva de AH y de sales del mismo, que tienen un
peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, después de
completarse un ciclo de sesiones de radioterapia inesperadamente
trata los síntomas de cistitis por radiación que produce la
radioterapia por enfermedades como, pero que no se limitan a, cáncer
de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de útero y
cáncer de cuello del útero. Preferentemente el AH tiene un intervalo
de peso molecular de 2 x 10^{5} a 3,1 x 10^{6} Dalton, más
preferentemente de 2 x 10^{5} a 1,9 x 10^{6} Dalton y más
preferentemente de 2,5 x 10^{5} a 1,2 x 10^{6} Dalton.
Se dispone de varios procedimientos para el
aislamiento, purificación y fraccionamiento del ácido hialurónico.
Incluyen fraccionamiento del AH procedente de cartílago,
fraccionamiento del ácido hialurónico procedente de bacterias que
incluyen, pero que no se limitan a, especies de estreptococos, y la
compra de fracciones de peso molecular de ácido hialurónico a
fuentes comerciales que incluyen, pero que no se limitan a, Fluka
Chemical Corporation, Ronkonkoma, NY, Genzyme Corporation,
Cambridge, MA, y Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN.
Para su uso en la presente invención, el AH se
solubiliza en un vehículo farmacéuticamente aceptable que incluye,
pero que no se limita a, solución salina fisiológica y solución
salina tamponada con fosfato. Sin embargo, se debe comprender que se
puede usar en la presente invención cualquiera de los vehículos
farmacéuticos que los expertos en la materia saben que son
farmacéuticamente aceptables para su administración en el interior
de la vejiga de un animal.
El AH se administra en el interior de la vejiga
en una cantidad entre 5 mg y 1000 mg, más preferentemente entre 10
mg y 500 mg y más preferentemente entre 25 mg y 100 mg. La
concentración de AH que se administra en el interior de la vejiga es
preferentemente de 0,01 mg/ml a 100 mg/ml, más preferentemente de
0,1 mg/ml a 50 mg/ml y más preferentemente de 0,4 mg/ml a 25 mg/ml.
El volumen de solución de AH que se administra en el interior de la
vejiga está entre 1 ml y 500 ml, más preferentemente entre 10 ml y
250 ml y más preferentemente entre 20 ml y 100 ml.
Para prevenir o reducir la cistitis por
radiación, la solución de AH se puede administrar en el interior de
la vejiga antes de una sesión de radioterapia y/o después de una
sesión de radioterapia. Se puede usar con cada una de las sesiones
de radioterapia o con cualquier múltiplo de sesiones de
radioterapia. Para tratar la cistitis por radiación la solución de
AH se puede administrar en el interior de la vejiga una o más veces
después de completar un ciclo de sesiones de radioterapia.
Antes de la instilación de la solución de AH se
elimina de la vejiga la orina residual usando un catéter uretral
estéril. Entonces se administra la solución de AH en el interior de
la vejiga usando, aunque no se limita a, un catéter uretral estéril.
Sin embargo, se debe comprender que se puede usar en la presente
invención cualquier método conocido por los expertos en la materia
para administrar una composición farmacéutica en el interior de la
vejiga.
La solución de AH se administra en el interior de
la vejiga de 1 minuto a 4 horas antes de una sesión de radioterapia
o después de una sesión de radioterapia, más preferentemente de 2
minutos a 2 horas y más preferentemente de 5 minutos a 1 hora. La
solución de AH también se administra en el interior de la vejiga
después de completar un ciclo de sesiones de radioterapia. Tanto si
se administra antes de una sesión radioterapia, después de una
sesión de radioterapia o después de completar un ciclo de sesiones
de radioterapia, la solución de AH permanece en contacto con la
vejiga durante un tiempo total de 1 minuto a 4 horas, más
preferentemente de 2 minutos a 2 horas y más preferentemente de 5
minutos a 1 hora.
Además la solución de AH puede incluir agentes
como, pero que no se limitan a, agentes antisépticos,
antibacterianos, antifúngicos, inmunoterápicos, inmunosupresores,
quimioterápicos, modificadores del pH y glucosaminoglucanos (además
del AH). El agente y la cantidad de agente que se va a incluir en la
solución de AH son bien conocidos en la determinación de los
expertos en la materia.
Los agentes bacterianos incluyen, pero no se
limitan a, aminoglucósidos, cefalosporinas, gentamicina, macrólidos,
nitrofurantoína, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas,
tetraciclinas, trimetoprim, bacitracina, neomicina, clorhexidina y
mandelamina. Los agentes antifúngicos (antilevaduras) incluyen, pero
no se limitan a, anfotericina B y fluconazol. Los agentes
inmunoterápicos incluyen, pero no se limitan a, extractos de células
bacterianas, extractos de la pared celular de micobacterias, bacilo
de Calmette-Guerin (BCG) vivo e inactivado,
extractos de BCG, citocinas, interferones, interleucinas,
prostaglandinas y estimulantes inmunitarios de origen vírico,
químico y biológico molecular que son efectivos para tratar
trastornos de la vejiga y la cistitis asociada. Los agentes
inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a, prostaglandinas
(PGE_{2}) y corticoides. Los agentes quimioterápicos incluyen,
pero no se limitan a, cisplatino, ciclofosfamida, doxorubicina
(adriamicina), vincristina, mitomicina C y tiotepa. Los agentes
modificadores del pH incluyen, pero no se limitan a, fosfato sódico
ácido y bicarbonato sódico. Los glucosaminoglucanos (además del AH)
incluyen, pero no se limitan a, heparina, heparansulfatos,
pentosanpolisulfato, dermatansulfatos, condroitinsulfatos y
queratansulfatos.
Los criterios de inclusión incluyen pacientes
>18 años de edad con carcinoma de próstata documentado
histológicamente en estadio T2 o T3 (T3a o T3b) y PSA en el
intervalo normal después de tratamiento antiandrógeno (<60 años,
límite superior de 4,0 ng/ml; 60-69 años, límite
superior 4,5 ng/ml; >70 años, límite superior de 6,5 ng/ml).
Estos pacientes tienen un estado funcional del ECOG para su uso en
ensayos clínicos de cáncer de 0, 1 ó 2 (Oken y col. American
Journal of Clinical Oncology [CCT], 5:649, 1982), una
esperanza de vida de cinco años y están disponibles durante al menos
un año. Tienen valores normales del recuento leucocitario,
plaquetas, cociente normalizado internacional del tiempo de
protrombina y tiempo de tromboplastina parcial.
Los criterios de exclusión incluyen pacientes a
los que se ha tratado con fármacos en investigación,
anticolinérgicos, antisépticos urinarios, antihistamínicos,
analgésicos potentes, corticoides, fármacos antiinflamatorios o
cualquier medicación o tratamiento activo para la cistitis
intersticial en un plazo de 14 días desde la radioterapia, pacientes
con datos clínicos de enfermedad metastásica, múltiples resecciones
transuretrales de tumores vesicales o infecciones o cálculos
vesicales recurrentes, enfermedad del colágeno, vascular o
autoinmunitaria, colitis ulcerosa o enteritis regional,
intervenciones quirúrgicas abdominales múltiples previas,
insuficiencia renal (nitrógeno ureico sérico >15 mmol/l,
creatinina sérica >250 \mumol/l), insuficiencia hepática
(alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa >50% por
encima del límite superior de la normalidad), insuficiencia cardíaca
congestiva no controlada o cardiopatía isquémica no controlada, y
tratamiento previo con quimioterapia y/o radioterapia.
Se obtienen datos de la escala de dolor, escala
de urgencia urinaria (urgencia), frecuencia miccional y nicturia 3
veces durante la semana 0 (pretratamiento) usando evaluaciones
registradas por el paciente (diarios). El índice de síntomas y el
índice de problemas pretratamiento se evalúan una vez durante la
semana 0 usando cuestionarios administrados por el paciente. Las
escalas e índices que se usan son conocidos para los expertos en la
materia.
Las escalas de dolor incluyen la Escala Analógica
Visual (EAV 0-10 cm), la Escala de Puntuación
Comportamental de 6 Puntos (EPC-6) y la Escala de
Puntuación Verbal de 5 Puntos (EPV-5). Se define la
urgencia como una necesidad intensa de orinar con poco o ningún
aviso. Las escalas de urgencia incluyen la Escala Analógica Visual
(EAV 0-10 cm) y la Escala de Puntuación Verbal de 5
Puntos (EPV-5). La frecuencia miccional mide la
frecuencia de la micción durante un período de tiempo de 24 horas y
la nicturia mide la frecuencia de los despertares para orinar
durante el sueño. El índice de síntomas mide los síntomas de
cistitis por radiación, que aparecen durante un período de tiempo
especificado (O'Leary y col., Journal of Urology
155(515):439A, 1996). El índice de problemas mide los
problemas del estilo de vida relacionados con la cistitis por
radiación.
Se administra una dosis de radioterapia de
18-220 cGy al día 5 días a la semana durante 6
semanas y 3 veces por semana una semana más (33 tratamientos), lo
que da una dosis total de 6.600 cGy.
La solución de AH se administra en el interior de
la vejiga alrededor de 30 minutos antes de la radioterapia 3 veces a
la semana (días alternos) durante 6 semanas y 2 veces a la semana
una semana más (20 tratamientos).
Para hacerlo, se introduce un catéter uretral en
el interior de la vejiga en condiciones asépticas, se elimina la
orina residual y se registra el volumen. Se administran en el
interior de la vejiga, a través del catéter, 50 ml de STF estéril
que contienen alrededor de 40 mg de AH, que tiene un peso molecular
medio de alrededor de 6,5 x 10^{5} Dalton (intervalo 5 x 10^{5}
a 7,3 x 10^{5} Dalton). La solución de AH se mantiene en la vejiga
durante alrededor de 30 minutos, se elimina la solución de AH y se
comienza la radioterapia.
Durante las 7 semanas de radioterapia se obtiene
la escala de dolor, escala de urgencia, frecuencia miccional y
nicturia tres veces a la semana usando evaluaciones registradas por
el paciente (diarios), como en el Ejemplo 2. El índice de síntomas y
el índice de problemas se evalúan las semanas 4 y 8 usando
cuestionarios administrados por el paciente, como en el Ejemplo
2.
Como la escala de dolor, la escala de urgencia,
el índice de síntomas y el índice de problemas son evaluaciones
subjetivas, se usó a cada paciente que recibió radioterapia por
cáncer de próstata como su propio control. Para hacerlo, se comparó
la media de las escalas de dolor, escalas de urgencia, frecuencias
miccionales y nicturia que refirieron durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia y el índice de síntomas y el índice de problemas que
refirieron la semana 8 (postradioterapia) con la media de las
escalas de dolor, escalas de urgencia, frecuencias miccionales y
nicturia que refirieron durante las semanas 6 y 7 de radioterapia y
el índice de síntomas y el índice de problemas que refirieron
durante la semana 0 (prerradioterapia).
Los criterios de valoración incluyen:
1. Prevención de los síntomas de la cistitis por
radiación: reducción o ausencia de aumento de la escala de dolor
media, de la escala de urgencia media, de la frecuencia miccional
media o de la nicturia media durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia en comparación con la semana 0, y reducción o ausencia
de aumento del índice de síntomas y del índice de problemas la
semana 8 en comparación con la semana 0.
2. Reducción de los síntomas de la cistitis por
radiación: mínimo aumento de la escala de dolor media de \leq1,0,
de la escala de urgencia media de \leq1,0, de la frecuencia
miccional media de \leq5 y de la nicturia media de \leq3 durante
las semanas 6 y 7 de radioterapia en comparación con la semana 0, y
aumento mínimo del índice de síntomas de \leq3 y del índice de
problemas de \leq3 la semana 8 en comparación con la semana 0.
3. Inefectivo para prevenir o reducir los
síntomas de la cistitis por radiación: aumento significativo de la
escala de dolor media de >1,0, de la escala de urgencia media de
>1,0, de la frecuencia miccional media de >5 y de la nicturia
media de >3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia en
comparación con la semana 0, y aumento significativo del índice de
síntomas de >3 y del índice de problemas de >3 la semana 8 en
comparación con la semana 0.
4. El paciente se retira o es retirado del
estudio.
1. Tratamiento de los síntomas de la cistitis por
radiación: reducción significativa de la escala de dolor media de
\geq1,0, de la escala de urgencia media de \geq1,0, de la
frecuencia miccional media de \geq5 y de la nicturia media de
\geq3 durante las semanas 12 y 13 después de la radioterapia en
comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia, y reducción del
índice de síntomas de \geq3 y del índice de problemas de \geq3
la semana 14 después de la radioterapia en comparación con las
semanas 6 y 7 de radioterapia.
2. Inefectivo para tratar los síntomas de la
cistitis por radiación: reducción mínima de la escala media de dolor
de <1,0, de la escala de urgencia media de <1,0, de la
frecuencia miccional media de <5 y de la nicturia media de <3
durante las semanas 12 y 13 después de la radioterapia en
comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia, y reducción del
índice de síntomas de <3 y del índice de problemas de <3 la
semana 14 después de la radioterapia en comparación con las semanas
6 y 7 de radioterapia.
3. El paciente se retira o es retirado del
estudio.
Los pacientes, seleccionados como en el Ejemplo
1, reciben radioterapia como en el Ejemplo 3. Estos pacientes tienen
aumento de la escala de dolor media de >1,0, de la escala de
urgencia media de >1,0, de frecuencia miccional media de >5 y
de la nicturia media de >3 durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia en comparación con la semana 0, y aumento del índice de
síntomas de >3 y del índice de problemas de >3 la semana 8 en
comparación con la semana 0.
Las semanas 6 y 7 todos estos pacientes refieren
escape de pequeñas cantidades de orina con dolor urente, frecuencia
miccional de >20 veces al día y nicturia de >8 veces por
noche.
Por lo tanto, los pacientes que no reciben la
administración de AH en el interior de la vejiga antes de las
sesiones de radioterapia durante un ciclo de radioterapia que afecta
a la vejiga presentan dolor vesical, aumento de la urgencia
miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la
nicturia, que son síntomas de cistitis por radiación.
Cinco pacientes, seleccionados como en el Ejemplo
1, eligieron recibir el AH como en el ejemplo 4 antes de las
sesiones de radioterapia durante el ciclo de su radioterapia por
cáncer de próstata como en el Ejemplo 3.
La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos para
el Paciente A durante las semanas 1-7 de
radioterapia y tras finalizar la radioterapia (semana 8).
| Semana | Día | EAV | EAV | Frecuencia | Nictura | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 0 | 3 | ND | ND | ND | ND | 3 | 0 |
| 1 | 1 | 0 | 0,1 | 8 | 0 | ||
| 2 | ND | 0,1 | 8 | 0 | |||
| 3 | ND | ND | 8 | 0 | |||
| 2 | 1 | 0,1 | ND | 5 | 0 | ||
| 2 | ND | ND | 7 | 0 | |||
| 3 | ND | ND | 7 | 0 | |||
| 3 | 1 | 0,1 | 0,2 | 8 | 0 | ||
| 3 | ND | 1,0 | 7 | 1 | |||
| 4 | 1 | ND | 0,0 | 7 | 1 | 2 | 1 |
| 2 | ND | ND | 7 | 1 | |||
| 3 | 0,1 | 0,1 | 7 | 1 | |||
| 5 | 1 | ND | ND | 8 | 0 | ||
| 2 | 0,2 | 0,2 | 7 | 1 | |||
| 3 | 0,2 | 0,4 | 7 | 3 | |||
| 6 | 1 | ND | ND | 7 | 1 | ||
| 2 | 0,2 | 0,1 | 7 | 1 | |||
| 3 | 0,2 | 0,2 | 8 | 2 | |||
| 7 | 1 | 0,2 | 0,2 | 7 | 2 | ||
| 2 | 0,2 | ND | 7 | 2 | |||
| 8 | 1 | 2 | 1 |
Como no se disponía de los datos pretratamiento
(semana 0) de este paciente para la escala de dolor, escala de
urgencia, frecuencia miccional y nicturia, se utilizaron los
promedios de la semana 1 como línea basal. La semana 1 la escala de
dolor era 0,0 y aumentó a 0,2 durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia. La semana 1 la escala de urgencia era 0,0 y aumentó a
0,17 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 1 la
frecuencia miccional era de 8,0 y se redujo a 7,3 durante las
semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 1 la nicturia era de 0,0 y
aumentó a 1,7 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice
de síntomas disminuyó de 3 a 2 y el índice de problemas aumentó de 0
a 1 entre las semanas 0 y 8.
Estos datos muestran que la administración de AH
en el interior de la vejiga del Paciente A antes de las sesiones de
radioterapia durante un ciclo de radioterapia previno o redujo el
dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y
aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia
para el tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para
el Paciente B antes de la radioterapia (semana 0), durante la
radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la
radioterapia (semana 8).
| Semana | Día | EAV | EAV | Frecuencia | Nictura | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 0 | 1 | 0,2 | 0,3 | 5 | 3 | 5 | 8 |
| 2 | 0,1 | 0,3 | 11 | 3 | |||
| 3 | 0,1 | 0,1 | 9 | 2 | |||
| 1 | 1 | 0,1 | 0,2 | 8 | 3 | ||
| 2 | 0,2 | 0,2 | 11 | 3 | |||
| 3 | 0,1 | 0,2 | 10 | 4 | |||
| 2 | 1 | 0,2 | 0,8 | 8 | 5 | ||
| 2 | 0,2 | 0,8 | 11 | 6 | |||
| 3 | 0,1 | 0,7 | 12 | 4 | |||
| 3 | 1 | 0,1 | 0,8 | 12 | 3 | ||
| 2 | 0,1 | 0,6 | 15 | 4 | |||
| 3 | 0,1 | 0,6 | 13 | 3 | |||
| 4 | 1 | 0,1 | 0,9 | 12 | 4 | 4 | 9 |
| 2 | 0,1 | 0,5 | 14 | 4 | |||
| 3 | 0,1 | 0,1 | 11 | 4 | |||
| 5 | 1 | 0,1 | 0,8 | 10 | 4 | ||
| 2 | 0,0 | 0,0 | 11 | 4 | |||
| 3 | 0,1 | 1,0 | 13 | 4 | |||
| 6 | 1 | 0,1 | 0,5 | 13 | 2 | ||
| 2 | 0,1 | 0,5 | 12 | 2 | |||
| 3 | 0,1 | 0,5 | 14 | 3 |
| Semana | Día | EAV | EAV | Frecuencia | Nictura | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 7 | 1 | 0,1 | 1,0 | 15 | 4 | ||
| 2 | 0,1 | 0,5 | 13 | 5 | |||
| 8 | 1 | 4 | 7 |
La semana 0 la escala de dolor era 0,13 y
permaneció relativamente sin modificaciones en 0,10 durante las
semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era
0,23 y aumentó a 0,60 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La
semana 0 la frecuencia miccional era de 8,3 y aumentó a 13,4 durante
las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia era de
2,7 y aumentó a 3,2 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El
índice de síntomas disminuyó de 5 a 4 y el índice de problemas
disminuyó de 8 a 7 entre las semanas 0 y 8.
Estos datos muestran que la administración de AH
en el interior de la vejiga del Paciente B antes de las sesiones de
radioterapia durante un ciclo de radioterapia redujo el dolor,
aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y aumentó la
nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia para el
tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 3 muestra los resultados obtenidos para
el Paciente C antes de la radioterapia (semana 0), durante la
radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la
radioterapia (semana 8).
| Semana | Día | EAV | EVA | Frecuencia | Nicturia | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 0 | 1 | 0,2 | 6,8 | 7 | 2 | 6 | 4 |
| 2 | 0,2 | 5,0 | 7 | 1 | |||
| 3 | 0,2 | 4,8 | 7 | 2 | |||
| 1 | 1 | 0,2 | 5,0 | 5 | 1 | ||
| 2 | 0,2 | 5,1 | 8 | 2 | |||
| 3 | 0,2 | 5,0 | 9 | 1 | |||
| 2 | 1 | 0,2 | 4,9 | 10 | 1 | ||
| 2 | 0,1 | 5,2 | 11 | 2 | |||
| 3 | 0,2 | 2,6 | 6 | 3 | |||
| 3 | 1 | 0,1 | 5,2 | 6 | 2 | ||
| 2 | 0,2 | 5,2 | 8 | 2 | |||
| 3 | 0,2 | 2,5 | 7 | 3 | |||
| 4 | 1 | 0,1 | 4,3 | 8 | 4 | 7 | 8 |
| 2 | 0,1 | 4,3 | 11 | 3 | |||
| 3 | 0,1 | 2,0 | 8 | 1 |
| Semana | Día | EAV | EVA | Frecuencia | Nicturia | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 5 | 1 | 0,1 | 4,3 | 12 | 2 | ||
| 2 | 0,0 | 2,0 | 9 | 2 | |||
| 3 | 0,1 | 4,3 | 10 | 3 | |||
| 6 | 1 | 0,1 | 2,0 | 10 | 4 | ||
| 2 | 0,1 | 2,0 | 12 | 2 | |||
| 3 | 0,1 | 2,0 | 9 | 2 | |||
| 7 | 1 | 0,1 | 2,0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0,1 | 2,0 | 10 | 4 | |||
| 8 | 1 | 11 | 12 |
La semana 0 la escala de dolor era 0,20 y
permaneció relativamente sin modificaciones en 0,10 durante las
semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era
5,5 y disminuyó a 2,0 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La
semana 0 la frecuencia era de 7 y aumentó a 10,4 durante las semanas
6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia era de 1,7 y aumentó
a 2,6 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice de
síntomas aumentó de 8 a 11 y el índice de problemas aumentó de 5 a
12 entre las semanas 0 y 8.
Aunque el Paciente C no refirió ningún cambio de
la escala del dolor y refirió disminución de la escala de urgencia y
aumento mínimo de la frecuencia miccional y de la nicturia entre la
semana 0 y las semanas 6 y 7. refirió un aumento significativo del
índice de síntomas y del índice de problemas entre las semanas 0 y
8. Sin embargo, estos datos muestran que la administración de AH en
el interior de la vejiga del Paciente C antes de las sesiones de
radioterapia durante un ciclo de radioterapia previno o redujo el
dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y
aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia
para el tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 4 muestra los resultados obtenidos para
el Paciente D antes de la radioterapia (semana 0), durante la
radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la
radioterapia (semana 8).
| Semana | Día | EAV | EAV | Frecuencia | Nicturia | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 0 | 1 | 0,0 | 4,5 | 9 | 3 | 3 | 1 |
| 2 | 0,0 | 3,5 | 9 | 3 | |||
| 3 | 0,0 | 2,2 | 8 | 3 | |||
| 1 | 1 | 0,0 | 3,2 | 10 | 5 | ||
| 2 | 0,0 | 1,9 | 8 | 2 | |||
| 3 | 0,0 | 1,8 | 7 | 2 | |||
| 2 | 1 | 0,0 | 1,8 | 10 | 3 | ||
| 2 | 0,0 | 1,9 | 9 | 3 | |||
| 3 | 0,0 | 1,6 | 11 | 3 |
| Semana | Día | EAV | EAV | Frecuencia | Nicturia | Índice de | Índice de |
| dolor | urgencia | Veces/24 h | veces | síntomas | problemas | ||
| 3 | 1 | 0,0 | 2,2 | 11 | 5 | ||
| 2 | 0,0 | 4,5 | 10 | 3 | |||
| 3 | 0,0 | 3,1 | 10 | 4 | |||
| 4 | 1 | 0,0 | 2,8 | 11 | 5 | 4 | 1 |
| 2 | 0,0 | 6,8 | 9 | 3 | |||
| 3 | 0,0 | 1,7 | 11 | 4 | |||
| 5 | 1 | 0,0 | 2,3 | 11 | 4 | ||
| 2 | 0,0 | 3,9 | 10 | 3 | |||
| 3 | 0,0 | 3,0 | 10 | 4 | |||
| 6 | 1 | 0,0 | 3,4 | 12 | 6 | ||
| 2 | 0,0 | 4,2 | 12 | 5 | |||
| 3 | 0,0 | 3,0 | 12 | 4 | |||
| 7 | 1 | 0,0 | 2,5 | 13 | 4 | ||
| 8 | 1 | 4 | 1 |
La semana 0 la escala de dolor era 0,0 y
permaneció sin modificaciones en 0,0 durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era 3,4 y permaneció
esencialmente sin modificaciones en 3,3 durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia. La semana 0 la frecuencia era de 8,7 y aumentó a 12,2
durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia
era de 3,0 y aumentó a 4,7 durante las semanas 6 y 7 de
radioterapia. El índice de síntomas aumentó de 3 a 4 y el índice de
problemas permaneció sin modificaciones en 1 entre las semanas 0 y
8.
Estos datos muestran que la administración de AH
en el interior de la vejiga del Paciente D antes de la radioterapia
durante un ciclo de sesiones de radioterapia previno o redujo el
dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y
aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia
para el tratamiento del cáncer de próstata.
A un quinto paciente, el paciente E, se le retiró
del estudio después de dos semanas de tratamiento con AH debido a
una infección bacteriana del tracto urinario pretratamiento que no
mejoró con tratamiento antibiótico.
En resumen, los pacientes A, B y D, a los que se
trató con AH como en el Ejemplo 4, antes de las sesiones de
radioterapia, mostraron reducción, ausencia de aumento o mínimo
aumento de la escala de dolor media, de la escala de urgencia media,
de la frecuencia miccional media, de la nicturia media, del índice
de problemas y del índice de síntomas después de 33 sesiones de
radioterapia durante un período de 7 semanas. El paciente D no
mostró ningún aumento de la escala de dolor media, y mostró
reducción de la escala de urgencia media, mínimo aumento de la
frecuencia miccional media, de la nicturia media y del índice de
problemas, y un aumento significativo del índice de síntomas.
Por lo tanto, los pacientes a los que se les
administra en el interior de la vejiga antes de las sesiones de
radioterapia durante un ciclo con radioterapia que afecta a la
vejiga no presentaron el dolor vesical, aumento de la urgencia
miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la
nicturia que son síntomas de la cistitis por radiación.
Los pacientes, seleccionados como en el Ejemplo
1, reciben radioterapia durante 7 semanas, como en el Ejemplo 3. La
semana 8 todos estos pacientes muestran síntomas significativos de
cistitis por radiación. En este momento se trata a todos los
pacientes con AH como en el Ejemplo 4 salvo que el AH se administra
3 veces a la semana (a días alternos) durante 6 semanas (semanas
8-13) hasta un total de 18 tratamientos o hasta que
se resuelven los síntomas de cistitis por radiación. Las
evaluaciones pretratamiento, como en el Ejemplo 2, se realizan
durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. Las evaluaciones del
tratamiento, como en el Ejemplo 5, se realizan durante las semanas
8-13 o hasta que se resuelven los síntomas. Se
obtiene el índice de síntomas y el índice de problemas finales la
semana 14 o cuando se resuelven los síntomas de cistitis por
radiación.
Todos los pacientes que recibieron AH para el
tratamiento de la cistitis por radiación después de un ciclo
completo de radioterapia por cáncer de próstata muestran una
reducción del dolor vesical, urgencia miccional, frecuencia
miccional y nicturia después de 1 a 6 semanas de tratamiento con AH
(semanas 8-13) y una reducción del índice de
problemas y del índice de síntomas la semana 14.
Por lo tanto, la administración de AH en el
interior de la vejiga de pacientes que tienen cistitis por radiación
después de un ciclo de sesiones de radioterapia por cáncer de
próstata reduce el dolor, urgencia miccional, frecuencia miccional y
nicturia que son síntomas de la cistitis por radiación.
Por supuesto, se debe comprender que lo anterior
se refiere sólo a una forma de realización preferida de la presente
invención y que se pueden hacer en la misma numerosas modificaciones
o alteraciones sin alejarse del espíritu y campo de la invención tal
y como se presenta en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (16)
1. El uso de una composición en la preparación de
un medicamento para su uso en la prevención de la cistitis producida
por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento
previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical,
comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de
no menos de 2 x 10^{5} Dalton, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
intervalo de peso molecular del AH está entre 2 x 10^{5} y 3,1 x
10^{6} Dalton.
3. El uso de las reivindicaciones 1 y 2, en el
que la cantidad de AH está entre 5 mg y 1000 mg.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptable está entre 10 ml y 500 ml de la composición.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el
uso previo a la sesión de radioterapia es de 1 minuto a 4 horas
anterior al tratamiento de radioterapia.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el
uso de la composición es tal que la composición permanece en la
vejiga durante 1 minuto a 4 horas antes del tratamiento de
radioterapia.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la irradiación del área vesical es
para el tratamiento de radioterapia de un cáncer seleccionado del
grupo formado por cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de
recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del útero.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la
radiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia
del cáncer de próstata.
9. El uso de una composición en la preparación de
un medicamento para su uso en la reducción de la cistitis producida
por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento
previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical,
comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de
no menos de 2 x 10^{5} Dalton, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el
intervalo de peso molecular del AH está entre 2 x 10^{5} y 3,1 x
10^{6} Dalton.
11. El uso de las reivindicaciones 9 y 10, en el
que la cantidad de AH está entre 5 mg y 1000 mg.
12. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11 en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptable está entre 10 ml y 500 ml de la composición.
13. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 9-12, en el que el uso previo a la
sesión de radioterapia es de 1 minuto a 4 horas anterior al
tratamiento de radioterapia.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el
uso de la composición es tal que la composición permanece en la
vejiga durante 1 minuto a 4 horas antes del tratamiento de
radioterapia.
15. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 9-14, en el que la irradiación del
área vesical es para el tratamiento de radioterapia de un cáncer
seleccionado del grupo formado por cáncer de vejiga, cáncer de
próstata, cáncer de recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del
útero.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la
radiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia
del cáncer de próstata.
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