JP4685242B2 - ヒアルロン酸を用いた放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療法 - Google Patents
ヒアルロン酸を用いた放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、１９９８年１０月２２日に提出された米国特許仮出願番号６０／１０５，１８４の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、膀胱および関連構造に少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量のヒアルロン酸（ＨＡ）および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を投与する工程を包含する、膀胱および関連構造に影響を与える外部放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎の予防、軽減、または治療法に関する。
【０００３】
発明の背景
前立腺癌は、男性における最も一般的な癌および癌死亡率の形態である。外部放射線療法（以下、放射線療法）は、臨床的に局在化した前立腺の癌の患者に広く一般に使用されており、広範囲の局部的疾患と診断された患者に対する標準的な治療法である（American Joint Committee on Cancer）。放射線療法はまた、膀胱、直腸、子宮、および子宮頸部の臨床的に局在化した癌の患者に使用されている。
【０００４】
正常な組織に対する放射線療法の深刻な結果は、１クール（course）の放射線療法中およびその直後に認められる。膀胱領域に影響を与える放射線療法の主要な合併症は、放射線膀胱炎を引き起こす膀胱機能に対するその影響である。放射線膀胱炎は、膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加と定義される。通常、持続時間は３〜６ヶ月間であるが、２４ヶ月を超えることもある。さらに、生活様式を変化させる症状に関連するか、入院を必要とする重篤な遅延性泌尿器合併症は、前立腺癌に対する放射線療法を受けた患者の２〜７％に認められる。
【０００５】
膀胱領域の照射により、膀胱の内部表面を覆うグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）膜が破壊されると仮定される。このＧＡＧ膜は、コアタンパク質に結合したムコポリサッカリドからなり、言い換えれば、中心となるヒアルロン酸の鎖に結合している。粘度および親水性の高いこのＧＡＧ膜により、尿中の刺激物（微生物、病原体、微結晶、タンパク質、カルシウム、尿素、および発癌物質を含むが、これらに限定されない）から膀胱上皮が保護されている。（Nickel et al.、1993、Journal of Urology、149、716）。この保護バリアが損傷した場合、膀胱上皮が尿の刺激物を浸透させ、膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の症状があらわれる。他の症状には、排尿困難、血尿、関節炎、結腸痙攣、微熱、および被刺激性が含まれるが、これらに限定されない。
【０００６】
間質性膀胱炎の治療法には、膀胱の水圧による拡張、アミトリプチリンまたはペントサンポリ硫酸ナトリウムの経口投与、ジメチルスルホキシド、オキシクロロセンナトリウム、硝酸銀、ヘパリン、静血管（angiostatic）ステロイド、ペントサンポリ硫酸およびヒアルロン酸の膀胱内点滴注入が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
しかし、必要なのは、膀胱領域に影響を与える放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎を予防、軽減、および治療するために放射線療法の影響から膀胱を保護する方法である。
【０００８】
発明の要旨
少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量のヒアルロン酸および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を、動物の膀胱に投与する工程を包含し、ＨＡは、放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療有効量で投与される、動物（ヒトを含む）の膀胱に影響を与える放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療法を提供する。
【０００９】
本発明の目的は、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、直腸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、子宮癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、直腸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、子宮癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２５】
本発明の目的は、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、直腸癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、子宮癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３３】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、添付の特許請求の範囲とあわせて考慮した場合、以下の発明の詳細な説明を通読すれば明白となるであろう。
【００３４】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用される、用語「膀胱」は、ヒトを含む動物の膀胱およびその関連構造の内部表面をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される、句「関連構造」は、ヒトを含む動物の腎盂、尿管、および尿道をいう。
【００３６】
本明細書中で使用される、句「膀胱の内部表面」は、ヒトを含む動物の膀胱および関連構造を覆う移行上皮をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される、用語「放射線膀胱炎」は、膀胱に影響を与える放射線療法に関連する膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症からなる群から選択される症状をいう。
【００３８】
ＨＡは、高粘度、高陰電性、高親水性である。１クールの放射線療法中の放射線療法前に、膀胱と、少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量の有効濃度のＨＡおよびその塩を含む溶液との接触により、疾患（前立腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌などがあるが、これらに制限されない）に対する放射線療法によって通常引き起こされる放射線膀胱炎の症状が思いがけず予防または軽減されることが見出された。１クールの放射線療法終了後に、膀胱と、少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量の有効濃度のＨＡおよびその塩を含む溶液との接触により、疾患（前立腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌などがあるが、これらに制限されない）に対する放射線療法によって通常引き起こされる放射線膀胱炎の症状が思いがけず治療されることも見出されている。ＨＡは、好ましくは約２×１０5〜約３．１×１０6ダルトン、より好ましくは約２×１０5〜約１．９×１０6ダルトン、最も好ましくは約２．５×１０5〜約１．２×１０6ダルトンの分子量範囲である。
【００３９】
ヒアルロン酸の種々の単離法、精製法、および分画法が利用可能である。これらには、軟骨由来のＨＡの分画、細菌（溶連菌種を含むが、これに限定されない）由来のヒアルロン酸の分画、市販（Fluka Chemical Corporation、Ronkonkoma、NY、Genzyme Corporation,Cambridge、MA、およびLifecore Biomedical,Inc.、Chaska、MNが含まれるが、これらに限定されない）のヒアルロン酸の分子量分画の購入が含まれる。
【００４０】
本発明で使用するために、ＨＡを、薬学的に許容可能なキャリア（生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水が含まれるが、これらに限定されない）中に溶解させる。しかし、動物の膀胱への投与に許容可能な当業者に公知の任意の薬学的キャリアを本発明で使用できることが理解されるべきである。
【００４１】
ＨＡを、膀胱に、約５ｍｇと約１０００ｍｇとの間、より好ましくは約１０ｍｇと約５００ｍｇとの間、最も好ましくは約２５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で投与する。膀胱へ投与されるＨＡの濃度は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌと約１００ｍｇ／ｍｌとの間、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌと約５０ｍｇ／ｍｌとの間、最も好ましくは約０．４ｍｇ／ｍｌと約２５ｍｇ／ｍｌとの間である。膀胱へ投与されるＨＡ溶液の体積は、約１ｍｌと約５００ｍｌとの間、より好ましくは約１０ｍｌと約２５０ｍｌとの間、最も好ましくは約２０ｍｌと約１００ｍｌとの間である。
【００４２】
放射線膀胱炎を予防または軽減するために、ＨＡ溶液を、放射線療法治療の前および／または後に膀胱に投与することができる。ＨＡ溶液を、各放射線療法と組み合わせるか、任意の複数の放射線療法と組み合わせて使用することができる。放射線膀胱炎を治療するために、ＨＡ溶液を、１クールの放射線療法の終了後に１回または複数回膀胱に投与することができる。
【００４３】
ＨＡ溶液の点滴注入前に、滅菌尿道カテーテルを用いて膀胱から残尿を除去する。ＨＡ溶液を、滅菌尿道カテーテル（これに限定されない）を用いて膀胱に投与する。しかし、当業者に公知の動物の膀胱への薬学的組成物の任意の投与法を本明細書中で使用できることが理解されるべきである。
【００４４】
ＨＡ溶液を、放射線療法治療の約１分間〜約４時間前、又は放射線療法の後に、より好ましくは約２分間〜約２時間、最も好ましくは約５分間から約１時間前に、膀胱に投与する。ＨＡ溶液は、１クールの放射線療法治療の終了後に同様に投与される。放射線療法治療の前、放射線療法治療の後、または１クールの放射線療法治療の終了後に投与するいずれの場合でも、ＨＡ溶液は、約１分間〜約４時間、より好ましくは約２分間〜約２時間、最も好ましくは約５分間〜約１時間膀胱に接触して留める。
【００４５】
ＨＡ溶液は、薬剤（防腐薬、抗菌薬、抗真菌薬、免疫治療薬、免疫抑制薬、化学治療薬、ｐＨ修正剤、およびグリコサミノグリカン（ＨＡに添加）薬が含まれるが、これらに限定されない）をさらに含むことができる。薬剤およびＨＡ溶液中でインキュベートされる薬剤の量は、当業者の決定の範囲内である。
【００４６】
抗菌薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アミノグリコシド、セファロスポリン、ゲンタマイシン、マクロライド、ニトロフラントイン、ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バシトラシン、ネオマイシン、クロルヘキシジン、およびマンデルアミン。抗真菌（抗酵母）薬には、アンホテリシンＢおよびフルコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。免疫治療薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：細菌細胞抽出物、放線菌の細胞壁抽出物、生きており不活性化されたカルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）、ＢＣＧ抽出物、サイトカイン、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、および膀胱疾患および関連膀胱炎の治療に有効なウイルス、化学物質、および分子生物学的起源からの免疫刺激物。免疫抑制薬には、プロスタグランジン（ＰＧＥ2）およびコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。化学療法薬には、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、マイトマイシン−Ｃ、およびチオテパが含まれるが、これらに限定されない。ｐＨ修正剤には、リン酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。グリコサミノグリカン（ＨＡに添加）には、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ペントサンポリ硫酸塩、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、およびケラタノ硫酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
実施例１
患者の選択
試験対象患者基準には、１８歳を超える年齢の組織学的に記録された段階Ｔ２またはＴ３（Ｔ３ａまたはＴ３ｂ）の前立腺癌および以下の抗アンドロゲン療法（６０歳未満は上限４．０ｎｇ／ｍｌ、６０〜６９歳は上限４．５ｎｇ／ｍｌ、７０歳を超える年齢は上限６．５ｎｇ／ｍｌ）の標準の範囲内のＰＳＡ患者を含む。これらの患者は、０、１、または２の癌臨床試験についてのＥＣＯＧ実行状態であり（Oken et al.、American Journal of Clinical Oncology(CCT)、5,649、1982）、平均余命が５年であり、少なくとも１年間治療可能である。患者は、正常な白血球数、血小板、国際的に標準化されたプロトロンビン時間の比、および部分的プトトロンビン時間を有する。
【００４８】
臨床試験除外基準には、放射線治療から１４日以内に治験薬、抗コリン作用薬、尿防腐薬、抗ヒスタミン剤、強力な鎮痛薬、コルチコステロイド、抗炎症薬、または任意の投薬または積極的治療で治療された患者、転移性疾患の臨床的証拠を有する患者、複数回の膀胱腫瘍の経尿道的電気切除術を受けた患者、膀胱感染を再発した患者、石、コラーゲン、血管、または自己免疫疾患患者、潰瘍性大腸炎または限局性腸炎患者、以前に複数の復腔の外科的処置を受けた患者、腎不全患者（血中尿素窒素は＞１５ｍｍｏｌ／Ｌ、血清中クレアチニンは＞２５０μｍｍｏｌ／Ｌ）、肝不全患者（アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼは上記の通常の上限の＞５０％）、調節不可能な鬱血性心不全または調節不可能な虚血性心疾患患者、ならびに以前に化学療法および／または放射線療法を受けた患者が含まれる。
【００４９】
実施例２
治療前（ベースライン）の評価
治療前の痛みのスケール、尿意逼迫（逼迫）のスケール、排尿頻度および夜間多尿症を、患者記録（ダイアリー）評価を用いて第０週（治療前）に３回得た。治療前の症状指数および問題指数を、患者投与質問表を用いて第０週に１回評価する。使用したスケールおよび指数は、当業者に公知である。
【００５０】
痛みのスケールには、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ ０〜１０ｃｍ）、６Ｐｏｉｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＲＳ−６）、および５Ｐｏｉｎｔ Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＲＳ−５）が含まれる。逼迫を、警告がほとんどないか全くない排尿の強い要求として定義する。逼迫スケールには、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ ０〜１０ｃｍ）および５Ｐｏｉｎｔ Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＲＳ−５）が含まれる。排尿頻度は２４時間の排尿頻度を測定し、夜間多尿症は睡眠中の排尿のために目覚めた頻度を測定する。症状指数は、特定の期間起こる放射線膀胱炎の症状を測定する（O’Leary et al.、Journal of Urology、155(515)、439A、1996）。問題指数は、放射線膀胱炎に関連する生活様式の問題を測定する。
【００５１】
実施例３
照射プロトコール
１８〜２２０ｃＧＹ／日の放射線治療量を、１週間に５日を６週間および１週間に３回をさらに１週間（３３回の治療）投与し、合計６６００ｃＧＹの用量となった。
【００５２】
実施例４
ＨＡプロトコール
ＨＡ溶液を、１週間に３回（１日おき）を６週間および１週間に２回をさらに１週間（２０回の治療）、放射線治療の約３０分前に膀胱に投与する。
【００５３】
投与を行うために、尿道カテーテルを、無菌条件下で膀胱に導入し、残尿を除去し、体積を記録する。約６．５×１０5ダルトン（５×１０5〜７．３×１０5ダルトンの範囲）の平均分子量の約４０ｍｇのＨＡを含む５０ｍｌの滅菌ＰＢＳを、カテーテルを介して膀胱に投与する。ＨＡ溶液を、膀胱中に３０分間保持し、ＨＡ溶液を排泄し、放射線療法を開始する。
【００５４】
実施例５
治療中の評価
７週間の治療中に、痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度および夜間多尿症を、実施例２に記載のように、患者記録（ダイアリー）評価を用いて１週間に３回得た。症状指数および問題指数を、実施例２のように患者投与質問表を用いて、第４週目および第８週目に評価する。
【００５５】
実施例６
結果の基準
痛みのスケール、逼迫のスケール、症状指数、および問題指数は、主観的な評価であるので、前立腺癌に対して放射線療法を受けた各患者を患者自身を照査基準とした。これを行うために、放射線療法の第６週目および第７週目に報告された痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度および夜間多尿症ならびに第８週目（治療後）に報告された症状指数および問題指数の平均を、第０週目（治療前）に報告された痛みのスケール、逼迫のスケール、症状指数、および問題指数ならびに症状指数および問題指数の平均と比較した。
【００５６】
結果の基準には、以下が含まれる。
Ａ．ＨＡを１クールの放射線療法の間に投与する場合。
１．放射線膀胱炎の症状の予防−第６週目と第７週目の放射線療法の間の平均痛みのスケール、平均逼迫のスケール、平均排尿頻度、または平均夜間多尿症は第０週目と比較して減少するか増加せず、第８週目の症状指数および問題指数は第０週目と比較して、減少するか増加しない。
２．放射線膀胱炎の症状の軽減−第６週目と第７週目の放射線療法の間の１．０以下の平均痛みのスケール、１．０以下の平均逼迫のスケール、５以下の平均排尿頻度、および３以下の夜間多尿症は第０週目と比較して最小限増加し、第８週目の３以下の症状指数および３以下の問題指数は第０週目と比較して最小限増加する。
３．放射線膀胱炎の症状の予防または軽減に効果なし−第６週目と第７週目の放射線療法との間の１．０を超える平均痛みのスケール、１．０を超える平均逼迫のスケール、５を超える平均排尿頻度、および３を超える夜間多尿症は第０週目と比較して著しく増加し、第８週目の３を超える症状指数および３を超える問題指数は第０週目と比較して著しく増加する。
４．患者は研究を中止するか中止された。
Ｂ．ＨＡを１クールの放射線療法の終了時に投与する場合。
１．放射線膀胱炎の症状の治療−放射線療法後第１２週目と第１３週目の間の１．０以上の平均痛みのスケール、１．０以上の平均逼迫のスケール、５以上の平均排尿頻度、および３以上の夜間多尿症は第６週目および第７週目の放射線療法と比較して著しく減少し、放射線治療後第１４週目の３以上の症状指数および３以上の問題指数は、放射線治療法の第６週目および第７週目と比較して減少する。
２．放射線膀胱炎の症状の治療に効果なし−放射線療法後第１２週目と第１３週目の間の１．０未満の平均痛みのスケール、１．０未満の平均逼迫のスケール、５未満の平均排尿頻度、および３未満の夜間多尿症は第６週目および際７週目の放射線療法と比較して最小限減少し、放射線療法後第１４週目の３未満の症状指数および３未満の問題指数は、放射線療法の第６週目および第７週目と比較して減少する。
３．患者は、研究を中止するか中止された。
【００５７】
実施例７
ＨＡを用いない放射線療法
実施例１のように選択した患者に実施例３のように放射線療法を受けさせる。これらの患者においては、第６週目と第７週目の放射線療法との間の１．０を超える平均痛みのスケール、１．０を超える平均逼迫のスケール、５を超える平均排尿頻度、および３を超える夜間多尿症は第０週目と比較して増加し、第８週目の３を超える症状指数および３以下の問題指数は第０週目と比較して増加する。
【００５８】
第６週目および第７週目までに、これらの各患者は、灼熱痛を伴う少量の尿の通過、２０回／日を超える排尿頻度、８回／夜を越える夜間多尿症を報告した。
【００５９】
したがって、膀胱に影響を与える１クールの放射線療法の間の放射線療法前に膀胱へＨＡを投与しない患者は、放射線膀胱炎の症状である膀胱痛、逼迫頻度の増加、および夜間多尿症の増加を発症する。
【００６０】
実施例８
ＨＡを併用した放射線療法
実施例１のように選択した５人の患者に、実施例３のような前立腺癌に対する１クールの放射線療法の間の放射線療法の前に実施例４のようにＨＡの投与を選択した。
【００６１】
表１は、１〜７週間の放射線療法の間および放射線療法の終了時（第８週目）に、患者Ａについて得た結果を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度、および夜間多尿症についての治療前（第０週）データは、この患者には利用することができず、第１週目の平均を、ベースラインとして使用した。第１週目では、痛みのスケールは０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．２に増加した。第１週目では、逼迫のスケールは、０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．１７に増加した。第１週目では、排尿頻度は、８．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に７．３に減少した。第１週目では、夜間多尿症は、０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１．７に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、３から２に減少し、問題指数は、０から１に増加した。
【００６４】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ａの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００６５】
表２は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｂから得た結果を示す。
【００６６】
【表２】
【００６７】
第０週目では、痛みのスケールは０．１３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．１０に比較的変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、０．２３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．６０に増加した。第０週目では、排尿頻度は、８．３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１３．４に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、２．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に３．２に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、５から４に減少し、問題指数は、８から７に減少した。
【００６８】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｂの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を軽減したことを示す。
【００６９】
表３は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｃから得た結果を示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】
第０週目では、痛みのスケールは０．２０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．１０に比較的変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、５．５であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に２．０に減少した。第０週目では、排尿頻度は、７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１０．４に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、１．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に２．６に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、８から１１に増加し、問題指数は、５から１２に増加した。
【００７２】
患者Ｃは、第０週目と第６週目および第７週目との間で痛みのスケールに変化がなく、逼迫のスケールは減少し、排尿頻度および夜間多尿症は最小限増加したと報告したが、患者Ｃは、第０週目と第８週目との間に症状指数および問題指数に大幅な増加を報告した。にもかかわらず、これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｃの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００７３】
表４は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｄから得た結果を示す。
【００７４】
【表４】
【００７５】
第０週目では、痛みのスケールは０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．０で変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、３．４であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は３．３に比較的変化せず維持された。第０週目では、排尿頻度は、８．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１２．２に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、３．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に４．７に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、３から４に増加し、問題指数は、１で変化せず維持された。
【００７６】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｄの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００７７】
５人目の患者である患者Ｅは、治療前の尿路細菌感染が抗生物質による治療で改善しなかったので、ＨＡ治療の２週間後に研究を中止した。
【００７８】
要約すると、実施例４のように、放射線治療前にＨＡで治療した患者Ａ、Ｂ、およびＤは、７週間で３３回の放射線療法後、平均痛みのスケール、平均逼迫スケール、平均排尿頻度、平均夜間多尿症、痛み指数、および症状指数において減少、増加なし、または最小限の増加を示した。患者Ｄは、平均の痛さのスケールでは増加なし、平均逼迫スケールでは減少、平均排尿頻度、平均夜間多尿症、および問題指数では最小限の減少、ならびに症状指数では大幅な増加を示した。
【００７９】
したがって、膀胱に影響を与える１クールの放射線療法の間の放射線療法の前に膀胱へＨＡを投与した患者は、放射線膀胱炎の症状である痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を発症しなかった。
【００８０】
実施例９
ＨＡの放射線療法後の投与
実施例１のように選択した患者に、実施例３のように７週間放射線を受けさせた。第８週目に、各患者は放射線膀胱炎の有意な症状を示した。この時点で、ＨＡを１週間に３回（１日ごと）を６週間（第８週目〜第１３週目）（全部で１８回の治療）または放射線膀胱炎の症状が回復するまで投与する以外は実施例４のように、各患者をＨＡで治療する。実施例２のように、治療前の評価を、第６週目と第７週目の放射線療法の間に行う。実施例５のように、治療評価を、症状が回復するまで第８週目と第１３週目との間に行う。最終的な症状指標および問題指標を、第１４週目か放射線膀胱炎の症状が回復したときに行う。
【００８１】
前立腺癌に対する１クールの放射線療法の終了後に放射線膀胱炎の治療のためにＨＡを投与された各患者は、ＨＡ治療の１〜６週間後（第８週目〜第１３週目）に膀胱の痛み、尿意逼迫、排尿頻度、および夜間多尿症の減少ならびに第１４週までに問題指数および症状指数の減少を示す。
【００８２】
したがって、前立腺癌に対する１クールの放射線療法の終了後の、放射線膀胱炎患者の膀胱へのＨＡの投与は、放射性膀胱炎の症状である痛み、尿意逼迫、排尿頻度、および夜間多尿症を低減させる。
【００８３】
勿論、上記は本発明の好ましい実施形態のみに関し、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲を逸脱することなく多数の修正または変更を行うことができることが理解されるべきである。
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、１９９８年１０月２２日に提出された米国特許仮出願番号６０／１０５，１８４の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、膀胱および関連構造に少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量のヒアルロン酸（ＨＡ）および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を投与する工程を包含する、膀胱および関連構造に影響を与える外部放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎の予防、軽減、または治療法に関する。
【０００３】
発明の背景
前立腺癌は、男性における最も一般的な癌および癌死亡率の形態である。外部放射線療法（以下、放射線療法）は、臨床的に局在化した前立腺の癌の患者に広く一般に使用されており、広範囲の局部的疾患と診断された患者に対する標準的な治療法である（American Joint Committee on Cancer）。放射線療法はまた、膀胱、直腸、子宮、および子宮頸部の臨床的に局在化した癌の患者に使用されている。
【０００４】
正常な組織に対する放射線療法の深刻な結果は、１クール（course）の放射線療法中およびその直後に認められる。膀胱領域に影響を与える放射線療法の主要な合併症は、放射線膀胱炎を引き起こす膀胱機能に対するその影響である。放射線膀胱炎は、膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加と定義される。通常、持続時間は３〜６ヶ月間であるが、２４ヶ月を超えることもある。さらに、生活様式を変化させる症状に関連するか、入院を必要とする重篤な遅延性泌尿器合併症は、前立腺癌に対する放射線療法を受けた患者の２〜７％に認められる。
【０００５】
膀胱領域の照射により、膀胱の内部表面を覆うグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）膜が破壊されると仮定される。このＧＡＧ膜は、コアタンパク質に結合したムコポリサッカリドからなり、言い換えれば、中心となるヒアルロン酸の鎖に結合している。粘度および親水性の高いこのＧＡＧ膜により、尿中の刺激物（微生物、病原体、微結晶、タンパク質、カルシウム、尿素、および発癌物質を含むが、これらに限定されない）から膀胱上皮が保護されている。（Nickel et al.、1993、Journal of Urology、149、716）。この保護バリアが損傷した場合、膀胱上皮が尿の刺激物を浸透させ、膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の症状があらわれる。他の症状には、排尿困難、血尿、関節炎、結腸痙攣、微熱、および被刺激性が含まれるが、これらに限定されない。
【０００６】
間質性膀胱炎の治療法には、膀胱の水圧による拡張、アミトリプチリンまたはペントサンポリ硫酸ナトリウムの経口投与、ジメチルスルホキシド、オキシクロロセンナトリウム、硝酸銀、ヘパリン、静血管（angiostatic）ステロイド、ペントサンポリ硫酸およびヒアルロン酸の膀胱内点滴注入が含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
しかし、必要なのは、膀胱領域に影響を与える放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎を予防、軽減、および治療するために放射線療法の影響から膀胱を保護する方法である。
【０００８】
発明の要旨
少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量のヒアルロン酸および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を、動物の膀胱に投与する工程を包含し、ＨＡは、放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療有効量で投与される、動物（ヒトを含む）の膀胱に影響を与える放射線療法によって引き起こされる放射線膀胱炎の予防、軽減、および治療法を提供する。
【０００９】
本発明の目的は、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、直腸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、子宮癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の予防法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、直腸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、子宮癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対して放射線療法を受けた個体の放射線膀胱炎の軽減法を提供することである。
【００２５】
本発明の目的は、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、最小限の副作用で、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、最小限の浸潤性で、１クールの放射線治療終了後の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、膀胱癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、前立腺癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、直腸癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、子宮癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、子宮頸癌に対する１クールの放射線治療終了後の個体の放射線膀胱炎の治療法を提供することである。
【００３３】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、添付の特許請求の範囲とあわせて考慮した場合、以下の発明の詳細な説明を通読すれば明白となるであろう。
【００３４】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用される、用語「膀胱」は、ヒトを含む動物の膀胱およびその関連構造の内部表面をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される、句「関連構造」は、ヒトを含む動物の腎盂、尿管、および尿道をいう。
【００３６】
本明細書中で使用される、句「膀胱の内部表面」は、ヒトを含む動物の膀胱および関連構造を覆う移行上皮をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される、用語「放射線膀胱炎」は、膀胱に影響を与える放射線療法に関連する膀胱痛、尿意逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症からなる群から選択される症状をいう。
【００３８】
ＨＡは、高粘度、高陰電性、高親水性である。１クールの放射線療法中の放射線療法前に、膀胱と、少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量の有効濃度のＨＡおよびその塩を含む溶液との接触により、疾患（前立腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌などがあるが、これらに制限されない）に対する放射線療法によって通常引き起こされる放射線膀胱炎の症状が思いがけず予防または軽減されることが見出された。１クールの放射線療法終了後に、膀胱と、少なくとも２×１０5ダルトンの平均分子量の有効濃度のＨＡおよびその塩を含む溶液との接触により、疾患（前立腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌などがあるが、これらに制限されない）に対する放射線療法によって通常引き起こされる放射線膀胱炎の症状が思いがけず治療されることも見出されている。ＨＡは、好ましくは約２×１０5〜約３．１×１０6ダルトン、より好ましくは約２×１０5〜約１．９×１０6ダルトン、最も好ましくは約２．５×１０5〜約１．２×１０6ダルトンの分子量範囲である。
【００３９】
ヒアルロン酸の種々の単離法、精製法、および分画法が利用可能である。これらには、軟骨由来のＨＡの分画、細菌（溶連菌種を含むが、これに限定されない）由来のヒアルロン酸の分画、市販（Fluka Chemical Corporation、Ronkonkoma、NY、Genzyme Corporation,Cambridge、MA、およびLifecore Biomedical,Inc.、Chaska、MNが含まれるが、これらに限定されない）のヒアルロン酸の分子量分画の購入が含まれる。
【００４０】
本発明で使用するために、ＨＡを、薬学的に許容可能なキャリア（生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水が含まれるが、これらに限定されない）中に溶解させる。しかし、動物の膀胱への投与に許容可能な当業者に公知の任意の薬学的キャリアを本発明で使用できることが理解されるべきである。
【００４１】
ＨＡを、膀胱に、約５ｍｇと約１０００ｍｇとの間、より好ましくは約１０ｍｇと約５００ｍｇとの間、最も好ましくは約２５ｍｇと約１００ｍｇとの間の量で投与する。膀胱へ投与されるＨＡの濃度は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍｌと約１００ｍｇ／ｍｌとの間、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌと約５０ｍｇ／ｍｌとの間、最も好ましくは約０．４ｍｇ／ｍｌと約２５ｍｇ／ｍｌとの間である。膀胱へ投与されるＨＡ溶液の体積は、約１ｍｌと約５００ｍｌとの間、より好ましくは約１０ｍｌと約２５０ｍｌとの間、最も好ましくは約２０ｍｌと約１００ｍｌとの間である。
【００４２】
放射線膀胱炎を予防または軽減するために、ＨＡ溶液を、放射線療法治療の前および／または後に膀胱に投与することができる。ＨＡ溶液を、各放射線療法と組み合わせるか、任意の複数の放射線療法と組み合わせて使用することができる。放射線膀胱炎を治療するために、ＨＡ溶液を、１クールの放射線療法の終了後に１回または複数回膀胱に投与することができる。
【００４３】
ＨＡ溶液の点滴注入前に、滅菌尿道カテーテルを用いて膀胱から残尿を除去する。ＨＡ溶液を、滅菌尿道カテーテル（これに限定されない）を用いて膀胱に投与する。しかし、当業者に公知の動物の膀胱への薬学的組成物の任意の投与法を本明細書中で使用できることが理解されるべきである。
【００４４】
ＨＡ溶液を、放射線療法治療の約１分間〜約４時間前、又は放射線療法の後に、より好ましくは約２分間〜約２時間、最も好ましくは約５分間から約１時間前に、膀胱に投与する。ＨＡ溶液は、１クールの放射線療法治療の終了後に同様に投与される。放射線療法治療の前、放射線療法治療の後、または１クールの放射線療法治療の終了後に投与するいずれの場合でも、ＨＡ溶液は、約１分間〜約４時間、より好ましくは約２分間〜約２時間、最も好ましくは約５分間〜約１時間膀胱に接触して留める。
【００４５】
ＨＡ溶液は、薬剤（防腐薬、抗菌薬、抗真菌薬、免疫治療薬、免疫抑制薬、化学治療薬、ｐＨ修正剤、およびグリコサミノグリカン（ＨＡに添加）薬が含まれるが、これらに限定されない）をさらに含むことができる。薬剤およびＨＡ溶液中でインキュベートされる薬剤の量は、当業者の決定の範囲内である。
【００４６】
抗菌薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アミノグリコシド、セファロスポリン、ゲンタマイシン、マクロライド、ニトロフラントイン、ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バシトラシン、ネオマイシン、クロルヘキシジン、およびマンデルアミン。抗真菌（抗酵母）薬には、アンホテリシンＢおよびフルコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。免疫治療薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない：細菌細胞抽出物、放線菌の細胞壁抽出物、生きており不活性化されたカルメットゲラン杆菌（ＢＣＧ）、ＢＣＧ抽出物、サイトカイン、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、および膀胱疾患および関連膀胱炎の治療に有効なウイルス、化学物質、および分子生物学的起源からの免疫刺激物。免疫抑制薬には、プロスタグランジン（ＰＧＥ2）およびコルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。化学療法薬には、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、マイトマイシン−Ｃ、およびチオテパが含まれるが、これらに限定されない。ｐＨ修正剤には、リン酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。グリコサミノグリカン（ＨＡに添加）には、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ペントサンポリ硫酸塩、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、およびケラタノ硫酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
実施例１
患者の選択
試験対象患者基準には、１８歳を超える年齢の組織学的に記録された段階Ｔ２またはＴ３（Ｔ３ａまたはＴ３ｂ）の前立腺癌および以下の抗アンドロゲン療法（６０歳未満は上限４．０ｎｇ／ｍｌ、６０〜６９歳は上限４．５ｎｇ／ｍｌ、７０歳を超える年齢は上限６．５ｎｇ／ｍｌ）の標準の範囲内のＰＳＡ患者を含む。これらの患者は、０、１、または２の癌臨床試験についてのＥＣＯＧ実行状態であり（Oken et al.、American Journal of Clinical Oncology(CCT)、5,649、1982）、平均余命が５年であり、少なくとも１年間治療可能である。患者は、正常な白血球数、血小板、国際的に標準化されたプロトロンビン時間の比、および部分的プトトロンビン時間を有する。
【００４８】
臨床試験除外基準には、放射線治療から１４日以内に治験薬、抗コリン作用薬、尿防腐薬、抗ヒスタミン剤、強力な鎮痛薬、コルチコステロイド、抗炎症薬、または任意の投薬または積極的治療で治療された患者、転移性疾患の臨床的証拠を有する患者、複数回の膀胱腫瘍の経尿道的電気切除術を受けた患者、膀胱感染を再発した患者、石、コラーゲン、血管、または自己免疫疾患患者、潰瘍性大腸炎または限局性腸炎患者、以前に複数の復腔の外科的処置を受けた患者、腎不全患者（血中尿素窒素は＞１５ｍｍｏｌ／Ｌ、血清中クレアチニンは＞２５０μｍｍｏｌ／Ｌ）、肝不全患者（アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼは上記の通常の上限の＞５０％）、調節不可能な鬱血性心不全または調節不可能な虚血性心疾患患者、ならびに以前に化学療法および／または放射線療法を受けた患者が含まれる。
【００４９】
実施例２
治療前（ベースライン）の評価
治療前の痛みのスケール、尿意逼迫（逼迫）のスケール、排尿頻度および夜間多尿症を、患者記録（ダイアリー）評価を用いて第０週（治療前）に３回得た。治療前の症状指数および問題指数を、患者投与質問表を用いて第０週に１回評価する。使用したスケールおよび指数は、当業者に公知である。
【００５０】
痛みのスケールには、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ ０〜１０ｃｍ）、６Ｐｏｉｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＲＳ−６）、および５Ｐｏｉｎｔ Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＲＳ−５）が含まれる。逼迫を、警告がほとんどないか全くない排尿の強い要求として定義する。逼迫スケールには、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ ０〜１０ｃｍ）および５Ｐｏｉｎｔ Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＲＳ−５）が含まれる。排尿頻度は２４時間の排尿頻度を測定し、夜間多尿症は睡眠中の排尿のために目覚めた頻度を測定する。症状指数は、特定の期間起こる放射線膀胱炎の症状を測定する（O’Leary et al.、Journal of Urology、155(515)、439A、1996）。問題指数は、放射線膀胱炎に関連する生活様式の問題を測定する。
【００５１】
実施例３
照射プロトコール
１８〜２２０ｃＧＹ／日の放射線治療量を、１週間に５日を６週間および１週間に３回をさらに１週間（３３回の治療）投与し、合計６６００ｃＧＹの用量となった。
【００５２】
実施例４
ＨＡプロトコール
ＨＡ溶液を、１週間に３回（１日おき）を６週間および１週間に２回をさらに１週間（２０回の治療）、放射線治療の約３０分前に膀胱に投与する。
【００５３】
投与を行うために、尿道カテーテルを、無菌条件下で膀胱に導入し、残尿を除去し、体積を記録する。約６．５×１０5ダルトン（５×１０5〜７．３×１０5ダルトンの範囲）の平均分子量の約４０ｍｇのＨＡを含む５０ｍｌの滅菌ＰＢＳを、カテーテルを介して膀胱に投与する。ＨＡ溶液を、膀胱中に３０分間保持し、ＨＡ溶液を排泄し、放射線療法を開始する。
【００５４】
実施例５
治療中の評価
７週間の治療中に、痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度および夜間多尿症を、実施例２に記載のように、患者記録（ダイアリー）評価を用いて１週間に３回得た。症状指数および問題指数を、実施例２のように患者投与質問表を用いて、第４週目および第８週目に評価する。
【００５５】
実施例６
結果の基準
痛みのスケール、逼迫のスケール、症状指数、および問題指数は、主観的な評価であるので、前立腺癌に対して放射線療法を受けた各患者を患者自身を照査基準とした。これを行うために、放射線療法の第６週目および第７週目に報告された痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度および夜間多尿症ならびに第８週目（治療後）に報告された症状指数および問題指数の平均を、第０週目（治療前）に報告された痛みのスケール、逼迫のスケール、症状指数、および問題指数ならびに症状指数および問題指数の平均と比較した。
【００５６】
結果の基準には、以下が含まれる。
Ａ．ＨＡを１クールの放射線療法の間に投与する場合。
１．放射線膀胱炎の症状の予防−第６週目と第７週目の放射線療法の間の平均痛みのスケール、平均逼迫のスケール、平均排尿頻度、または平均夜間多尿症は第０週目と比較して減少するか増加せず、第８週目の症状指数および問題指数は第０週目と比較して、減少するか増加しない。
２．放射線膀胱炎の症状の軽減−第６週目と第７週目の放射線療法の間の１．０以下の平均痛みのスケール、１．０以下の平均逼迫のスケール、５以下の平均排尿頻度、および３以下の夜間多尿症は第０週目と比較して最小限増加し、第８週目の３以下の症状指数および３以下の問題指数は第０週目と比較して最小限増加する。
３．放射線膀胱炎の症状の予防または軽減に効果なし−第６週目と第７週目の放射線療法との間の１．０を超える平均痛みのスケール、１．０を超える平均逼迫のスケール、５を超える平均排尿頻度、および３を超える夜間多尿症は第０週目と比較して著しく増加し、第８週目の３を超える症状指数および３を超える問題指数は第０週目と比較して著しく増加する。
４．患者は研究を中止するか中止された。
Ｂ．ＨＡを１クールの放射線療法の終了時に投与する場合。
１．放射線膀胱炎の症状の治療−放射線療法後第１２週目と第１３週目の間の１．０以上の平均痛みのスケール、１．０以上の平均逼迫のスケール、５以上の平均排尿頻度、および３以上の夜間多尿症は第６週目および第７週目の放射線療法と比較して著しく減少し、放射線治療後第１４週目の３以上の症状指数および３以上の問題指数は、放射線治療法の第６週目および第７週目と比較して減少する。
２．放射線膀胱炎の症状の治療に効果なし−放射線療法後第１２週目と第１３週目の間の１．０未満の平均痛みのスケール、１．０未満の平均逼迫のスケール、５未満の平均排尿頻度、および３未満の夜間多尿症は第６週目および際７週目の放射線療法と比較して最小限減少し、放射線療法後第１４週目の３未満の症状指数および３未満の問題指数は、放射線療法の第６週目および第７週目と比較して減少する。
３．患者は、研究を中止するか中止された。
【００５７】
実施例７
ＨＡを用いない放射線療法
実施例１のように選択した患者に実施例３のように放射線療法を受けさせる。これらの患者においては、第６週目と第７週目の放射線療法との間の１．０を超える平均痛みのスケール、１．０を超える平均逼迫のスケール、５を超える平均排尿頻度、および３を超える夜間多尿症は第０週目と比較して増加し、第８週目の３を超える症状指数および３以下の問題指数は第０週目と比較して増加する。
【００５８】
第６週目および第７週目までに、これらの各患者は、灼熱痛を伴う少量の尿の通過、２０回／日を超える排尿頻度、８回／夜を越える夜間多尿症を報告した。
【００５９】
したがって、膀胱に影響を与える１クールの放射線療法の間の放射線療法前に膀胱へＨＡを投与しない患者は、放射線膀胱炎の症状である膀胱痛、逼迫頻度の増加、および夜間多尿症の増加を発症する。
【００６０】
実施例８
ＨＡを併用した放射線療法
実施例１のように選択した５人の患者に、実施例３のような前立腺癌に対する１クールの放射線療法の間の放射線療法の前に実施例４のようにＨＡの投与を選択した。
【００６１】
表１は、１〜７週間の放射線療法の間および放射線療法の終了時（第８週目）に、患者Ａについて得た結果を示す。
【００６２】
【表１】
痛みのスケール、逼迫のスケール、排尿頻度、および夜間多尿症についての治療前（第０週）データは、この患者には利用することができず、第１週目の平均を、ベースラインとして使用した。第１週目では、痛みのスケールは０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．２に増加した。第１週目では、逼迫のスケールは、０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．１７に増加した。第１週目では、排尿頻度は、８．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に７．３に減少した。第１週目では、夜間多尿症は、０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１．７に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、３から２に減少し、問題指数は、０から１に増加した。
【００６４】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ａの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００６５】
表２は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｂから得た結果を示す。
【００６６】
【表２】
第０週目では、痛みのスケールは０．１３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．１０に比較的変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、０．２３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に０．６０に増加した。第０週目では、排尿頻度は、８．３であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１３．４に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、２．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に３．２に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、５から４に減少し、問題指数は、８から７に減少した。
【００６８】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｂの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を軽減したことを示す。
【００６９】
表３は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｃから得た結果を示す。
【００７０】
【表３】
第０週目では、痛みのスケールは０．２０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．１０に比較的変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、５．５であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に２．０に減少した。第０週目では、排尿頻度は、７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１０．４に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、１．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に２．６に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、８から１１に増加し、問題指数は、５から１２に増加した。
【００７２】
患者Ｃは、第０週目と第６週目および第７週目との間で痛みのスケールに変化がなく、逼迫のスケールは減少し、排尿頻度および夜間多尿症は最小限増加したと報告したが、患者Ｃは、第０週目と第８週目との間に症状指数および問題指数に大幅な増加を報告した。にもかかわらず、これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｃの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００７３】
表４は、放射線療法の前（第０週目）、放射線療法中（第１週目〜第７週目）、および放射線療法の終了時（第８週目）の患者Ｄから得た結果を示す。
【００７４】
【表４】
第０週目では、痛みのスケールは０．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は０．０で変化せず維持された。第０週目では、逼迫のスケールは、３．４であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間は３．３に比較的変化せず維持された。第０週目では、排尿頻度は、８．７であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に１２．２に増加した。第０週目では、夜間多尿症は、３．０であり、第６週目と第７週目の放射線療法の間に４．７に増加した。第０週目と第８週目との間に、症状指数は、３から４に増加し、問題指数は、１で変化せず維持された。
【００７６】
これらのデータは、１クールの放射線療法中、放射線療法治療前に患者Ｄの膀胱へＨＡを投与することが、通常前立腺癌の放射線療法に関連する痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を予防または軽減したことを示す。
【００７７】
５人目の患者である患者Ｅは、治療前の尿路細菌感染が抗生物質による治療で改善しなかったので、ＨＡ治療の２週間後に研究を中止した。
【００７８】
要約すると、実施例４のように、放射線治療前にＨＡで治療した患者Ａ、Ｂ、およびＤは、７週間で３３回の放射線療法後、平均痛みのスケール、平均逼迫スケール、平均排尿頻度、平均夜間多尿症、痛み指数、および症状指数において減少、増加なし、または最小限の増加を示した。患者Ｄは、平均の痛さのスケールでは増加なし、平均逼迫スケールでは減少、平均排尿頻度、平均夜間多尿症、および問題指数では最小限の減少、ならびに症状指数では大幅な増加を示した。
【００７９】
したがって、膀胱に影響を与える１クールの放射線療法の間の放射線療法の前に膀胱へＨＡを投与した患者は、放射線膀胱炎の症状である痛み、逼迫の増加、排尿頻度の増加、および夜間多尿症の増加を発症しなかった。
【００８０】
実施例９
ＨＡの放射線療法後の投与
実施例１のように選択した患者に、実施例３のように７週間放射線を受けさせた。第８週目に、各患者は放射線膀胱炎の有意な症状を示した。この時点で、ＨＡを１週間に３回（１日ごと）を６週間（第８週目〜第１３週目）（全部で１８回の治療）または放射線膀胱炎の症状が回復するまで投与する以外は実施例４のように、各患者をＨＡで治療する。実施例２のように、治療前の評価を、第６週目と第７週目の放射線療法の間に行う。実施例５のように、治療評価を、症状が回復するまで第８週目と第１３週目との間に行う。最終的な症状指標および問題指標を、第１４週目か放射線膀胱炎の症状が回復したときに行う。
【００８１】
前立腺癌に対する１クールの放射線療法の終了後に放射線膀胱炎の治療のためにＨＡを投与された各患者は、ＨＡ治療の１〜６週間後（第８週目〜第１３週目）に膀胱の痛み、尿意逼迫、排尿頻度、および夜間多尿症の減少ならびに第１４週までに問題指数および症状指数の減少を示す。
【００８２】
したがって、前立腺癌に対する１クールの放射線療法の終了後の、放射線膀胱炎患者の膀胱へのＨＡの投与は、放射性膀胱炎の症状である痛み、尿意逼迫、排尿頻度、および夜間多尿症を低減させる。
【００８３】
勿論、上記は本発明の好ましい実施形態のみに関し、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲を逸脱することなく多数の修正または変更を行うことができることが理解されるべきである。
Claims (16)
- ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液を膀胱領域の放射線療法治療前に膀胱に投与することによる、膀胱領域の放射線療法によって引き起こされる膀胱炎の予防に用いられるヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液の調製のためのヒアルロン酸（ＨＡ）の使用であって、前記溶液が、少なくとも２×１０５ダルトンの平均分子量を有するヒアルロン酸（ＨＡ）と薬学的に許容可能なキャリアとを含む、使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）の分子量範囲が、２×１０５ 〜３．１×１０６ダルトンである、請求項１に記載の使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）の量が５ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項１または２に記載の使用。
- 薬学的に許容可能なキャリアが、１０ｍｌ〜５００ｍｌの組成物である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
- 放射線療法治療前の投与が、放射線療法治療前１分〜４時間である請求項１に記載の使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液の投与が、放射線療法治療前１分〜４時間の間、ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液が膀胱に留まるためである、請求項５に記載の使用。
- 膀胱領域への放射線が、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌からなる群から選択される癌の放射線療法治療のためのものである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- 膀胱領域への放射線が、前立腺癌の放射線療法治療のためのものである、請求項７に記載の使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液を膀胱領域の放射線療法治療前に膀胱に投与することによる、膀胱領域の放射線療法によって引き起こされる膀胱炎の軽減に用いられるヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液の調製のためのヒアルロン酸（ＨＡ）の使用であって、前記溶液が、少なくとも２×１０５ダルトンの平均分子量を有するヒアルロン酸（ＨＡ）と薬学的に許容可能なキャリアとを含む、使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）の分子量範囲が、２×１０５ 〜３．１×１０６ダルトンである、請求項９に記載の使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）の量が５ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項９または１０に記載の使用。
- 薬学的に許容可能なキャリアが、１０ｍｌ〜５００ｍｌの組成物である、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
- 放射線療法治療前の投与が、放射線療法治療前１分〜４時間である請求項９〜１２のいずれかに記載の使用。
- ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液の投与が、放射線療法治療前１分〜４時間の間、ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む溶液が膀胱に留まるためである、請求項１３に記載の使用。
- 膀胱領域への放射線が、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、子宮癌、および子宮頸癌からなる群から選択される癌の放射線療法治療のためのものである、請求項９〜１４のいずれかに記載の使用。
- 膀胱領域への放射線が、前立腺癌の放射線療法治療のためのものである、請求項１５に記載の使用。
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