CN110022789B - 活检部位标记物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种活检部位标记物，其包括超吸收性水凝胶组分和不透射线元件，所述活检部位标记物构造成一旦部署到活检腔之后就扩展并且在若干不同成像模式下均可见。所述水凝胶在部署之前处于压缩的脱水状态，以促进将所述标记物放置在活检部位内，并且然后一旦部署于活检部位中之后就扩展。这种扩展限制了部位标记物的移动。

Description

活检部位标记物
本申请是国际专利申请No.PCT/US2017/053782在35 U.S.C§371下进入国家阶段的申请，其国际申请日为2017年9月27，在35 U.S.C.§119下要求2016年11月23日递交的美国临时申请No.62/425,953的权益，其通过引用全文并入本申请。
技术领域
所公开的发明大体上涉及一种用于乳房活检程序的部位标记物。更具体地，所公开的发明涉及在若干不同成像模式下可见的部位标记物。
背景技术
在乳腺癌的诊断和处理中，经常需要进行活检以从可疑肿块中移除组织样本。通常在初步检查期间发现可疑肿块，所述初步检查包括视觉检查、触诊、x射线、磁共振成像(MRI)、超声成像或其他检测手段。
当检测到可疑肿块时，通过活检取样，并然后进行测试以确定所述肿块是恶性的还是良性的。此活检程序可以通过开放性手术技术或通过使用专门的活检器械来执行。为了最小化手术侵入，将例如活检针的小型专用器械插入乳房中，同时使用例如荧光透视、超声成像、x射线、MRI或其他合适的成像技术的成像技术监测针的位置。
在称为立体定向针刺活检的一个活检程序中，患者躺在特殊的活检台上，其乳房压缩在乳房X线照相设备的板之间，并且从两个不同的参考点获取两个单独的X射线。然后计算机计算乳房内肿块或病变的精确位置。然后将病变的坐标编程到机械立体定向设备中，所述设备将活检针精确地推进到病变中。通常从病变周围的位置取得至少五个活检样本并从病变中心取得一个。
无论用于进行活检的方法或器械如何，随后的手术部位的检查都可能是必要的，无论是在随访检查中还是用于处理癌性病变。处理通常包括乳房切除术、乳房肿瘤切除术、放射疗法或化学疗法程序，其要求外科医生或放射科医师将手术或放射处理引导至病变的精确位置。因为这种处理可能在活检程序后延长数天或数周，此时组织的原始特征可能已经通过活检移除或改变，希望将部位标记物插入手术腔中以充当用于将来识别病变位置的标志。
已经发现已知的活检部位标记物具有如下缺点，即部位标记物并非在所有可用的成像模式下均可见。此外，由于这个问题，当在先前已用部位标记物标记的活检部位发现癌症时，由于在超声或其他可视化模式下活检部位标记物的可见性差，或者标记物与解剖特征之间缺乏区别，患者必须经历将额外的装置放置在活检部位内以使外科医生能够在手术期间找到活检部位的额外过程。有限的可见度(或在使用超声时根本没有)限制了在标记物充当参考点的新辅助性化疗期间监测肿瘤进展或萎缩的能力。一种已知技术是将乳房病变定位线放置在活检部位。定位线通常通过乳房X线照相术和/或超声放置在活检部位。
部位标记物出现的另一个问题是移动。当部位标记物通常部署到活检部位时，乳房仍处于压缩状态。然而，当乳房从压缩释放时，部位标记物可能在部位内移动或甚至通过活检装置产生的针道移出部位，从而使得外科医生或放射科医师不能够容易地定位病变或活检区的精确位置。
因此，需要由在各种成像模式下可见的生物相容性材料制成的部位标记物，以减少患者在检测和处理癌症时必须经历的程序的数量。还需要限制在将部位标记物置于活检部位时部位标记物的移动。
发明内容
根据所公开的发明及其实施例，提供了一种能够远程检测的标记物，所述标记物用于植入患者体内已移除了组织的目标部位中，其中标记物包括具有用于在x射线成像下独特识别的区别图案的不透射线元件、以及联接到不透射线标记物的不可触知的主体。在一个实施例中，所述主体在处于部署前构造中包括基本脱水的材料，其中所述主体构造成在暴露于流体时在大约30至60分钟内扩展其部署前体积的5％至100％，并且在植入目标部位时至少大约52周保持基本上物理稳定，其中所述主体构造成以所述主体能够被识别为人造的并且能够与所述不透射线标记物区分开的方式反射超声波。在一个实施例中，所述主体在处于部署前构造中包括基本脱水的材料，其中所述主体在暴露于流体大约30至60分钟时具有100-1000wt/wt的膨胀率，并且构造成在植入目标部位时至少大约52周保持基本上物理稳定，其中所述主体构造成以所述主体能够被识别为人造的并且能够与所述不透射线标记物区分开的方式反射超声波。
在各种实施例中，不透射线元件(可以是金属的或聚合物的)由限定内部区域的编织、织造或网状结构形成，其中主体容纳在不透射线元件的内部区域内。在一些实施例中，不透射线元件由混合有不透射线剂的PMMA或超高分子量聚乙烯(UHMWPE)制成。在一个这种实施例中，不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计大约30％至大约70％，并且更优选地大约60％的硫酸钡。在另一个实施例中，不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计大约17％至大约23％，并且优选地大约20％的三氧化二铋。在各种实施例中，PMMA构造成以比PEKK小的体积实现与PEKK类似的射线照相对比度。
在各种实施例中，标记物的主体由水凝胶制成，优选地构造为在含水时最小化超声下的镜面外观。在一个这种实施例中，不透射线元件包括PMMA，其中PMMA和水凝胶构造成形成共价交联。在一个这种实施例中，所述主体包括pHEMA、PVP、PEGDA和PVA中的一种或多种。
在各种实施例中，标记物的主体由水凝胶制成，优选地构造为在含水时最小化超声下的镜面外观。在一个这种实施例中，不透射线元件包括PMMA，其中PMMA和水凝胶构造成形成共价交联。在一个这种实施例中，所述主体包括pHEMA、PVP、PEGDA和PVA中的一种或多种。
在各种实施例中，不透射线元件由编织镍钛诺管形成。在各种实施例中，不透射线元件由形状记忆材料和/或超弹性材料制成。在一个实施例中，不透射线元件由装载有不透射线剂的纤维制成。在一个实施例中，标记物的主体包括固定地联接到第二层的第一层，第一层和第二层各自具有近端，其中第一层和第二层的相应近端基本上对准，第一层包括热塑性塑料并且第二层包括基本脱水的材料，所述基本脱水的材料一旦与流体接触之后就膨胀以使第二层转变为部署后构造，所述部署后构造具有区别图案。在这种实施例中，不透射线元件可以设置在第一层和第二层的相应近端的近侧。在这种实施例中，第二层可以由形状记忆热塑性塑料制成。
在各种实施例中，标记物的主体包括容纳在聚合物网中的超吸收性聚合物。通过非限制性示例，主体可以是容纳不透射线元件的折叠或卷起的聚合物袋，其中袋包括填充有PVG/PEGDA颗粒的由聚酯线制成的织造尼龙网。替代性地，不透射线元件可以包括PMMA或UHMWPE。在一个实施例中，所述袋包括不透射线的纤维，所述纤维包括按重量计大约20％的三氧化二铋。
通过阅读优选实施例的以下详细描述，所公开的发明的其他和进一步的方面和特征将是显而易见的，这些优选实施例旨在说明而不是限制本发明。
附图说明
附图示出了所公开实施例的设计和实用性，其中相同的元件由共同的附图标记表示。为了更好地理解如何获得所公开实施例的上述和其他优点和目的，通过参考附图阐述了更具体的描述。应理解，这些附图描绘了所公开发明的示例性实施例，并且因此不应被视为限制性的，将通过使用附图描述和解释示出的实施例的额外的特征和细节，其中：
图1是人乳房中的活检部位的透视图，示出了乳房的一部分，并且一个或多个部位标记物被植入活检腔中；
图2A和2C是根据第一实施例的部位标记物的平面图；
图2B和2D是分别沿图2A和图2C中的线2B-2B和2D-2D的剖视图；
图2E是图2A至图2D的替代实施例的平面图；
图3A和3B分别是根据第二实施例的处于脱水状态和含水状态的部位标记物的透视图；
图3C是处于脱水状态的第二实施例的一部分的放大图；
图3D是沿着图3C中的线3D-3D的第二实施例的剖视图；
图4A和4B分别是根据第三实施例的处于扩展状态和收缩状态的部位标记物的透视图；
图5A和5B分别是根据第四实施例的处于脱水状态和含水状态的部位标记物的平面图；
图6是根据第五实施例的部位标记物的平面图；
图7A和7B分别是标记物部署之前和标记物部署之后的递送装置的平面图，图7C是图7B中7C部分的放大图；并且
图8是用于部位标记物的递送装置的替代实施例。
具体实施方式
本文描述了用于乳房活检，但也可用于其他区域的活检标记物。本文所述的标记物与现有技术相比具有显著的性能变化，而基本上不增加这种基本上大批量产品的成本。现有产品提供不可接受的短的持续时间的超声对比度，并且由于缺乏对腔壁的组织粘附、机械附接或一旦部署之后就快速扩展而易于从原始活检位置移动。这些缺陷启发了需要由围绕不透射线的芯的水凝胶或类似技术或者容纳在柔性封套内的水凝胶组成的装置。
优选地，活检部位标记物在有限的后声影内提供永久性射线照相对比度和明显的超声对比度至少一年(五十二周)。标记物的提供超声对比度的部分可以是永久的或可生物降解的。标记物优选地具有“人造”形状以使其与其他生物结构和异常特征清楚地区分开。标记物的永久部分优选地位于腔的中间。标记物优选地被构造成相对于现有腔结构最小化移动并改善组织粘附。标记物优选地膨胀以填充活检腔，但是不会膨胀到使患者可感知的程度。标记物的递送优选地是单手递送并且尽可能简单。保质期优选为至少两年。
图1示出了根据本公开实施例的植入有部位标记物12的人乳房10的透视图。在活检部位14处是病变16，组织样本已从病变移除，形成了活检腔18。使用标记物递送系统20将一个或多个部位标记物12植入活检腔18中。在一个实施例中，标记物递送系统20通过将其滑动通过活检装置(未示出)的内管腔22而前进，这避免了撤回活检装置并此后插入标记物递送系统20的需要。将部位标记物12递送到活检腔18中而不撤回活检装置减少了组织损伤的量并且使得能够更准确地放置部位标记物12。图1中所示的标记物递送系统20仅是示例性的，并且应理解，本文公开的部位标记物实施例适用于其他标记物递送系统。
图2A-5B示出根据本公开的各种示例性部位标记物实施例。通常，本文所述的部位标记物由生物相容性材料制成，所述生物相容性材料具有用于射线照相成像的适当密度、用于超声成像的适当的表面特性和声阻抗差，以及用于磁共振成像的适当磁特性。部位标记物的组成材料要么不可生物降解，要么可以调整以在长时间内降解。五十二周的规模涵盖典型的时间跨度，在所述时间跨度内医生需要能够看到标记物以能够监测整轮新辅助性化学疗法，以便显著减少导致乳房肿瘤切除术的肿瘤。特别地，非常期望标记物中的声阻抗的一致性。强阻抗不匹配将导致使用超声波时的清晰轮廓，并且本文所述的水凝胶在整个过程中保持恒定阻抗的能力产生“干净”且无斑点的图像，而具有非均质阻抗的水凝胶将产生斑点图像，并且可能被误认为组织，这将在下面进一步讨论。
本文公开的处于部署前状态的部位标记物是实心压实结构，处于脱水状态，其尺寸相对于其期望的最终状态减小。这些标记物在含水状态下也具有明显的3D构型。一旦部署于活检腔中之后，标记物被构造成立即就地扩展并在三十至六十分钟内达到全尺寸。标记物可以轴向(高度)和纵向(宽度)扩展到大于活检道的初始尺寸的尺寸。优选地，完全扩展的标记物占活检腔的直径的50％以上。可以基于以下各项定制此扩展：用于超吸收性水凝胶的聚合物类型、制备聚合物的条件(例如，可能影响例如交联密度和影响膨胀率/膨胀动力学的不同加工条件)、聚合物的表面积、聚合物的膨胀率、含有水凝胶聚合物的聚合物/金属封套的伸展性或弹性、设定最终/扩展形状及其最终尺寸的加工条件、用于部署的盐水量以及活检腔内的体液量。这种定制的扩展可以帮助精确地标记病变和精确部署，并防止标记物在活检腔或活检轨内移位。六十分钟的时间范围允许放射科医师在部署之后使用任何成像模式确认放置，并且在部署标记物之后不久用乳房X线照片确认放置。特别是，标记物将在几分钟内开始在U/S和MRI下可见，并且在部署于患者体内的一小时内将达到其“最终”部署状态。这是常规做法，因为放射科医师在部署时进行成像并在患者离开设施之前用乳房X线照片确认。完全扩展的标记物优选地在部署时具有不可触知的感觉，并且在长期的范围内由于生物相容性材料的选择将仅会引发非常轻微的组织炎症反应，同时具有最小的瘢痕形成。
在图2A-2D所示的一个实施例中，凝胶网状活检标记物200包括聚合物网状袋或封套202，设置在袋202内的超吸收性水凝胶颗粒204，以及设置在袋202内的不透射线元件206。在部署于活检腔中之前，凝胶颗粒204处于脱水状态，并且网状袋202相对平坦，如图2A和2B所示。当颗粒204脱水时，凝胶网状活检标记物200可以被卷起或折叠以递送到活检腔中。一旦部署于活检腔中之后，袋202就立即铺开或展开以平铺开。这种铺开或展开增加了标记物200的宽度，使得标记物200不太可能沿着活检腔移动。
一旦递送到活检腔之后，水凝胶颗粒204就吸收液体。例如，标记物部署过程可以包括盐水洗涤以加速颗粒204的吸水，其中盐水洗涤旨在加速吸水/扩展并且允许更可预测的部署行为(即，更可预测的吸水动力学，从部署到在U/S或MRI下的第一次可见的时间)。但即使没有盐水洗涤，水凝胶组分也将吸收生理流体(血液、间质液)，如本文进一步讨论的。在液体吸收期间，颗粒204膨胀以扩展并填充袋202，如图2C和2D所示。取决于部署的条件，凝胶网状标记物200可以在大约10分钟内完全展开。扩展受到水凝胶装载、水凝胶化学性质和网状袋202的尺寸、伸展性或弹性的限制。网状袋202的表面积和弹性限定了最大可能的位移，而袋202内的凝胶颗粒204的数量限定了完全膨胀的标记物200的实际位移和刚度。因此，标记物扩展通过两种机制发生-网状袋展开/铺开和凝胶颗粒204的吸水。
网状袋202可以由聚合物制成，例如尼龙。通过非限制性示例，网状袋202可以是使用聚酯线缝制成矩形贴片几何形状的织造尼龙网。其他贴片几何形状也是可能的，并且贴片也可以通过除缝合之外的技术组装，例如通过超声波焊接或热焊接。网是细网，其防止颗粒204在干燥或含水状态下通过网中的孔逃逸。换句话说，网中的开口显著小于颗粒204。此外，处于含水状态的水凝胶颗粒具有足够的刚性(即，具有足够高的模量或物理完整性)，以防止在活检腔内预期的生理负荷下通过孔被“挤出”。
颗粒204可以是超吸收性水凝胶颗粒。例如，颗粒204可以由聚乙烯吡咯烷酮和聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PVP/PEGDA)的共聚物制成，其提供超声和MRI对比度。在一个实施例中，水凝胶颗粒是用以下配方制备的PVP/PEGDA凝胶：15％乙烯基吡咯烷酮，7.5％聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(700g/mol)和1％氯化钠水溶液。相对于单体含量，可以加入1％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮作为光引发剂以使得能够通过紫外线辐射进行交联。所得配方可以在聚苯乙烯皮氏培养皿中UV固化大约20分钟(例如，通过大约48W和大约254nm的光源)。此后，凝胶可以在蒸馏水中膨胀过夜以移除未反应的产物，然后在80℃下干燥大约8小时以除水。然后可以使用研磨机研磨凝胶，并且可以将所得材料筛分以产生尺寸为大约50-100μm的颗粒204，其在用聚酯线封闭聚合物网状袋之前装载到聚合物网状袋202中。
不透射线元件206可以包括装载有不透射线剂的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)形状。例如，PMMA可以通过模塑或模具挤出容易地形成独特的形状。这种独特的形状允许在x射线成像下轻松识别。当在乳房X线照相术和层析X射线照相组合下可视化时，当前构造中的PMMA的材料的不透射线性和密度限制或消除了围绕金属基标记物的传统黑色伪影。这些伪影可能导致标记物周围的解剖特征的错误表示。因此，PMMA允许永久地容易识别标记物而不对感兴趣的解剖结构或病变周围产生限制。在一个实施例中，凝胶网状标记物200中使用的不透射线元件206是直径大约400μm的圆柱形PMMA标记物。例如，改性以产生60％wt/wt硫酸钡浓度的KYPHON HV-R骨水泥粉和液体组分可以混合大约六十秒，并然后通过22号针头挤出到聚乙烯表面上并切成大约3mm长的部分。这些不透射线元件206可以与水凝胶颗粒204一起装载到网状袋202中。
在另一个实施例中，不透射线元件可以附接到袋202而不是包括在袋202内。例如，如图2E所示，绣入网状袋202中的不透射线的线206’充当不透射线元件。替代性地或另外地，不透射线的线206’可以用于设计定制网，所述网将线206’以可识别的图案并入到网本身中。例如，不透射线的线206’可以是并入到凝胶网状标记物200’中的不透射线的纤维(例如，Dyneema
Figure GDA0003633087030000091
(DSM))，以在使用x射线成像观察时提供对比度。不透射线的纤维206’可以是医用级超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，其装载有按重量计大约20％的三氧化二铋。将纤维206’绣到网202中，或将纤维作为网的一部分并入，确保了将纤维206’附接到网202上，并允许图案化以进行独特的识别。
已经显示凝胶网状标记物200在若干不同的成像模式下是可见的。在超声成像期间，水凝胶组分204的水含量提供由高回声聚合物网202明显映衬出低回声区域的轮廓。可能需要对水凝胶装载进行一些优化以便确保在平衡时完全的材料含水(部分含水的水凝胶颗粒导致“镜面”外观，这降低了整体标记物对比度)。通过在聚合物袋202的内部或表面上包括不透射线的聚合物元件206、206’实现X射线可见性。在MRI成像(其中MRI对比度的机制是水凝胶相对于周围组织的高的相对水含量)下，包括在凝胶网状标记物200内的水凝胶204在T2加权图像序列中显示为明亮形状(信号增强)并且在T1加权图像序列下显示为暗形状。替代性地，可能期望形成具有明显‘大气泡’的镜面外观或保持永久可见的其他类型的伪像(例如像签名)以使其更容易区分为人造结构。
在图3A-3D所示的另一个实施例中，活检标记物300包括在含水状态下类似于卷曲炸薯条状的双层复合材料，如图3B所示。卷曲炸薯条状活检标记物300以扁平条带(图3A)开始，其包括处于脱水状态的超吸收性水凝胶层302和吸收(imbibe)有水凝胶的网状层304，其在活检标记物300的厚度上形成连续的凝胶网络。在含水后，超吸收性水凝胶层302膨胀到比网状层304更大的程度，而网304不会膨胀到任何显著程度。特别地，网304约束水凝胶膨胀，并且由水凝胶以取决于网的性质(例如，伸长性、孔隙几何形状的各向异性)和水凝胶的机械性质的方式变形。非均匀扩展导致卷曲成螺旋几何形状。水凝胶层302的高膨胀率实现空间填充扩展和(在一些模式下)成像对比度。卷曲炸薯条状活检标记物300可以被递送到活检腔中，响应于吸水而部署。替代性地或另外地，标记物300可以放置在套管中以便使用推杆递送和排出以部署。可以使用盐水或水的倒冲来确保快速膨胀率。
初始标记物300可以是矩形形状，具有大约3cm长×0.1cm宽×0.05cm厚的尺寸。当水凝胶302吸收水并膨胀时，活检标记物300卷曲，形成螺旋几何形状，又称“卷曲炸薯条状”形状。这种卷曲炸薯条状形状变化是扩散限制的，并且一旦大量水凝胶软化就被触发。可以在暴露于水后3-5分钟内开始卷曲，并且可以在大约30分钟内达到最终的几何形状。通过以含水或部分含水状态部署标记物300，或通过调整水凝胶配方，可以实现更快速的形状变化。标记物300的最终尺寸为大约1.0cm长×0.5cm直径。因此，标记物300的总长度在含水时降低，但有效直径显著增加。膨胀和所得直径增长可以填充活检腔并将标记物300定位到活检部位。
这样，除了水凝胶扩展，卷曲炸薯条状标记物300并入形状转变机构以帮助填充活检腔并防止移动。特别地，卷曲炸薯条状标记物300基本上从2D条带转变为3D(卷曲)结构。仅在凝胶302含水之后实现的最终3D螺旋有助于防止标记物300从活检部位移动。螺旋内的每个环或卷曲基本上同心地对准，使其位于圆柱状结构内。然而，取决于大块水凝胶的网的取向、构造和加工，或者通过使不同化学性质的水凝胶块嵌入网中，螺旋的单个环或卷曲可以偏离中心轴，产生具有突出环/卷曲的“不连续”卷曲炸薯条状结构，其功能有点像螺纹螺钉以帮助将标记物保持限制在植入部位。特别地，可以通过控制网和水凝胶性质来调整3D螺旋水凝胶的几何形状。例如，沿活检标记物的长度定位具有不同化学性质的水凝胶块可以导致部署状态下的可变曲率。在这种情况下，螺旋的直径可以沿长度变化或在标记物的中心达到最大值。可以通过控制水凝胶以及吸收有水凝胶的网状层的相对厚度获得类似的直径变化。例如，在恒定的水凝胶层厚度下，较厚的网状层由于增加的刚度和抗卷曲性而具有更大的卷曲直径。沿着活检标记物的长度的网的取向的变化可以导致沿着卷曲的3D螺旋的长度的可变节距。此外，向网添加另外的结构特征(例如，折痕、折叠、热焊接)可以允许改变螺旋的中心轴的角度。
双层设计的限制可以是层之间的粘合。由于卷曲炸薯条状标记物300依赖于非均匀膨胀，卷曲标记物中的层302与304之间的边界处的固有应力可能导致非膨胀层与膨胀层之间的界面处的分层。网304可以缓解这个问题，因为如图3C和3D所示，水凝胶前驱体渗透网304，允许水凝胶302在标记物300的厚度上更为连续。在一个表面上具有过量的水凝胶302，复合物变成双层结构，其具有水凝胶层302和嵌入水凝胶层302中的网状层304。水凝胶302的这种相互渗透可以允许层302与304之间的良好粘合，从而限制分层效果。
为了获得双层标记物300的卷曲中的节距，网304可以由以各向异性方式弹性变形的材料形成。具体地，网304可以在一个方向上比在垂直方向上伸展得多。两个方向之间的伸展的相对差异与标记物300中的网304的取向一起决定了卷曲活检标记物300的最终几何形状。没有这种各向异性的网可以实现卷曲，但是具有零节距。
在一个实施例中，卷曲炸薯条状标记物300并入呈绣入网304中的线306的形式的不透射线元件。替代性地或另外地，不透射线的线306可以用于设计以可识别图案并入线的定制网。
卷曲炸薯条状标记物300优选地包括水凝胶组分302，其具有高膨胀率并且坚韧、可变形且抗裂纹扩展。为了实现这些性质，聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯)/聚(乙烯醇)共混物(PVPEGDA/PVA)可以用作水凝胶302。PVPEGDA单独具有高膨胀率，但是高度缺口敏感。这种性质对于卷曲炸薯条状标记物300来说并不理想，因为网304与凝胶302之间的边界可能充当裂纹萌生的部位。PVA虽然单独使用时是以其坚韧性而闻名的水凝胶，但对于卷曲炸薯条状标记物300来说可能太硬，并且膨胀不是完全可逆的。结合起来，PVPEGDA/PVA更能抵抗裂纹扩展，并且可以在水或盐水中可逆膨胀。
PVPEGDA/PVA凝胶可以用以下配方制备：15％乙烯基吡咯烷酮、5％聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(700g/mol)、5％聚(乙烯醇)(106,000-110,000g/mol，99.3+超水解)以及1％氯化钠水溶液。相对于单体含量，可以加入1％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮作为光引发剂以使得能够通过紫外线辐射进行交联。
网状层304可以是聚酯网，其在水中具有可忽略的膨胀响应。聚酯广泛用于医疗应用中，并且通常不可生物降解。例如，当考虑由网产生的长期对比度时，网状层304可以包括聚(对苯二甲酸乙二醇酯)或PET，其经常用于生物医学材料，特别是缝合线、肌腱重建、血管移植物和外科网，并且PET可以抵抗生物降解，因此机械性能和成像对比度可以稳定一年以上。值得注意的是，水凝胶产生的长期对比度将取决于水凝胶的稳定性。
卷曲炸薯条状标记物300中使用的不透射线元件306可以是不透射线的纤维，类似于上面关于凝胶网状标记物200描述的纤维206’。在吸入水凝胶302之前，纤维306可以附接到网304以确保附接到标记物300。具有附接的不透射线纤维306的网304可以吸入PVPEGDA/PVA水凝胶302以形成活检标记物300。
已经显示卷曲炸薯条状活检标记物300在若干不同的成像模式下是可见的。虽然预期水凝胶302中的水含量提供强烈的超声对比度，在这种成像模式下得到的信号是复杂的。由于双层标记物300的三维折叠结构，所得信号可以在高回声网304周围显示出清晰的低回声边界，但总体上看起来是具有一些后声影的不连续形状。通过附接到网状部件304的不透射线的UHMWPE纤维306提供示例性x射线对比度。水凝胶组分302的水含量提供了优异的MRI对比度，在T2加权扫描中显示为亮白色区域，并且在T1和脂肪抑制图像序列下显示为暗色形状。
在如图4A和4B所示的另一个实施例中，基于形状记忆的活检标记物400包括围绕超吸收性水凝胶芯404的笼402。笼402可以具有鱼雷状或泪滴状形状，并包括超弹性形状记忆材料。例如，笼402可以由镍钛诺制成。标记物400还包括在笼402的任一端处的压合珠406。压合珠406可以是金属的，或者替代性地由聚合物制成，并且用于封闭镍钛诺笼402的相应端部，从而将水凝胶组分404封闭在笼402内以提供独特的X射线识别。应理解，可以采用其他手段来封闭笼402的端部，例如焊接或打结，后者可以例如通过拉绳和束带机构来实现。在水凝胶芯404定位在笼402内之后，可以用压合珠406封闭笼402的端部。在一些实施例中，压合珠406是金属的，并且可以包括钛、金、银等。在一个示例中，镍钛诺笼402可以径向压缩并穿过0.8mm的镀银黄铜压合珠406。在这种实施例中，压合珠406的金属成分可以提供进一步的射线照相对比度，并且具有最小的到没有MRI伪影。替代性地，笼402可以使用如下镍钛诺构造，所述镍钛诺具有与体温大致相同的形状转变温度，并且用温/热盐水冲洗以触发热转变(即由此依赖于真实的形状记忆机构，而不是依赖于超弹性)。
由于其稳健的形状记忆特性和通过组分调节激活温度的能力，镍钛诺是笼402的优选形状记忆材料。在一个示例中，笼状结构402由编织的镍钛诺管制成。编织技术可以赋予3D管构造期望的性质。具体地，镍钛诺管通过径向压缩是高度可压缩的并且通过轴向压缩可高度扩展。在释放径向或轴向压缩力之后，镍钛诺管弹性收缩至其天然状态。极端直径变化源于编织几何形状。可以通过编织参数调整例如管的最大外径、编织密度和弹性响应的特性。
镍钛诺的超弹性可以用作在小直径套管中紧凑递送以及一旦在活检腔中部署之后就快速空间填充的手段。镍钛诺笼402可以设定为具有期望渐缩直径和期望长度的永久扩展形状。例如，笼402的直径在最大点处可以是大约0.5cm，并且笼402的长度可以是大约1.0cm。形状记忆标记物400可以被压缩到较小的直径，使得形成笼402的镍钛诺管与水凝胶芯404接触。在这种形式中，形状记忆标记物400容易插入套管408中以用于部署，如图4B所示。因此，套管408的尺寸可能受到水凝胶组分404的直径的限制，尽管压合珠406或替代的笼密封材料的轮廓以及镍钛诺管/形成编织物的线的直径也可能限制套管尺寸。可以使用简单的推杆将形状记忆标记物400挤出到活检腔中，并且可以用盐水反冲洗以加速水凝胶404的膨胀。一旦离开套管408之后，立即的弹性扩展有助于精确标记病变，定位标记物400并防止从活检部位移动。另外，鱼雷状形状可以帮助防止标记物400在套管408缩回期间沿活检道移动。由于标记物的远端部分中的较大直径，防止标记物在最小阻力方向(例如活检道)的移动。
形状记忆标记物400中的水凝胶芯404提供超声和MRI对比度。水凝胶芯404在脱水状态下可以是例如大约0.5cm长和直径为0.8mm。在一个实施例中，水凝胶404是用以下配方制备的聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙二醇二甲基丙烯酸酯)(PVPEGDA)凝胶：7.5％乙烯基吡咯烷酮、2.5％聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(700g/mol)以及1％氯化钠水溶液。相对于单体含量，可以加入1％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮作为光引发剂以使得能够通过紫外线辐射进行交联。可以将所得配方浇铸在石英管(例如，标称ID为2.3mm)中以获得圆柱形水凝胶棒。与用于其他标记物实施例的水凝胶相比，较低的总单体含量用于形状记忆标记物400的水凝胶组分404。较低的单体含量允许较高的膨胀率，但降低了膨胀状态下凝胶的机械强度。形状记忆标记物设计将水凝胶404包封在笼结构402内，并因此，在潜在的标记物移除器件期间不依赖于水凝胶404的机械强度。
形状记忆标记物400与其他标记物实施例的不同之处在于，没有仅用于成像对比度的目的而添加不透射线元件。在一些实施例中，镍钛诺笼402和压合珠406是金属的并且固有地不透射线。调整镍钛诺笼402的永久形状或压合珠406的尺寸、形状或数量可以实现多个活检部位之间的区分。
形状记忆标记物400(包括压合珠406)可以涂覆有薄的水凝胶层(例如，聚乙二醇(PEG)等)或其他低摩擦材料(例如ePTFE、硅树脂、聚(甘油癸二酸酯)PGS)，这可以有助于在部署时减少形状记忆标记物400的摩擦。这种涂层可以促进将形状记忆标记物400从递送装置的远端署出来，并且还可以防止由于笼402的外表面与递送套管的内表面之间的摩擦而导致的笼402的破碎。此涂层还可以为超声可视化提供进一步的增强。替代部署策略(例如，使用下面讨论的可可溶塞)也可以防止在部署期间对标记物的损坏。
已经显示形状记忆标记物400在若干不同的成像模式下是可见的。例如，形状记忆标记物400的超声成像在高回声镍钛诺边缘与低回声水凝胶内部之间显示出明显的回声对比度。所得效果是当在截面中观察时具有明亮的“轮廓”深色内部形状。当超声换能器扫描标记物时，镍钛诺线构造很容易被可视化为具有低回声背景的薄的高回声交叉结构。在笼402的任一端上的压合珠406(例如，其可以包括镀银黄铜)也提供明显的高回声对比度。完全部署的形状记忆活检标记物400在x射线下可见，所述x射线清楚地捕获笼402的编织形状中的镍钛诺线以及标记物400两侧上的压合珠406。由于细线直径，标记物400不掩盖标记物400和周围介质后方的组织，并因此标记物400看起来是半透明的(也就是说，“筛网”效应)。使用MRI可以识别镍钛诺和水凝胶组分两者。在T2加权图像中，镍钛诺笼402在亮的水凝胶芯404周围显示为暗轮廓。在T1加权图像中，整个标记物400显示为暗区。
在如图5A和5B所示的又一个实施例中，膨胀珠活检标记物500包括涂覆有超吸收性聚合物水凝胶504的实心不透射线芯506。在水凝胶504处于脱水的状态下将膨胀珠标记物500递送至活检腔，并且水凝胶504一旦递送至活检腔中之后就扩展。标记物部署可以包括盐水洗涤以加速水凝胶504的含水。
为了实现x射线对比度，不透射线的芯506可以包括装载有不透射线剂的PMMA形状。PMMA可以通过例如模塑或模具挤出容易地形成独特的形状。例如，在膨胀珠标记物500中使用的不透射线元件506可以是直径大约400μm的圆柱形PMMA标记物，其以与上文关于凝胶网状标记物200描述的不透射线元件206相同的方式制备。PMMA芯506可以是坚硬且刚性的，而水凝胶504可以是柔软且易碎的。PMMA化学性质与水凝胶504的相容性可导致在固化期间在水凝胶504与PMMA芯506之间形成化学键。特别地，如果仔细选择水凝胶化学性质和/或如果下面的不透射线元件经过适当的表面处理(例如，金属不透射线标记物的官能化/硅烷改性)，则随后在水凝胶材料聚合期间可以发生共价化学键合，发生在水凝胶材料与不透射线元件之间，改善了这两种不同材料之间的粘附性。
膨胀珠标记物500中的水凝胶组分504提供了超声和MRI对比度。在一个实施例中，水凝胶504是用以下配方制备的PVP/PEGDA凝胶：15％乙烯基吡咯烷酮，7.5％聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(700g/mol)和1％氯化钠水溶液。相对于单体含量，可以加入1％2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮作为光引发剂以使得能够通过紫外线辐射进行交联。所得配方可以在用封口膜密封的半填充的2mm直径圆柱形石英模具中UV固化大约六十秒(光源可以是例如大约48W且为约254nm)。替代性地，1mm直径的石英模具可以用于较小的标记物直径。此后，可以将不透射线标记物506(例如，PMMA，60％硫酸钡wt/wt)装载到水凝胶的中心，并且可以用凝胶前驱体溶液填充石英模具的其余部分。所得凝胶可以UV固化额外的15分钟。凝胶可以从石英模具中挤出并在蒸馏水中膨胀以移除未反应的产物，然后在80℃下干燥以除水，然后装载入递送装置中。这种多步骤固化过程特别地允许将不透射线元件在周围水凝胶的中心中定位并正确地定向。
已经显示膨胀珠标记物500在若干不同的成像模式下是可见的。在超声成像期间，膨胀珠标记物500是在标记物500周围具有明显、清晰的边界的低回声，其中高回声不透射线元件506位于所述边界内部。通过包括不透射线元件506实现X射线可见性。在MRI下，标记物500在T2加权图像序列中显示为亮的形状，并且在T1和脂肪抑制图像序列下显示为暗的形状。膨胀珠标记物500的光滑边缘清楚地将标记物500区分为人造的。
在如图6所示的另一个实施例中，活检标记物600包括泡沫材料602、粘性涂层604和不透射线元件606。在部署之前，泡沫标记物600包括压缩的预成形泡沫602。如图6所示，泡沫602具有Z字形图案以允许标记物向下折叠以装载到递送装置中并随后在递送时扩展/展开，但是应该容易理解的是，可以使用任何形状。泡沫602的压缩性允许以尺寸缩小的状态部署，并且一旦部署之后泡沫602就可以扩展、展开并填充活检腔。泡沫602可以优选地一旦部署之后就充满流体，以便保留更多的流体，从而减少空气含量和阴影。替代性地或另外地，泡沫602可以用流体预浸泡并随后部署。
泡沫602可以是开孔泡沫(例如，硅橡胶)或闭孔泡沫(例如聚乙烯和/或硅树脂、织构化硅树脂等)。在一个示例中，泡沫602是闭孔聚酯，这意味着聚合物结构将包括夹带的空气，其将由于阻抗不匹配而增加超声对比度，由于缺乏来自泡沫细胞内的信号而增加MRI对比度，并且由于缺乏组织向内生长而增加整体信号永久性。
泡沫602可以涂覆有粘性涂层604(例如，低分子量PEG、例如硫醇化PVA水凝胶的粘膜粘附水凝胶等)，以帮助粘附到腔壁，这可以减少移动。尽管图6描绘了映衬出泡沫602的轮廓的涂层604，应该容易理解，涂层604覆盖泡沫602的整个外表面。在一个实施例中，将泡沫602浸涂在低分子量PEG(例如，2000g/mol)中，其在室温和体温下是固体，但由于材料的低于室温的玻璃化转变温度而发粘。泡沫602可以在加热至80℃的30％PEG的异丙醇溶液中经历单一涂覆过程。
不透射线元件606可以(但不限于)由钛制成，其已经用于FDA批准的永久植入物中。钛线可以成形为独特的形式，以进一步充当泡沫活检标记物600的标识符。可以使用多种形状以使得能够区分活检部位。
如图7A和7B所示，上述活检标记物可以由递送装置700递送，所述递送装置包括套管702，所述套管702附接有用于用盐水708反冲洗的注射器704以及用于部署标记物的推杆706。尽管图7A和7B描绘了正被部署的形状记忆标记物400，但应该很好地理解，递送装置700可以用于递送上述任何部位标记物。所有标记物实施例均包括水凝胶组分，其设计成提供超声对比度并通过膨胀和填充活检腔710来帮助防止移动。这样，快速膨胀对于即时超声成像能力和在递送套管702缩回期间防止移动是优选的。一旦在标记物部署之后就添加过量盐水708加速了膨胀过程并提供了改善的超声对比度。
递送装置700允许一步部署，其完成标记物400的递送以及将盐水708添加到活检部位710。活检标记物400可以预装载在递送套管702中，如图7A所示。具有附接的推杆706的注射器704可以用盐水708填充至期望的体积并且附接到包括标记物的套管702。这种附接可以是标准的Luer锁扭配合或定制附接。在将套管702定位在活检腔710之后，简单地推动注射器柱塞来推进推杆706，所述推杆将活检标记物400推入腔610中，如图7B所示。同时，可以将盐水708递送至活检部位710。如图7B中更详细所示，内推杆706的尺寸设计成使得外径略小于套管702的内径，这允许盐水708在推杆表面与套管702之间流动。
具有单独的套管和注射器可以允许销售单个部件，进一步最小化标记物的成本。标记物可以在一次性套管内出售、准备部署，并且医疗设施可以具有一个或多个可附接的在场的注射器装置。
在如图8所示的另一个实施例中，递送装置800包括水溶性团粒808(例如，包括蔗糖、PEG等)而不是推杆。水溶性团粒808在套管802中定位在活检标记物400与盐水804之间，并且在注射器柱塞(未示出)的下压期间被流体压力向前推动。柱塞将活检标记物400以及水溶性团粒808移位到活检腔中，所述水溶性团粒最终将溶解。一旦水溶性团粒808移位到活检腔中，盐水溶液804就自由地填充腔并有助于活检标记物400的含水。此实施例的优点在于可溶性团粒808分散部署力并降低活检标记物损坏的可能性。
上面参考图2A-6描述的每个实施例均包括用于增强超声和MRI对比度以及用于限制标记物移动的水凝胶。部署后的扩展行为用于使标记物在活检腔内居中并防止移动。水凝胶是可浇铸的/可模塑的，其允许标记物以各种形状制造。水凝胶可以装载有例如不透射线剂的其他添加剂，并且可以根据其表面化学性质可能地结合到下面的基底上。
由于表面积与体积之比，凝胶网状标记物200与其他三种标记物实施例之间的水凝胶组分的膨胀动力学不同。凝胶网状标记物200中的水凝胶颗粒204的更高的表面积与体积之比允许更快速的膨胀至平衡。膨胀珠标记物500、卷曲炸薯条状标记物300和形状记忆标记物400虽然在达到平衡膨胀状态时较慢，但将立即吸收水并在脱水芯周围形成含水壳。这样，上述所有标记物应在部署后不久在超声和MRI下可见，但在部署后大约10分钟仅凝胶网状标记物200可以处于其最终状态。其他标记物300、400和500可能需要约一小时以达到完全含水。
水凝胶可以包括聚丙烯酰胺。聚丙烯酰胺水凝胶通常具有100-1000(wt/wt)范围内的膨胀率，并且500-1000μm的干燥珠可以取决于水溶剂的性质(例如，pH、盐度)膨胀至1-2cm大小。聚丙烯酰胺的机械性能可以通过调节交联密度来调整，在完全含水时产生更柔软或更坚固的凝胶。聚丙烯酰胺对生物降解具有抗性，因此性能和成像对比度应保持稳定超过五十二周。聚丙烯酰胺的膨胀动力学将取决于材料的表面积与体积之比。随着表面积与体积之比增加(对于较小的标记物通常是正确的)，达到平衡体积所需的时间将减少。用于水凝胶的材料也可以是以下中的一种或多种的组合：聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(pHEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、聚(乙烯醇)(PVA)。例如，膨胀珠标记物500、凝胶网状标记物200和形状记忆标记物400可以采用PVP/PEGDA的共聚物，而卷曲炸薯条状标记物300可以采用PVP/PEGDA/PVA的共聚物。应理解，材料选择可能影响对生物流体的反应。某些材料(例如，聚丙烯酰胺)对周围流体的离子特性敏感，并且当暴露于血液、间质液、去离子水时将表现出不同的膨胀率(并因此通过U/S和MRI表现出成像对比度)。选择对周围流体的离子特性相对不敏感的材料(例如，选择为PVP/PEGDA和PVP/PEGDA/PVA)确保在最终使用期间更可预测和一致的响应。
一旦选择一种或多种材料，就会产生会影响水凝胶功能性能的许多变量。水凝胶材料的功能性能包括其超声对比度、MRI对比度、膨胀动力学、平衡时的膨胀率、机械性能(干燥和膨胀状态)、生物相容性、降解性、可加工性、可制造性、更大的标记物构造内的相容性、以及甚至不透射线性。这些性能参数与水凝胶的物理性质有关，例如固体含量、交联密度和交联之间的分子量。进而，这些可以通过调整以下项来调节：水凝胶单体含量、单体的相对比(在共聚物的情况下)、原始材料的分子量、引发剂含量、固化时间/温度/UV剂量、或例如增塑剂或致孔剂的添加剂。例如，对于通过直接UV交联制备的PVP水凝胶，原始材料的分子量越高，水凝胶的超声对比度越大。这是由于交联之间的分子量增加，这允许形成更松散的聚合物网络，这允许更大的平衡水含量。
大多数商业上可获得的活检标记物采用金属组分以用于射线照相对比度。这些可以是金属管、线或线圈的形式，其呈现可以在没有复杂制造的情况下获得的有限数量的形状，或者呈微加工形状的形式，所述微加工在大规模生产中可能是昂贵的。在上述实施例中使用装载有不透射线剂的聚合物作为不透射线元件可以允许这种设计以更具成本效益的方式注塑或挤出成各种形状。
在一个实施例中，不透射线的聚合物可以是装载有硫酸钡的PMMA，特别是采用由Medtronic提供的市售骨水泥KYPHON HV-R的改良配方。通过制备硫酸钡浓度范围为30％(未改性的基础材料)至70％重量的骨水泥样本，可以从原始材料生成改性配方。随着硫酸钡浓度增加，最终材料的物理完整性降低，并且PMMA配方的x射线对比度增加。在70％wt/wt浓度的硫酸钡下，定性地观察到PMMA本质上是脆性的。60％wt/wt浓度的硫酸钡可以优选地用于制备凝胶网状标记物200和膨胀珠标记物500中的不透射线元件。装载有60％硫酸钡的PMMA标记物可以在尺寸大小为在市售PEKK标记物的尺寸大小的一部分的情况下获得定性的类似的射线照相对比度。这可以允许PMMA标记物的整体小型化和通过更小规格的递送装置进行部署。
PMMA作为不透射线剂的载体材料的第二个好处可以是在材料表面上存在丙烯酸酯基团。对于这里研究的水凝胶系统(其部分地通过在PEGDA链的丙烯酸酯末端基团处发生的交联形成)，在膨胀珠实施例的情况下，PMMA不透射线标记物表面上的丙烯酸酯基团可以与水凝胶反应并形成共价交联，导致两种材料之间的强结合。在没有复杂表面改性的许多其他表面(例如，镍钛诺、钛)上，这种反应是不可能的。
在一个实施例中，不透射线元件可以是装载有不透射线剂的纤维。这种形式的优点在于，对于织造或编织构造(例如凝胶网状、卷曲炸薯条状或形状记忆实施例)，不透射线的聚合物纤维可以以图案形式并入到更大的标记物中，以便为标记物识别提供独特的射线照相形状。装载有不透射线剂的纤维可以是装载有17-23％重量的三氧化二铋的DyneemaRP dtex 135TS1000 UHMWPE纤维。
所有标记物都可以在三种成像模式下识别-超声、x射线和MRI。在超声下，标记物的相似之处在于水凝胶组分由于高含水量而表现为暗区。凝胶网状标记物200看起来不同，因为网202表现为围绕水凝胶204的薄层的高回声轮廓，尽管可以通过调整网202的几何形状/弹性或水凝胶204的膨胀压力来调节水凝胶204的厚度。网状形式具有“糖果包装”外观。膨胀珠标记物500表现为围绕高回声不透射线元件506的低回声圆柱体。膨胀珠标记物500的光滑表面赋予其人造外观。类似于凝胶网状标记物200，形状记忆标记物400中的镍钛诺笼402表现为水凝胶低回声芯404周围的高回声轮廓。镍钛诺笼具有明显的超声对比度(没有任何后声影)，使其易于由专业放射科医师以及该领域知识有限的人员识别。由于复杂的结构，卷曲炸薯条状标记物300在超声下更难以识别，但是在适当的位置，在高回声网周围可以看到低回声轮廓(水凝胶)。针对凝胶网状标记物200和卷曲炸薯条状标记物300，观察到轻微阴影。所有标记物在x射线图像中位于亮白色(x射线吸收)区域中。在x射线下，由于在图像中观察整个标记物，形状记忆标记物400与其他标记物不同。镍钛诺笼402看起来明显，其中压合珠406显示为较大的亮区。镍钛诺管/线的小直径、镍钛诺管/线取向、每英寸纬数(或镍钛诺笼的孔隙率)防止对比度永久地掩盖形状记忆标记物400后面的组织。其他标记物仅在标记物的中心中或一端处具有不透射线元件，但对比度仍然足以定位标记物。
在T2加权MRI图像下，标记物的相似之处在于水凝胶组分由于来自含水量的高信号而表现为亮区。凝胶网状标记物200和形状记忆标记物400略有不同，因为由于聚酯网202和镍钛诺笼402，所述凝胶网状标记物和形状记忆标记物具有围绕水凝胶的暗区/轮廓。由于螺旋结构内的空芯，卷曲炸薯条状标记物300也看起来是独特的。水凝胶看起来很亮，而标记物内的空隙空间显示为暗区。植入后组织向内生长可以逐渐填充真正的“空隙”，并且超声对比度的这一特征的大小将逐渐减小，最终消失。在T1加权MRI图像下，标记物的水凝胶组分表现为暗形状。
尽管已经示出和描述了所公开发明的特定实施例，应该理解，这并不是要将所公开发明限制于优选实施例，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下可以进行各种改变和修改，所述改变和修改旨在覆盖由权利要求限定的所公开实施例的替代、修改和等同物。

Claims (27)

1.一种能够远程检测的标记物，所述标记物用于植入患者体内已移除了组织的目标部位中，所述标记物包括:
不透射线元件，所述不透射线元件具有用于在x射线成像下独特识别的区别图案；以及
联接到不透射线元件的不可触知的主体，所述主体在部署前构造中包括基本脱水的材料，其中所述主体构造成在暴露于流体时在30至60分钟内扩展其部署前体积的5％至100％，并且在植入所述目标部位内时至少52周保持基本上物理稳定；并且
其中，所述主体构造成以所述主体能够被识别为人造的并且能够与所述不透射线元件区分开的方式反射超声波，
其中，所述不透射线元件包括限定内部区域的网状结构，并且其中所述主体容纳在所述不透射线元件的内部区域内。
2.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述不透射线元件是金属的。
3.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述不透射线元件是聚合物的。
4.根据权利要求3所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括混合有不透射线剂的PMMA或超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。
5.根据权利要求4所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计30％至70％的硫酸钡。
6.根据权利要求5所述的标记物，其中，所述PMMA装载有60重量％的硫酸钡。
7.根据权利要求4所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计17％至23％的三氧化二铋。
8.根据权利要求7所述的标记物，其中，所述PMMA包括20重量％的三氧化二铋。
9.根据权利要求4所述的标记物，其中，所述PMMA构造成以比PEKK小的体积实现与PEKK类似的射线照相对比度。
10.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述主体由水凝胶制成，所述水凝胶构造成在含水时最小化超声下的镜面外观。
11.根据权利要求10所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，并且其中所述PMMA和水凝胶构造成形成共价交联。
12.根据权利要求10所述的标记物，其中，所述主体包括pHEMA、PVP、PEGDA和PVA中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述不透射线元件由形状记忆材料、超弹性材料和/或装载有不透射线剂的纤维制成。
14.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述主体包括固定地联接到第二层的第一层，所述第一层和所述第二层各自具有近端，其中所述第一层和所述第二层的相应近端基本上对准，所述第一层包括热塑性塑料并且所述第二层包括基本脱水的材料，所述基本脱水的材料一旦与流体接触之后就膨胀以使所述第二层转变为部署后构造，所述部署后构造具有区别图案。
15.根据权利要求14所述的标记物，其中，所述第二层由形状记忆热塑性塑料制成。
16.根据权利要求1所述的标记物，其中，所述主体包括容纳在聚合物网中的超吸收性聚合物。
17.一种能够远程检测的标记物，所述标记物用于植入患者体内已移除了组织的目标部位中，所述标记物包括:
不透射线元件，所述不透射线元件具有用于在x射线成像下独特识别的区别图案；以及
联接到不透射线元件的不可触知的主体，所述主体在部署前构造中包括基本脱水的材料，其中所述主体在暴露于流体30至60分钟时具有100-1000wt/wt的膨胀率，并且构造成在植入所述目标部位内时至少52周保持基本上物理稳定；并且
其中，所述主体构造成以所述主体能够被识别为人造的并且能够与所述不透射线元件区分开的方式反射超声波，
其中，所述不透射线元件包括限定内部区域的网状结构，并且其中所述主体容纳在所述不透射线元件的内部区域内。
18.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述主体具有高达8000％的体积变化的形式的标称最大膨胀。
19.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计30％至70％的硫酸钡。
20.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，所述PMMA装载有按重量计17％至23％的三氧化二铋。
21.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述主体由水凝胶制成，所述水凝胶构造成在含水时最小化超声下的镜面外观。
22.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述不透射线元件包括PMMA，并且其中所述PMMA和水凝胶构造成形成共价交联。
23.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述主体包括pHEMA、PVP、PEGDA和PVA中的一种或多种。
24.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述不透射线元件由形状记忆材料、超弹性材料和/或装载有不透射线剂的纤维制成。
25.根据权利要求17所述的标记物，其中，所述主体包括固定地联接到第二层的第一层，所述第一层和所述第二层各自具有近端，其中所述第一层和所述第二层的相应近端基本上对准，所述第一层包括热塑性塑料并且所述第二层包括基本脱水的材料，所述基本脱水的材料一旦与流体接触之后就膨胀以使所述第二层转变为部署后构造，所述部署后构造具有区别图案。
26.根据权利要求25所述的标记物，其中，所述第二层由形状记忆热塑性塑料制成。
27.根据权利要求25所述的标记物，其中，所述主体包括容纳在聚合物网中的超吸收性聚合物。
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