JP5820815B2 - インプラントおよび生体分解性基準マーカー - Google Patents
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Description
本特許出願は、2009年12月15日に出願された米国仮特許出願第61/286,450号明細書に対する優先権を主張するものであり、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、インプラント材料を作製するための実施形態を本明細書で提供する。そのような材料は、約20%v/vよりも大きい空隙率を有するマトリックスを含む。当業者であれば、明記されている範囲内の全ての範囲および値が想定されていることを直ちに理解するであろう。ヒドロゲルは、そのようなインプラントの一実施形態である。ヒドロゲルは、水に溶解せず、かつその構造の内部にかなりの割合(20%を越える)の水を保持する材料である。実際、90%を超える水含有量が多く知られている。ヒドロゲルは、多くの場合、水溶性分子を架橋して、本質的に無限の分子量の網目構造を形成させることにより形成される。水含有量が高いヒドロゲルは、通常、柔らかく、柔軟な材料である。乾燥させたヒドロゲルが、水に曝したときにヒドロゲル状態に戻る場合、本明細書では、これを脱水ヒドロゲルと呼ぶ。このヒドロゲルは、過剰な水に曝されて、しかも制約されなければ、体積が拡大することになる。乾燥したという用語は、本質的に流体を含まないヒドロゲルを意味するが、それでもごく微量の水が存在し得ることに留意する。
前駆体は、互いに反応して、患者の外側か、またはインサイチュかのいずれかで材料を形成する官能基を有する。官能基は、通常、重合のための重合可能な基を有するか、または求電子剤−求核剤反応で互いに反応するか、または他の重合反応に関与するように構成されている。重合反応の様々な態様は、本明細書中の前駆体の節で論じられている。
いくつかの前駆体は、開始剤を用いて反応する。開始剤基は、フリーラジカル重合反応を開始することができる化学基である。例えば、それは、別々の成分としてか、または前駆体上のペンダント基として存在することができる。開始剤基としては、熱開始剤、光活性化可能な開始剤、および酸化−還元(レドックス)系が挙げられる。長波長のUVおよび可視光で光活性化可能な開始剤としては、例えば、エチルエオシン基、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン基、他のアセトフェノン誘導体、チオキサントン基、ベンゾフェノン基、およびカンファーキノン基が挙げられる。熱反応性開始剤の例としては、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン酸)基、および過酸化ベンゾイル基の類似体が挙げられる。Wako Chemicals USA社(Richmond,Va.)から入手可能なV−044などの、いくつかの市販の低温フリーラジカル開始剤を用いて、体温でフリーラジカル架橋反応を開始させ、前述のモノマーとともにヒドロゲルコーティングを形成させることができる。
一般に、前駆体を組み合わせて、共有結合的に架橋したヒドロゲルを作製することができる。ヒドロゲルは、好適な期間をかけて放出される1つまたは複数の治療剤を含むことができる。ヒドロゲルは、事前にまたはインサイチュで作製することができる。
例えば、米国特許第6,656,200号明細書、同第5,874,500号明細書、同第5,543,441号明細書、同第5,514,379号明細書、同第5,410,016号明細書、同第5,162,430号明細書、同第5,324,775号明細書、同第5,752,974号明細書、および同第5,550,187号明細書(これら文献は各々、本明細書で明示的に開示されているものと矛盾しない程度に、参照により本明細書に組み込まれる)に見られるような、例えば、FOCALSEAL(Genzyme社)、COSEAL(Angiotech Pharmaceuticals)、およびDURASEAL(Confluent Surgical社)などの製品で使用されている、合成前駆体を用いて作製された特定の重合可能なヒドロゲルが医療分野で公知である。これらの材料は非常に素早く重合するので、本明細書に記載した用途の少なくとも一部については制御された形で注射することができない可能性がある。また、COSEALおよびDURASEALはpHが高い(pH9を超える)。別の理由は、それらが明らかに、医原性部位の充填には大き過ぎるほど膨潤するということである。COSEALおよびDURASEALの膨潤は、フィブリンシーラントと比較して、インビトロモデルを用いて測定されている(Campbell et al.,Evaluation of Absorbable Surgical Sealants:In vitro Testing,2005)。3日にわたる試験で、COSEALは、平均約558重量%膨潤し、DURASEALは、平均約98重量%増加し、かつフィブリンシーラントは、約3%膨潤した。全ての軸に沿って均一に拡大すると仮定して、単一の軸のパーセント増加は、COSEAL、DURASEAL、およびフィブリンシーラントについて、それぞれ、87%、26%、および1%と計算された。FOCALSEALは、300%を超えて膨潤することが知られている。また、活性化するために、外部の光を必要とする。フィブリンシーラントは、接着性と、密封性と、COSEAL、DURASEAL、および本明細書で開示される他のヒドロゲルに劣る機械的特性とを有するタンパク質性の接着剤である。さらに、それは、汚染されている可能性がある生物学的供給源に通常由来し、水による分解とは異なる機構で身体から除去され、かつ通常、貯蔵の間は冷凍を必要とする。
ヒドロゲルが放射線不透過(RO)剤を含むならば、いくつかのヒドロゲル適用は容易になるであろう。これらの薬剤は、ヒドロゲルと混合し、かつ/または共有結合的に付着させることができる。一実施形態は、ヒドロゲルが、RO標識前駆体の混合物から、またはRO標識前駆体を含む混合物から形成することによって共有結合的に付着したRO剤を有するように、共有結合的に付着したRO剤を有する分岐前駆体を用いることを含む。
ヒドロゲルが水分解性基の分解によりインビトロで過剰の水に溶解可能であることによって測定可能なように、ヒドロゲルを水分解性にすることができる。この試験は、インビボでの加水分解による溶解を予測するものである。この加水分解による溶解は、細胞またはプロテアーゼによる分解とは対照的な過程である。しかしながら、重要なのは、ポリ無水物、または酸性成分に分解する他の常用される分解性材料は、組織中で炎症を引き起こす傾向があることである。しかしながら、ヒドロゲルは、そのような材料を除外することができ、ポリ無水物、無水物結合、または酸もしくは二酸に分解する前駆体を含まないものとすることができる。
ヒドロゲルとともに可視化剤を用いることができる。可視化剤は、ヒトの眼で検出可能な波長の光を反射または放射するため、ヒドロゲルを適用する使用者は、ゲルを観察することができる。
ヒドロゲルまたは他のマトリックスを、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、抗癌薬、抗生物質、またはその他をはじめとする薬物の種類とともに調製し、これらの薬物の種類を送達するために用いることができる。ヒドロゲルを用いて、薬物および治療剤、例えば、抗炎症薬(例えば、ジクロフェナック)、鎮痛薬(例えば、ブピバカイン)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン)、抗生物質(例えば、シプロフロキサシン)、細胞周期阻害剤(例えば、シンバスタチン)、タンパク質(例えば、インスリン)を送達することができる。ヒドロゲルからの放出速度は、薬物の大きさ、相対的な疎水性、ヒドロゲルの密度、ヒドロゲルの固体含有量、および例えば、微小粒子などの他の薬物送達モチーフの存在を含む因子を有する、薬物およびヒドロゲルの特性によって決まる。
ヒドロゲルの用途は、基準マーカーとしての使用である。基準マーカーは、広範な医療イメージング用途で用いられている。同じ対象物の異なる画像は、対象物に基準マーカーを配置することによって補正することができる。放射線療法では、基準点は、正確な治療標的を促進するためのマーカーである。他の組織の被爆を制限することを十分に考慮して、所望の放射線量を腫瘍標的部位に投与するように、放射線療法計画を立てる。シミュレーションを通じて計画を立ててもよい。計画は、治療される正確な領域、腫瘍に送達される総放射線量、腫瘍周辺の正常組織にどれくらいの線量が許容されるかということ、および放射線送達のための最も安全な経路に関するものである。通常、好適なソフトウェアを備えたコンピュータを用いて計画を立てる。治療が計画した通り正確に実現されるのを保証するために、多くのチェックを行なうべきである。治療用に選択される領域は、通常、全腫瘍に加え、腫瘍周辺の健康な組織を含む。これが治療辺縁部である。放射線は、体の外側にある機械(外部ビーム放射線療法)または体内に置かれた放射性物質(小線源療法)に由来することができる。
本発明の一実施形態は、部位およびその凹凸に容易に流れ込み、密に詰まり、安定性を提供し、場合により、生体分解性であり、その辺縁部の良好な可視化を提供するように、小さくて、柔軟で、かつ滑りやすい粒子の集合体を用いて医原性部位を充填することに関する。
いくつかの小線源療法技術が癌治療で用いられている。小線源療法では、放射性同位体をペレット(種)中に密封する。これらの種を患者の中に配置する。同位体が自然に崩壊するとき、近くの癌細胞を損傷する放射線を出す。所定の位置に留置された場合、数週間後または数カ月後に、同位体は完全に崩壊し、もはや放射線を出さない。この種は、体内に留置された場合に害を引き起こさないが(永久的小線源療法)、インプラントの部位からの望ましくない移動が観察されている。小線源療法は、低線量率または高線量率治療として与えることができる。低線量率治療では、癌細胞は、数日間かけて線源からの連続的な低線量放射線を受ける。
本明細書に示したようなヒドロゲルは、組織強化に用いることができる。皮膚強化に関するコラーゲンの使用が周知である。例えば、粒子状物質のヒドロゲルは、皮膚充填剤に、または組織強化に用いることができる。実施形態は、組織中に複数の粒子を注入するかもしくは別の形で配置すること、またはヒドロゲルをインサイチュで形成させることを含む。材料は、意図した部位に注入するかもしくは別の形で配置することができる。
本明細書に示したようなヒドロゲルを用いて、組織を引き離し、組織の1つが受ける放射能の線量を低下させることができる。米国特許第7,744,913号明細書(この文献は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられ、矛盾がある場合は、本明細書が優先される)に示されているように、スペーサー材料を患者の中に配置することができる。特定の実施形態は、第1の組織部位と第2の組織部位の間の距離を増加させるために、第1の組織部位と第2の組織部位の間の位置にスペーサーを導入することを含む。さらに、少なくとも第1の組織部位または第2の組織部位にある線量の放射能を投与する工程があってもよい。第1の組織部位と第2の組織部位の間の距離を増加させるために第1の組織部位と第2の組織部位の間に、生体適合性で、生体分解性の粒子状ヒドロゲル、例えば、放射線不透過性内容物を任意に含む粒子の集合体を導入し、充填剤装置の存在によって、第1の組織部位がスペーサーの非存在下で受ける放射能の線量と比較して低い線量の放射能を第1の組織部位が受けるように、治療的線量の放射線で第2の組織部位を治療することを含む、方法により、例えば、治療的線量の放射線が患者に送達されている。スペーサーは、注射可能材料に入れて導入することができ、かつこれは、患者におけるスペーサーの生体分解によって除去される患者内ゲルである。一例として、第1の組織部位が直腸と関連するものであり、第2の組織部位が前立腺と関連するものである場合がある。放射線の減少量は様々に異なり得る。実施形態には、少なくとも約10%〜約90%が含まれる。当業者であれば、例えば、少なくとも約50%のような、明記されている範囲内の全ての範囲および値が想定されることを直ちに理解するであろう。
投与の1つの様式は、医原性部位に、針、カニューレ、カテーテル、または中空ワイヤーを通して、前駆体と他の材料(例えば、治療剤、増粘剤、促進剤、開始剤)の混合物を適用することである。混合物は、例えば、手動制御式注射器または機械制御式注射器、例えば、注射器ポンプを用いて送達することができる。あるいは、双筒式注射器もしくは多筒式注射器または多管腔システムを用いて、部位またはその近くで前駆体を混合することができる。あるいは、前駆体の代わりに、複数のヒドロゲル粒子を適用することができる。前駆体と粒子を混合することもできる。
承認されたプロトコルの下で、3つの死体標本を両側乳腺腫瘤摘出術用に入手した。1つでは、過去の乳房手術のために片側乳腺腫瘤摘出術を実施した。CTシミュレーション表で、各標本を(ウェッジを用いて)左側乳腺腫瘤摘出術用に位置決めした。31〜70ccの範囲に及ぶ乳腺腫瘤摘出術を実施した。乳腺腫瘤摘出術の後、0.25インチの直径のシリコーンカテーテルを腔の中に配置し、皮下組織を並置し、皮膚を閉鎖した。1つの症例では、閉鎖前に上腔壁と下腔壁を並置した。ヒドロゲル注入前に、各々にCTシミュレーションを実施した(Philips BRILLIANCE BIG BORE CT、3mmスライス、120kVp、300mA、60cm FOV)。
実施例1の標本に、ヒドロゲル注入前インプラント症例とヒドロゲル注入後インプラント症例のために立てた放射線療法計画を実施した。ヒドロゲル注入前とヒドロゲル注入後のCTスキャンをPinnacle処理計画システム(v8.0m,Philips Radiation Oncology Systems)にインポートした。第1の組の計画については、(NSABP−B−39/RTOG−0413プロトコルによって)標準的な辺縁部拡大(15mmのGTV(Gross Tumor Volume:肉眼的腫瘍体積)−CTV(Clinical Target Volume:臨床標的体積)拡大および10mmのCTV−PTV拡大)を5つのヒドロゲル注入前計画およびヒドロゲル注入後計画の全てに用いた。第2の組の計画については、ヒドロゲル注入前計画には標準的辺縁部を用いたが、ヒドロゲル注入後計画には、減少した辺縁部(10mmのGTV−CTV拡大および5mmのCTV−PTV拡大)を用いた。
連続希釈したイオヘキソール(OMNIPAQUE)の放射線不透過性を測定し、ヨウ素濃度の関数としてのCT数を得た。CT数(ハウンズフィールド単位またはハウンズフィールド数とも呼ばれる)は、任意の尺度でCT(コンピュータ断層撮影)スキャン中のボクセルに割り当てられる密度であり、この尺度では、空気は−1000、水は0、および緻密骨は+1000の密度を有する。希釈したイオヘキソールのCT数は、50%濃度での2976から0.2%濃度での37までの範囲に及んだ。これらは、ヨウ素濃度対CT数のプロットに対応し、およそ0.15%のヨウ素濃度は、約90のCT数を生じさせた(図8)。異なる濃度のヨウ素を含む2つの異なるマトリックス製剤を試験した。まず、スクシンイミジルグルタレート(SGまたはSGA)官能末端基を有するヨウ素を5000ダルトンの線状PEGと錯化させて、ヨウ素と錯化したPEG分子(PEG−I)を作製した。次に、ヨウ化カリウム(KI)を様々な濃度でゲルに取り込ませた。
ヨウ素コアを含むPEG SG(1分子当たりSG数2.3)を合成した。PEG−I分子は6400ダルトンであり、そのうち、ヨウ素は381ダルトン(5.9%)であった。したがって、例えば、このヨウ素含有量の場合、結果として得られるマトリックスにおいて0.1%および0.2%のヨウ素濃度を生じさせるヒドロゲル中のPEG−Iの固体パーセントは、1.68および3.36%であった。表IIは、PEG−I濃度をいかに操作して、CT数と関連することができるヨウ素含有量パーセンテージを得ることができるかということを示している。
特定のヒドロゲルにヨウ化カリウム(KI)もローディングした。KIは231.3ダルトンであり、ヨウ素は192.2ダルトン(83.1%)であるため、同じヨウ素濃度を得るために必要なKIの濃度を算出することができた。0.1%のヨウ素は0.120%のKIとなり、0.2%のヨウ素は0.241%のKIとなり、0.8%のヨウ素は0.963%のKIとなる。
4%の微小球ローディングを用いた。20%の濃度で微小球にローディングしたとき、ヒドロゲルへの4%の微小球ローディングを考慮すると、ヒドロゲル中のヨウ素濃度は約0.8%となる。微小球は上記のように作製した。
5mlのインサイチュゲル化ポリマーを10ml注射器に注入し、およそ直径13.5mmおよび長さ30mmのプラグを作製することにより、0.1、0.2、0.4または0.8%のヨウ素が取り込まれた非滅菌の棒状ゲルを作製した。試験前のゲル加水分解を防ぐように、条件を制御した。
CTイメージングは、放射線不透過性の違いを示した。図8に示すように、両方のヨウ素ローディング法から、ヨウ素濃度に対する直線的なHU応答を示す、同様の結果が得られた。若干の補正はあったが、これらのデータは、以前にイオヘキソール(OMNIPAQUE)を用いて得られたデータと同様の傾きを有する。
この実施例では、異なるレベルのトリオドオベンゾエート(TIB)ローディングの放射線不透過性を、異なるヒドロゲル固体パーセントとともに記載する。評価した材料およびその推定(実施例1に基づく)ハウンズフィールド単位(HU)を表VIに示す。ヒドロゲルプラグを0.375インチIDのシリコーンチューブ内で生成させ、蒸発を防ぐために円錐チューブに入れた。3〜4個の末端TIB(31%置換)または約5個の末端TIB(61%置換)を有する8a20kSGA PEGをトリリジンと反応させて、ゲルを作製した。試験前の過剰な加水分解を防ぐために、中性のヒドロゲルpHを用いた。推定された放射線不透過性とゼロ時間で実際に測定された放射線不透過性との間にかなり良好な一致が見られた。
浸透圧剤の添加は、小さな開口部を通して粒子を移動させるために必要な力を低下させることが観察された。線状ポリマーの使用は、粘度、および特定の理論に束縛されることを望まないが、チキソトロピー効果に寄与した。図11Aは、スラリー注入力を試験する実験の結果のプロットである。直径約70ミクロンの共有結合的に架橋した多腕PEGヒドロゲル粒子の溶液を、異なる濃度の線状PEG(分子量20k)を用いて28%遊離水中に処方した。3ccの注射器および18ゲージの15cm針を用いて材料を注入して、力をモニタリングし、単位Nで記録した。
本発明の実施形態は、薬学的に許容できるインプラントシステムまたはキットであって、該システムまたはキットが、薬学的に許容でき共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体を含み、その集合体は該集合体中の複数の前記粒子に共有結合的に付着した放射線不透過剤を有しており、前記放射線不透過剤が少なくとも約0.1%w/wの濃度で前記集合体中に存在している、インプラントシステムまたはキットである。別の実施形態は、埋込み可能なシステムを作製する方法であって、共有結合的に付着した放射線不透過剤を含むヒドロゲルマトリックスを調製することと、前記マトリックスを薬学的に許容できる、共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体に分解することを含む方法である。別の実施形態は、薬学的に許容できるインプラントシステムまたはキットであって、該システムまたはキットが、薬学的に許容でき共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体を含み、その集合体が前記粒子の複数の組を含んでおりみ、前記組が異なる生体分解速度を有する、インプラントシステムまたはキットである。別の実施形態は、薬学的に許容できるインプラントシステムで患者を治療する方法であって、薬学的に許容でき共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体を埋め込むことを含む方法である。別の実施形態は、組織の治療方法であって、ヒドロゲルを医原性部位に配置することを含み、前記ヒドロゲルは、前記部位の辺縁部に適合し、約50を越えるハウンズフィールド値を有する、方法である。別の実施形態は、インプラント、スペーサー、基準マーカー、または医原性部位用のインプラントとして使用される複数の粒子、または粒子の集合体である。
Claims (21)
- 薬学的に許容できるインプラントシステムであって、
該システムが、加水分解で生体分解可能で薬学的に許容でき共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体を含み、その集合体は該集合体中の複数の前記粒子に共有結合的に付着したヨウ素を含む放射線不透過剤を有しており、前記放射線不透過剤が少なくとも0.1%w/wの濃度で前記集合体中に存在しており、
加水分解前の前記粒子が、生理的溶液中で30体積%以下の総膨潤度を有し、
前記分解産物が、少なくとも4本の腕を有するポリエチレングリコールを含み、
前記腕の25%〜90%が前記放射線不透過剤を含む、インプラントシステム。 - 前記粒子集合体が、共有結合した放射線不透過剤を含んでいない粒子をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記集合体が、非共有結合した放射線不透過剤をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記集合体粒子が、20〜500ミクロンの最大直径を有する回転楕円体である、請求項1に記載のシステム。
- 前記粒子が、循環系に吸収されて腎臓濾過により体から除去される分解産物のみを生じる、請求項1に記載のシステム。
- 前記集合体が、18ゲージの針を通して注射器から手動で排出するための潤滑性および最大直径を有する、請求項1に記載のシステム。
- 線状親水性ポリマーを含む浸透圧剤をさらに含み、前記薬剤が前記集合体との混合物中に存在する、請求項6に記載のシステム。
- 粒子の前記集合体が、30〜365日の時間で完全に生体分解可能である、請求項1に記載のシステム。
- 前記集合体が前記粒子の複数の組を含み、前記組が異なる生体分解速度を有する、請求項8に記載のシステム。
- アプリケータをさらに含み、前記粒子が前記アプリケータ中に配置される、請求項1に記載のシステム。
- 治療剤をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 放射線源をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 基準マーカーを作製する方法であって、
共有結合的に付着した放射線不透過剤を含むヒドロゲルマトリックスを調製することと、
前記マトリックスを薬学的に許容できる、共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体に分解することを含み、
前記マトリックスが、少なくとも30体積%の空隙率を有し、
前記放射線不透過剤が、少なくとも0.1%w/wの濃度で存在し、
加水分解前の前記粒子が、生理的溶液中で30体積%以下の総膨潤度を有し、
前記分解産物が、少なくとも4本の腕を有するポリエチレングリコールを含み、
前記腕の25%〜90%が前記放射線不透過剤を含む、方法。 - 前記マトリックスが、複数の第1の官能基を含む第1の前駆体と複数の第2の官能基を含む第2の前駆体とから形成され、
前記第1の官能基が前記第2の官能基と共有結合を形成し、それにより前記マトリックスを形成する、請求項13に記載の方法。 - 前記第1の前駆体が前記放射線不透過剤をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 薬学的に許容できるインプラントシステムであって、
該システムが、加水分解で生体分解可能でかつ薬学的に許容でき共有結合的に架橋したヒドロゲル粒子の集合体を含み、その集合体が前記粒子の複数の組を含んでおり、前記組が異なる生体分解速度を有し、
複数の前記粒子は、共有結合的に付着した放射線不透過剤を有し、前記放射線不透過剤が少なくとも0.1%w/wの濃度で前記集合体中に存在しており、
加水分解前の前記粒子が、生理的溶液中で30体積%以下の総膨潤度を有し、
前記分解産物が、少なくとも4本の腕を有するポリエチレングリコールを含み、
前記腕の25%〜90%が前記放射線不透過剤を含む、システム。 - 前記粒子の第1の組が8〜12日以内に生体分解可能であり、前記粒子の第2の組が45〜55日以内に分解可能である、請求項16に記載のシステム。
- 60〜90日以内に生体分解可能な粒子の組をさらに含む、請求項17に記載のシステム。
- 前記粒子が加水分解で分解可能である、請求項17に記載のシステム。
- 前記粒子が、複数の第1の官能基を含む第1の前駆体と複数の第2の官能基を含む第2の前駆体とから形成され、
前記第1の官能基が前記第2の官能基と共有結合を形成し、それによりマトリックスを形成し、
前記前駆体の少なくとも一方がポリエチレングリコールを含む、請求項16に記載のシステム。 - 前記前駆体の少なくとも一方が、トリヨードベンゾエートにより終端した複数の分岐を有するポリエチレングリコールを含む、請求項16に記載のシステム。
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