DE69629553T2

DE69629553T2 - Verfahren zur behandlung von interstitieller blasenentzündung mit hyaluronsäure

Info

Publication number: DE69629553T2
Application number: DE69629553T
Authority: DE
Inventors: Alvaro Morales; J. Stanley ALKEMADE
Original assignee: Bioniche Inc
Current assignee: Mylan Teoranta
Priority date: 1995-02-14
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2016-02-15
Also published as: JPH10513476A; AU4617996A; HUP9800467A2; TR199700782T1; NZ300903A; CZ288218B6; WO1996025168A1; EP0813417B1; HUP9800467A3; NO315842B1; IN181358B; ATE247476T1; ES2205013T3; US5888986A; AU705289B2; BR9607601A; DE69629553D1; MX9706182A; EP0813417A1; CZ257497A3

Description

Technisches Gebiet
Ein neues Verfahren zur Behandlung der inneren Blase und der damit in Zusammenhang stehenden Strukturen in einem Säugetier, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens der internen Blase und der damit in Zusammenhang stehenden Strukturen in dem Säugetier mit einer Lösung, die Hyaluronsäure mit einem mittleren Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton in einer Konzentration enthält, die wirksam ist, die interstitielle Cystitis zu behandeln, ist beschrieben. Genauer gesagt ist ein neues Verfahren zur Behandlung der internen Blase und damit in Zusammenhang stehenden Strukturen in einem Säugetier beschrieben, das interstitielle Cystitis hat, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens der internen Blase und damit in Zusammenhang stehender Strukturen in dem Säugetier, das interstitielle Cystitis hat, mit einer Lösung, die Hyaluronsäure mit einem mittleren Molekulargewicht von 5 × 10⁵ bis 3,1 × 10⁶ Dalton enthält, in einer Konzentration, die wirksam ist, die interstitielle Cystitis zu behandeln.
Hintergrund der Erfindung
In Säugetieren sind die einzigartig engen Verbindungen der Epithelzellen auf der Oberfläche der Blase der fundamentale Mechanismus, durch den die Blase ihre Undurchlässigkeit aufrechterhält. Die Glycosaminglycanschicht auf der nach innen gekehrten Seite der Blasenwand kann jedoch ein wichtiger Abwehrmechanismus für den Schutz des Übergangsepitheliums vor Reizstoffen aus dem Urin sein (Chelsky, M. et al., 1994, Journal of Urology, 151: 346). Diese Glycosaminglycanschicht besteht aus Mucopolysacchariden, die an ein Kernprotein angelagert sind, das wiederum an einen zentralen Hyaluronsäurestrang gebunden ist. Dies hoch viskose, stark hydrophile Glycosaminglycanschicht kann das Übergangsepithelium der Blase vor Reizstoffen in dem Urin schützen, einschließlich vor Pathogenen, Mikrokristallen, Proteinen, Calcium und Karzinogenen, ohne darauf beschränkt zu sein (Nickel, J. C. et al., 1993, Journal of Urology, 149: 716). Diese Glycosaminglycanschicht kann auch kleine, ungeladene Moleküle, wie z. B. Harnstoff daran hindern, zu und durch das Übergangszellepithelium zu diffundieren. Somit kann die Glycosaminglycanschicht, die die Blase auskleidet, als eine Barriere zwischen der Umgebung innerhalb des Lumens der Blase und dem Übergangsepithelium der Blase wirken und kann dieses Übergangsepithelium vor Entzündung, Infektion, Trauma, Steinbildung und Karzinogenese schützen.
Interstitielle Cystitis ist eine schlecht verstandene Blasenerkrankung, für die es kein universell wirksames Behandlungsprogramm gibt (Fleischmann, J. D, et al., 1991, Journal of Urology, 146: 1235). Symptome schließen starken Harndrang, eine erhöhte Frequenz zum Urinieren und einen suprapubischen Schmerz, der üblicherweise durch das Entleeren nachlässt, ein. Andere Symptome schließen Arthritis, einen spastischen Darm und niedriges Fieber ein. Individuen mit interstitieller Cystitis können beträchtlich beeinträchtigt sein und Individuen mit fortgeschrittener interstitieller Cystitis können einer umfangreichen Behandlung bedürfen, um die Funktion wieder zu erhalten. Obwohl die Etiologie der interstitiellen Cystitis unerklärt bleibt, wurde nahegelegt, dass Abnormalitäten der oder Schädigungen in der Glycosaminglycanschicht, die das Übergangsepithel der Blase auskleidet, ein primärer Defekt sein kann. (Eldrup, J., 1983, British Journal of Urology, 55: 488). Diese Abnormalitäten oder Schädigungen können eine verstärkte Permeabilität des Übergangsepithels ermöglichen (Parsons, E. L., et al., 1990, Journal of Urology, 143: 690) und diese verstärkte Permeabilität kann den in dem Urin gelösten Stoffen erlauben, Kontakt zu dem subepithelialen Gewebe zu erhalten und eine entzündliche Antwort aufgrund Irritation zu induzieren, die zu den Symptomen der interstitiellen Cystitis beiträgt.
Es gibt keine Standardbehandlung für interstitielle Cystitis. Unter den Behandlungen, die verwendet werden, sind die hydraulische Dehnung der Blase, orale Gabe von Amitriptylin oder Natriumpentosanpolysulfat, intravesikuläre Instillation von Dimethylsulfoxid, Oxychlorsennatrium, Silbernitrat, Heparin oder einer Zusammensetzung, enthaltend ein angiostatisches Steroid und Pentosanpolysulfat. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen ist jedoch variabel.
Die hydraulische Dehnung der Blase wird unter vollständiger oder Spinalanästhesie für ein oder zwei Minuten bei einem Druck von 80 bis 100 cm H₂O ausgeführt . In einer Studie , die die hydraulische Dehnung der Blase anwendete, um die interstitielle Cystitis zu behandeln, berichteten weniger als 55% der Patienten die behandelt wurden, über ein Nachlassen unmittelbar nach der Behandlung und nur 2% berichteten über eine Nachlassen sechs Monate nach der Behandlung (Hanno, P. M. et al., 1991, Semin Urology, 9: 143).
Die Instillation von Dimethylsulfoxid (DMSO) in die Blase für sechs oder acht Wochen ergab eine 53%ige Antwortrate auf DMSO gegenüber einer 18%igen Antwortrate gegenüber dem Placebo, wobei die durchschnittliche Länge der Antwort bei sechs Monaten lag (Perez-Marrero, R. et al., 1967, Journal of Urology, 98: 671). Die pharmakologischen Effekte von DMSO schließen die Membranpenetration, die verstärkte Wirkmittelabsorption, anti-entzündliche und analgetische Effekte, eine Collagenauflösung, eine Muskelrelaxation und die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen ein. Die Nebenwirkungen schließen eine verstärkte vesikale Irritierbarkeit und einen knoblauchähnlichen Atemgeruch ein. Gleiche Ergebnisse auf die Instillation von DMSO hin wurden mit Oxychlorsennatrium berichtet (Messing, E. M., et al., 1978, Urology, 12: 381). Die Instillation von Oxychlorsennatrium erfordert jedoch wegen des starken Unbehagens eine Narkose.
Natriumpentosanpolysulfat ist ein synthetisches Glycosaminglycan mit niedrigem Molekulargewicht (US-Patent Nr. 4,524,066 von Wolf) und ist durch eine sehr niedrige Viskosität und eine hohe Elektronegativität charakterisiert.
Das US-Patent 4,820,693 von Gillespie (Gillespie '693) offenbart eine Zusammensetzung und ein Verfahren zum Anhalten einer Angiogenese und einer Zell-, Kapillar- oder Membrandurchlässigkeit, umfassend entweder eine orale oder intravesikale Verabreichung eines angiostatischen Steroids und Pentosanpolysulfats. Das Molekulargewicht von Pentosanpolysulfat ist zwischen 1,5 × 10³ und 5 × 10³ Dalton (Merck Index, 11. Ausg., 1989, S. 7093, 7090). Das Molekulargewicht des Pentosanpolysulfats, das in Gillespie '693 beansprucht ist , liegt zwischen 1,6 × 10³ und 6 × 10³ Dalton und ist bevorzugt bei ungefähr 2 × 10³ Dalton. Das US-Patent 4,966,890 von Gillespie (Gillespie '890) offenbart eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von interstitieller Cystitis, umfassend entweder eine orale oder intravesikale Verabreichung eines angiostatischen Steroids und Pentosanpolysulfats. Gillespie '890 lehrt, dass Pentosanpolysulfat anstelle von Heparin verwendet werden kann und dass Pentosanpolysulfat in Verbindung mit einem angiostatischen Steroid die interstitielle Cystitis durch das Anhalten der Angiogenese, der Zellmembrandurchlässigkeit und der Kapillardurchlässigkeit oder den Austausch in der Blase heilt.
Das US-Patent 5,180,715 von Parsons (Parsons '715) offenbart auch die Verwendung von Pentosanpolysulfat zur Behandlung von interstitieller Cystitis. Parsons '715 stellt Daten bereit, um zu zeigen, dass die orale Gabe von Pentosanpolysulfat bei Dosen von mehr als 100 mg pro Tag zur Behandlung von interstitieller Cystitis am effektivsten ist. Parsons '715 legt außerdem nahe, dass eine intravesikale Instillation von Pentosanpolysulfat zur Behandlung von interstitieller Cystitis geeignet ist, liefert jedoch keine Daten um dies zu zeigen. Parsons '715 lehrt, dass Pentosanpolysulfat anstelle von Heparin verwendet werden kann und dass Pentosanpolysulfat in der Weise wirkt, dass es die bakterielle Anlagerung an das Übergangsepithel der Blase verhindert.
Pentosanpolysulfat, wie es in Gillespie '693, in Gillespie '890 und Parsons '715 offenbart ist, ist ein niedrigviskoses Glycosaminglycan. Da interstitielle Cystitis mit einem Defekt in der hochviskosen Glycosaminglycanschicht auf der zum Lumen hingewendeten Oberfläche der Blase in Zusammenhang stehen kann, ergibt die intravesikale Verabreichung des niedrigviskosen Pentosanpolysulfats keinen angemessenen Schutz für das Übergangsepithel der Blase und der damit in Zusammenhang stehenden Strukturen. Daher besteht ein Bedarf für eine hochviskose, stark hydrophile Substanz, welche das Übergangsepithel der Blase und damit in Zusammenhang stehende Strukturen beschichten wird. Solch eine hochviskose, stark hydrophile Substanz kann eine Barriere zwischen irritierenden Substanzen innerhalb des Lumens der Blase und damit in Zusammenhang stehenden Strukturen und dem Übergangsepithel, die die Blase und damit in Zusammenhang stehende Strukturen auskleidet, bilden.
Hyaluronsäure (HA) ist ein Heteropolysaccharid, das aus alternierenden Resten von D-Glucoronsäure und N-Acetylglucosamin besteht. HA ist ein lineares Polymer mit einem Molekulargewicht von bis 13 × 10⁶ Dalton. Es wird in Bindegewebe, in der Joint-Synovial-Flüssigkeit, in der Glaskörperflüssigkeit des Auges, in der Nabelschnur und in dem Hahnenkamm gefunden und wird durch einige Bakterien, einschließlich verschiedener Streptokokkenspezies, synthetisiert, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die HA mit hohem Molekulargewicht inhibiert die Lymphozytenmigration (Balazs, E. A. et al., 1973, in: Biology of Fibroblasts, Academic Press, S. 237–252). Die phagozytotischen und chemotaktischen Kapazitäten von Neutrophilen und Leukozyten werden ebenfalls inhibiert. (Brandt, K. D., 1974, Clinical Chemical Acta 55: 107).
HA ist hochviskos, stark elektronegativ und stark hydrophil. Die Verwendung von HA, um interstitielle Cystitis in der vorliegenden Erfindung zu behandeln, liefert unerwartet hervorragende Ergebnisse bei der Behandlung von interstitieller Cystitis in einem Säugetier mit interstitieller Cystitis.
Zusammenfassung der Erfindung
Kurz gesagt ist ein Verfahren zur Behandlung von interstitieller Cystitis in einem Säugetier mit interstitieller Cystitis beschrieben, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens des Übergangsepithels der inneren Oberfläche der Blase und damit in Zusammenhang stehender Strukturen, welche die Harnleiter und die Harnröhre einschließen, in einem Säugetier, das interstitielle Cystitis hat, mit einer Lösung, enthaltend HA mit einem mittleren Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton in einer Konzentration, die wirksam ist, um die interstitielle Cystitis zu behandeln.
Ein Verfahren zur Behandlung eines Blasentraumas, Blasenirritation und Blaseninfektion in einem Säugetier mit Blasentrauma, Blasenirritation oder Blaseninfektion, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens des Übergangsepithels auf der inneren Oberfläche der Blase und damit in Zusammenhang stehender Strukturen in einem Säugetier, das Blasentrauma, Blasenirritation oder Blaseninfektion hat, mit einer Lösung, die HA mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton in einer Konzentration enthält, die wirksam ist, um Blasentrauma, Blasenirritation oder Blaseninfektion zu behandeln, ist ebenfalls beschrieben.
Die Zugabe von verschiedenen Substanzen, einschließlich Antibiotika, bakteriellen Zellextrakten, Viren, Cytokinen und Interferonen, ohne auf diese beschränkt zu sein, zu der HA-Zusammensetzung zur Verwendung für die Behandlung von interstitieller Cystitis, Blasentrauma, Blasenirritation und Blaseninfektion ist offenbart.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt die Prozente an Reduktion der Symptome in Gruppe A und Gruppe B nach 4, 8 und 12 Wochen einer Hyaluronsäure-Behandlung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Begriff "innere Oberfläche der Blase", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Übergangsepithel, das die Blase auskleidet.
Der Begriff "damit in Zusammenhang stehende Strukturen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Harnleiter und die Harnröhre.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Verwendung einer Lösung, die Hyaluronsäure mit einem mittleren Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton enthält, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Traumas, einer Irritation oder Infektion der Auskleidung des Nierenbeckens, der Harnleiter, der Blase oder der Harnröhre in einem Säugetier.
Es wurde entdeckt, dass HA und Salze davon, die ein mittleres Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton haben, unerwarteterweise erfolgreich ist bei der Behandlung von interstitieller Cystitis in einem Säugetier, das interstitielle Cystitis hat.
Die HA für die Verwendung in dieser Erfindung hat ein mittleres Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton. Bevorzugt hat die HA einen Molekulargewichtsbereich von 5 × 10⁵ bis 3,1 × 10⁶ Dalton. Besonders bevorzugt hat die HA einen Molekulargewichtsbereich von 6 × 10⁵ bis 1,9 × 10⁶ Dalton. Ganz besonders bevorzugt hat die HA ein mittleres Molekulargewicht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 6,5 × 10⁵ Dalton, 8,7 × 10⁵ Dalton und 1,9 × 10⁶ Dalton.
Verschiedene Methoden um Molekulargewichtsfraktionen von HA zu erhalten sind bekannt. Diese schließen das Fraktionieren von HA ein, die aus Knorpel hergestellt ist, das Fraktionieren von HA, die aus Bakterien, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, verschiedene Streptokokkenspezies, erhalten wurden, und das Erwerben von Molekulargewichtsfraktionen von HA aus kommerziellen Quellen, einschließlich Fluka Chemical Corporation, Ronkonkoma, NY, Genzyme Corporation, Cambrigde, MA und Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Die HA für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung liegt in einer Konzentration von ungefähr 0,01 mg/ml bis ungefähr 25 mg/ml vor. Bevorzugt liegt die HA in einer Konzentration von ungefähr 0,1 mg/ml bis ungefähr 2 mg/ml vor. Besonders bevorzugt liegt die HA in einer Konzentration von ungefähr 0,4 mg/ml bis ungefähr 1,2 mg/ml vor. Die HA ist in einem pharmazeutisch annehmbaren Puffer solubilisiert, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, physiologische Kochsalzlösung und phosphatgepufferte Kochsalzlösung. Es soll jedoch so verstanden werden, dass irgendeiner der physiologischen Puffer, der den Fachleuten auf diesem Gebiet als pharmazeutisch annehmbar für das Inkontaktbringen der Oberfläche der Blase und damit in Zusammenhang stehender Strukturen in einem Säugetier bekannt ist, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Die HA-Lösung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann außerdem ein Antibiotikum enthalten, das für die Behandlung von interstitieller Cystitis wirksam ist. Die Bestimmung des Antibiotikums und die Menge des Antibiotikums, das in die HA-Lösung eingebracht werden muss, liegt innerhalb der Bestimmungsmöglichkeiten der Fachleute auf diesem Gebiet. Die HA-Lösung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann außerdem einen immunotherapeutischen Wirkstoff enthalten, einschließlich bakterieller Zellextrakte, wie z. B. mycobakterielle Zellwandextrakte und Bacilli calmette-guerin – Zellwandextrakte, Viren, Cytokine und Interferone, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Die HA-Lösung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wird in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen in einem Volumen von zwischen ungefähr 5 ml und 100 ml instilliert. Bevorzugt wird die HA-Lösung in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen mit einem Volumen von zwischen ungefähr 20 ml und 70 ml instilliert. Besonders bevorzugt wird die HA-Lösung in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen mit einem Volumen von zwischen ungefähr 40 und 60 ml instilliert.
Die Menge an HA, die in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen gemäß der vorliegenden Erfindung instilliert wird, liegt zwischen ungefähr 5 mg und 100 mg. Bevorzugt liegt die Menge von HA, die in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen instilliert wird, zwischen ungefähr 20 mg und 60 mg. Besonders bevorzugt liegt die Menge von HA, die in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen instilliert wird, zwischen ungefähr 35 mg und 45 mg.
Die HA-Lösung der vorliegenden Erfindung kann aus einem Behälter verabreicht werden, wie z. B. einer Flasche, ohne darauf beschränkt zu sein. Die HA-Zusammensetzung kann in die Blase und die damit in Zusammenhang stehenden Strukturen unter Verwendung eines Urinalkatheters instilliert werden. Es soll jedoch so verstanden werden, dass jede Methode, die den Fachleuten auf diesem Gebiet für das Kontaktieren der inneren Oberfläche der Blase und damit in Zusammenhang stehender Strukturen in einem Säugetier mit einer pharmazeutischen Lösung bekannt ist, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Die HA-Lösung sollte mit der Blase und den damit in Zusammenhang stehenden Strukturen für von ungefähr 30 min bis 8 h in Kontakt verbleiben. Bevorzugt für 30 min bis 4 h, besonders bevorzugt für 30 min bis 2 h.
Die Behandlung von interstitieller Cystitis in einem Säugetier, das interstitielle Cystitis hat, mit einer Lösung, die HA enthält, durch Inkontaktbringen der internen Blase und den damit in Zusammenhang stehenden Strukturen mit HA und Salzen davon, die ein mittleres Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton hat, liefert unerwartet gute Ergebnisse dabei, ein Nachlassen der Symptome von interstitieller Cystitits zu ergeben, ohne Nebenwirkungen aufkommen zu lassen.
BEISPIEL 1
ISOLIERUNG, REINIGUNG UND FRAKTIONIERUNG VON HYALURONSÄURE
Das Folgende beschreibt ein Verfahren für die Isolierung, Reinigung und Fraktionierung von Hyaluronsäure aus Knorpel für die Verwendung gemäß dieser Erfindung.
Vorbehandlung von Hahnenkämmen
Die Präparation von Natriumhyaluronat aus gefrorenen oder frischen Hahnenkämmen schließt die folgenden Schritte ein. Die Hahnenkämme werden zerrieben, homogenisiert, in Aceton entwässert und vakuumgetrocknet, um ein trockenes Pulver zu ergeben. Der Wassergehalt des verworfenen Acetons ist weniger als 2%. Das Pulver wird enzymatisch mit Papain in einem gepufferten wässrigen Medium, welches Cysteinhydrochlorid enthält, zerlegt. Die sich ergebende Mischung wird geklärt und unter Verwendung einer Membran ultrafiltriert, die eine Ausschlussgrenze von 3 × 10⁴ Dalton für das Molekulargewicht hat,. Die verbleibende klare Flüssigkeit hat einen pH von zwischen 5,0 und 7,0. Der Mucopolysaccharidgehalt ist 2,0 und 6,0 mg/ml Natriumhyaluronat, wie es durch einen Glucuronsäureassay bestimmt wird. Der Aminosäuregehalt ist oberhalb von 6,0 mg/ml, wie es durch einen Ninhydrin-Assay bestimmt wird.
Komplexieren, Fraktionieren, Fällen
NaCl (bis zu 0,1 M) und Cetyl-Pyridiniumchlorid (CPC) werden zu der klaren Flüssigkeit unter Rühren zugegeben. Das Präzipitat wird durch Zentrifugation gesammelt und dreimal in 0,01 M NaCL mit 0,05% CPC gewaschen. Das Präzipitat wird in 0,05 M NaCl mit 0,05% CPC unter Rühren suspendiert und der wolkige Überstand wird entfernt. Dieses Verfahren wird mehrere Male unter Verwendung von 0,1 M NaCl mit 0,05% CPC wiederholt. Das Präzipitat wird dann in 0,3 M NaCl mit 0,05% CPC unter Rühren dispergiert und die Extraktion wird dreimal wiederholt. Das Präzipitat wird dann entfernt. Die klaren Überstände werden gepoolt, in 0,23 M NaCl gebracht und CPC zugegeben, die Mischung wird mit Celite(R) behandelt und filtriert. Nach der Celite(R)-Behandlung ist der Natriumhyaluronatgehalt 2,5–5,0 mg/ml, wie es durch einen Glucoronsäure-Assay bestimmt wird.
Isolierung von Hyaluronsäure
Das Filtrat wird unter Verwendung einer Membran mit einer Molekulargewichts-Ausschlussgrenze von 3 × 10⁴ Dalton ultrafiltriert und die zurückbleibende Flüssigkeit wird konzentriert. In diese Flüssigkeit wird dann mit 95% Ethanol gefällt und zentrifugiert. Das Präzipitat wird in 0,1 M NaCl gelöst und wiederum mit 95% Ethanol gefällt. Das Präzipitat wird gesammelt und gewaschen, was ein Rohprodukt mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als 2,5 × 10⁵ Dalton ergibt. Die Ausbeute entspricht 0,6% des ursprünglichen frischen Gewebes.
Reinigung der Hyaluronsäurefraktion
Das Präzipität wird in pyrogenfreiem destilliertem Wasser (10 mg/ml) gelöst und unter Verwendung einer Membran mit einer Molekulargewichts-Ausschlussgrenze von 2 × 10⁵ Dalton ohne eine Zugabe von zusätzlichem Wasser ultrafiltriert. Dies erhöht die Konzentration der Moleküle mit einem Molekulargewicht oberhalb von 2 × 10⁵ Dalton. Die Ultrafiltration wird verwendet, um das Volumen auf 10% des ursprünglichen Volumens zu reduzieren. Es wird Wasser zu der konzentrierten Lösung zugegeben und das Vorgehen wird zweimal wiederholt. Die konzentrierte Lösung wird gesammelt und mit Wasser auf eine Konzentration von 5 mg/ml Hyaluronsäure verdünnt. Um die Lösung auf 0,1 M zu bringen, wird NaCl zugegeben und die Lösung wird mit dem vierfachen Volumen an 95%igem Ethanol gefällt. Das Präzipitat wird gewaschen und dann vakuumgetrocknet. Diese gereinigte Hyaluronsäure ist polydispers und hat ein mittleres Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton. Verfahren zur weiteren Fraktionierung von dieser in HA in verschiedene Molekulargewichtsfraktionen sind Fachleuten auf diesem Gebiet allgemein gut bekannt. Weitere Verfahren zur Herstellung von gereinigter HA der Molekulargewichte, die in dieser Erfindung beansprucht sind, sind in dem US-Patent 4,141,973 von Balzas offenbart, welches hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
BEISPIEL 2
PILOTSTUDIE ZU INTERSTITIELLER CYSTITIS
In dieser Pilotstudie erhielten 5 Patienten mit interstitieller Cystitis eine intravesikale Instillation von 40 mg Hyaluronsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 40 ml bis 70 ml steriler Kochsalzlösung (USP).
Die herauskommenden Kriterien für diese Pilotstudie wurden in Beziehung gesetzt zur Verbesserung der Symptome, bezogen auf die Verringerung von vor der Therapie liegenden Symptomen, vor der Therapie liegendem Schmerz und vor der Therapie liegender Dringlichkeit.
PROBAND 1
PATIENT JM
Der Patient JM (#002) mit interstitieller Cystitis hatte auf eine Behandlung sowohl mit intravesikaler Heparin-Instillation als auch mit oraler Pentosanpolysulfatgabe nicht angesprochen. JM wurde entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. 40 mg HA mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton (Bereich 5 × 10⁵ bis 7,3 × 10⁵ Dalton) in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase für 30 min belassen. Die Behandlung wurde wöchentlich über 7 Wochen hin wiederholt. Nach der 7. Behandlung berichtete der Patient über eine merkliche Verbesserung des suprapubischen Schmerzes und der Dringlichkeit des Wasserlassens. Die Behandlung wurde viermal während der folgenden 17 Wochen wiederholt. Nach der letzten Behandlung berichtete der Patient über eine 100%ige Verbesserung des suprapubischen Schmerzes und einer Verbesserung der Dringlichkeit. Von dem Patienen wurden keine Nebenwirkungen der HA-Behandlung berichtet.
PROBAND 2
PATIENT GH
Ein Patient GH (#003) mit interstitieller Cystitis hatte auf eine Behandlung mit oraler Gabe von Propanthelinbromid (2-Hydroxyethyl)-diisopropylmethylammoniumbromidxanthen-9-carboxylat, Phenylpropanolaminhydrochloriden und Guaifenesin nicht angesprochen. GH wurde entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 60 min lang belassen. Die Behandlung wurde viermal während einer ungefähr 12-Wochen-Periode wiederholt. Nach der letzten Behandlung berichtete der Patient über eine 100%ige Verbesserung der vor der Therapie liegenden Symptome, vor der Therapie liegenden Schmerzes und vor der Therapie liegender Dringlichkeit. Es wurde über keine Nebenwirkungen der HA-Behandlung von dem Patienten berichtet.
PROBAND 3
PATIENT LB
Patient LB (#001) mit interstitieller Cystitis hatte auf eine Behandlung mit intravesikaler Infusion von DMSO und Heparin nicht angesprochen. LB wurde entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 45 min lang belassen. Die Behandlung wurde wöchentlich für 5 Wochen wiederholt mit einer signifikanten Verbesserung der vor der Therapie liegenden Symptome, des vor der Therapie liegenden Schmerzes und der vor der Therapie liegenden Dringlichkeit. Aufgrund einer nicht damit in Zusammenhang stehenden Erkrankung wurde die Behandlung für ungefähr 7 Wochen unterbrochen und die Symptome kehrten zurück. Nach zwei weiteren Behandlungen verbesserte sich der Zustand des Patienten wiederum. Wiederum wurde die Behandlung wegen einer nicht damit in Zusammenhang stehenden Erkrankung für 13 Wochen unterbrochen und die Symptome kehrten zurück. Nach zwei weiteren Behandlungen berichtete der Patient über keine Verbesserung der Symptome und die Behandlung wurde auf Bitte des Patienten nicht weitergeführt.
PROBAND 4
PATIENT MM
Patient MM (#004) mit interstitieller Cystitis wurde entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 50 min lang belassen. Die Behandlung wurde neunmal über einen 22-wöchigen Zeitraum wiederholt. Nach der letzten Behandlung berichtete der Patient über eine Verbesserung der vor der Therapie liegenden Symptome, des vor der Therapie liegenden Schmerzes und der vor der Therapie liegenden Dringlichkeit. Obwohl der Patient über keine Nebenwirkungen der HA-Behandlung berichtete, entschied sich der Patient die HA-Behandlung nicht weiterzuführen.
PROBAND 5
PATIENT MS
Patient MS (#006) mit interstitieller Cystitis wurde entsprechend dem Studienprotokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 60 min lang belassen. Die Behandlung wurde wöchentlich über 7 Wochen wiederholt . Am Ende der 7 . Woche ergab sich eine merkliche Verbesserung der Symptome vor der Therapie, des Schmerzes vor der Therapie und der Dringlichkeit vor der Therapie. Vier Behandlungen zur Aufrechterhaltung wurden während der folgenden 16 Monate angewendet. Während und am Ende jeder der Behandlungen zur Aufrechterhaltung wurde die merkliche Verbesserung beibehalten.
BEISPIEL 3
STUDIE ZUR INTERSTITIELLEN CYSTITIS
Hyaluronsäure (HA) wurde verwendet, um interstitielle Cystitis entsprechend der vorliegenden Erfindung zu behandeln. Es wurden 24 Menschen, von denen jeder interstitielle Cystitis hatte, mit HA (Natriumhyaluronat) mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton behandelt.
Die Einschlusskriterien für diese Studie umfassten:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Diagnose von interstitieller Cystitis
3. unbehandelt oder eine frühere Behandlung hatte fehlgeschlagen
4. zwei oder mehrere der folgenden Befunde mussten vorliegen: a) suprapubischer, urethraler oder perinaler Schmerz; b) chronische Entzündung oder eine Mastzelleninfiltration bei der Zytoskopie oder Biopsie ohne irgendeinen Hinweis auf Malignizität; c) Hydrodehnung unter Anästhesie auf 80 bis 100 cm H₂O-Druck mit Glomerulationen (multiple Petechiae), blutiger Ausfluss und verminderte Blasenkapazität; d) sterile Urinkulturen; e) verminderte Nachgiebigkeit auf dem Cystometrogramm; f) Schmerz bei Blasenfüllung (vermindert durch Entleeren).

Ausschlusskriterien bei dieser Studie schließen ein:

1. gutartige oder bösartige Blasentumore
2. ein Anhaltspunkt für vesicouretheralen Rückfluss oder Harnröhrendivertikel
3. Uterus-, Zervikal-, Vaginal- oder Harnröhrenkrebs
4. UTI, Vaginitis, Prostatitis
5. Blasen- oder untere Harnleitersteine, aktiver Herpes (Herpes-Virustyp II)
6. Positive Urinzytologie
7. Cystometrogramm-Kapazität > 400 cc, Abwesenheit von sensorischer Dringlichkeit oder unstabiler Blase
8. Wachfrequenz < 5 in 12 Stunden
9. Neurogenische Blasendysfunktion
10. Patienten, die irgendwelche Medikamente nehmen oder sich in einer aktiven Behandlung der interstitiellen Cystitis innerhalb von 30 Tagen vor Anlaufen der Studie befinden
10. eine frühere Harnumleitung
11. schwangere Frauen

Bewertungskriterien für diese Studie schließen ein:
Symptome vor der Behandlung und die Wirkungen der HA-Behandlungen werden unter Anwendung einer Lebensqualitäts-Symptomskala, einer visuell analogen (VAS) Schmerzskala, einer visuell analogen (VAS) Dringlichkeitsskala und einer über 72 Stunden laufenden Entleerungsaufzeichnung bewertet.
Ergebniskriterien für diese Studie schließen ein:

1. Vollständige Antwort (CR): Verbesserung der Symptome mit einer ≥ 90% Verringerung der Symptomstärke vor der Therapie, der VAS-Schmerzskala, der VAS-Dringlichkeitsskala und der Patient braucht keine Medikation.
2. Partielle Antwort (PR): Unvollständige Auflösung der Symptome mit ≥ 50% Nachlassen der Symptomstärke vor der Therapie, VAS-Schmerzskala, VAS-Dringlichkeitsskala und der Patient braucht weiterhin eine Medikation für das vollständige Nachlassen der Symptome.
3. Geringe Antwort (MR): Unvollständige Auflösung der Symptome mit < 50% Nachlassen der Symptomstärke vor der Therapie, VAS-Schmerzskala, VAS-Dringlichkeitsskala und der Patient braucht weiterhin eine Medikation für das teilweise Nachlassen der Symptome,
4. Fehlschlag (F): Keine Verbesserung der Symptome.
5. Zurückweisung (WD): Der Patient weist die Studie zurück oder wird von der Studie zurückgewiesen.

Behandlungsprotokolle für diese Studie schließen ein:
Jeder Patient erhält eine intravesikale Instillation von 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP). Unter sterilen Bedingungen wird ein Harnröhrenkatheter in die Blase eingeführt und jedwelcher verbliebene Urin wird entfernt und für eine Bakterienkultur entsendet. 50 ml der HA-Zusammensetzung werden in die Blase instilliert und der Katheter wird entfernt. Der Patient wird gebeten die HA-Lösung solange wie möglich zu behalten.
Die HA-Instillation wird 1 × /Woche für 4 Wochen lang gegeben (Induktion). Wenn sich die Symptome des Patienten innerhalb der 4 Wochen der Induktionszeitdauer vollständig auflösen, wird die Behandlung monatlich bis zum Ende von 12 Monaten (Aufrechterhaltung) weitergeführt. Wenn sich die Symptome des Patienten innerhalb des 4-wöchigen Induktionszeitraums teilweise auflösen, wird der Patient für weitere 4 Wochen 1 × /Woche weiterbehandelt. Wenn sich nach der Weiterbehandlung die Symptome des Patienten vollständig auflösen, wird die Behandlung zur Aufrechterhaltung weitergeführt. Wenn sich die Symptome des Patienten in keiner Weise innerhalb der 4-wöchigen Induktionsperiode auflösen, wird die Behandlung abgebrochen und der Patient wird aus der Studie zurückgewiesen.
Die Ergebnisse, die erhalten wurden, sind in Tabelle I und in Tabelle II gezeigt.
Tabelle I zeigt die Ergebnisse von 14 Patienten, die die Studie zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb des Studienprotokolls begonnen haben.
Zwölf der 14 Patienten zeigen entweder eine vollständige Antwort oder eine teilweise Antwort auf die HA-Behandlung nach 4 bis 28 Wochen der Behandlung. Zwei der 14 Patienten zeigen keine Antwort auf die HA-Behandlung nach 8 Wochen Behandlungszeit.
TABELLE 1 HYALURONSÄURE(HA)-BEHANDLUNG VON INTERSTITIELLER CYSTITIS
Tabelle II zeigt die Ergebnisse von 24 Patienten, die 24 Wochen voll machten, 23 Patienten, die 32 Wochen voll machten, 20 Patienten, die 40 Wochen voll machten, und 16 Patienten, die 48 Wochen des HA-Behandlungsprotokolls voll machten. Am Ende des Induktionszeitraums (Woche 4) zeigten 4 Patienten eine vollständige Antwort, 10 eine teilweise Antwort, 9 eine geringe Antwort und einer 1 keine Antwort auf die HA-Behandlung. Ein Patient vervollständigte nicht die Induktionszeitdauer. Von den 18 Patienten, die in der Studie nach 24 Wochen der HA-Behandlung verblieben, zeigten 6 eine vollständige Antwort, 6 eine partielle Antwort, 4 eine geringe Antwort und 2 keine Antwort. Von den 9 Patienten, die in der Studie nach 48 Wochen der HA-Behandlung verblieben, zeigten 2 eine vollständige Antwort, 6 eine partielle Antwort und 1 eine geringe Antwort. Von den 7 Patienten, die aus der Studie zurückgewiesen wurden, wurden 3 wegen des Fehlschlagens der Behandlung zurückgewiesen und 4 wurden aufgrund von Protokollverletzungen zurückgewiesen.
TABELLE II ANTWORTRATEN AUF DIE HYALURONSÄURE(HA)-BEHANDLUNG DER INTERSTITIELLEN CYSTITIS
Die Daten in Tabelle I und in Tabelle II zeigen, dass das Inkontaktbringen der internen Blase und der damit in Zusammenhang stehenden Strukturen mit einer Lösung, die HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton enthält, unerwartet wirksam für das Nachlassen der Symptome von interstitieller Cystitis ist. D. h., bei dem Verfahren zur Behandlung von interstitieller Cystitis bewirkt HA der vorliegenden Erfindung eine unerwartete und signifikante Verbesserung der Symptome vor der Behandlung, des Schmerzes vor der Behandlung und der Dringlichkeit vor der Behandlung.
BEISPIEL 4
Ein Patient mit interstitieller Cystitis wurde entsprechend dem folgenden Protokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von 8,7 × 10⁵ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 60 min lang belassen. Die Behandlung wurde wöchentlich wiederholt und es ergab sich eine merkliche Verbesserung der Symptome vor der Therapie, des Schmerzes vor der Therapie und der Dringlichkeit vor der Therapie.
BEISPIEL 5
Ein Patient mit interstitieller Cystitis wurde entsprechend dem folgenden Protokoll behandelt. 40 mg HA mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 1,9 × 10⁶ Dalton in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP) wurden in die Blase unter sterilen Bedingungen unter Verwendung eines Harnröhrenkatheters instilliert. Der Katheter wurde entfernt und die HA-Lösung wurde in der Blase 60 min lang belassen. Die Behandlung wurde wöchentlich wiederholt und es ergab sich eine merkliche Verbesserung der Symptome vor der Therapie, des Schmerzes vor der Therapie und der Dringlichkeit vor der Therapie.
BEISPIEL 6
STUDIE ZUR INTERSTITIELLEN CYSTITIS
Es wurde Hyaluronsäure verwendet, um interstitielle Cystitis in Menschen zu behandeln, die interstitielle Cystitis hatten, entsprechend der vorliegenden Erfindung. Auf jeden Patienten in dieser Studie trafen die Kriterien zu, die vom National Institute of Arthritis, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) für das Vorliegen von interstitieller Cystitis entwickelt wurden.
Einschlusskriterien für diese Studie umfassten:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Diagnose von interstitieller Cystitis
3. unbehandelt oder eine frühere Behandlung hatte fehlgeschlagen
4. Stärke von ≥ 6 auf der Einschätzungsskala der Symptome vor einer Therapie
5. Stärke von ≥ 4 auf der vortherapeutischen VAS-Sdmmerzskala
6. Stärke von ≥ 4 auf der vortherapeutischen VAS-Dringlichkeitsskala

Ausschlusskriterien für diese Studie schlossen ein:

1. Blasenkapazität > 350 cc in einer Wach-Cystometrie
2. Dauer der Symptome < 9 Monate
3. Abwesenheit von Nocturia
4. Symptome wurden gelindert durch Antimikrobia, urinäre Antiseptika, Anticholinergika oder Antispasmodika
5. Wachfrequenzen < 8 in 24 h
6. Bakterielle Cystitis oder Prostatitis innerhalb einer dreimonatigen Zeitdauer
7. Blasen- oder untere Harnwegssteine, aktiver Genitalherpes
8. Uterus-, Zervikal-, Vaginal- oder Harnröhrenkrebs
9. Chemische, tuberkulöse oder Strahlungscystitis
10. gutartige oder bösartige Blasentumore
11. neurogene Blasendysfunktion
12. Patienten, die irgendeine Medikation erhielten oder eine aktive Behandlung für interstitielle Cystitis innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme der Studie
13. frühere Harnumleitung
14. schwangere Frauen.

Bewertungskriterien für diese Studie schließen ein:
Symptome vor der Behandlung und die Wirkungen der HA-Behandlungen werden unter Anwendung einer Lebensqualitäts-Befragung, einer Symptom-Abschätzungsskala, einer visuell analogen (VAS) Schmerzskala, einer visuell analogen (VAS) Dringlichkeitsskala und eines über 72 Stunden laufenden Entleerungsprotokolls bewertet.
Ergebniskriterien für diese Studie schließen ein:

1. Vollständige Antwort (CR): Verbesserung der Symptome mit einem ≥ 75% Nachlassen auf der Abschätzungsskala der vortherapeutischen Symptome, der vortherapeutischen VAS-Schmerzskala und der vortherapeutischen VAS-Dringlichkeitsskala.
2. Partielle Antwort (PR): Unvollständige Auflösung der Symptome und ein 50–74,99%iges Nachlassen auf der vortherapeutischen Abschätzungsskala der Symptome, der vortherapeutischen VAS-Schmerzskala und der vortherapeutischen VAS-Dringlichkeitsskala.
3. Geringe Antwort (MR): Unvollständige Auflösung der Symptome mit < 50% Nachlassen auf der vortherapeutischen Abschätzungsskala der Symptome, der vortherapeutischen VAS-Schmerzskala und der vortherapeutischen VAS-Dringlichkeitsskala.
4. Fehlschlag (F): Keine Verbesserung der Symptome.
5. Zurückweisung (WD): Der Patient weist die Studie zurück oder wird von der Studie zurückgewiesen.

Die Behandlungsprotokolle für diese Studie schließen ein
Elf Menschen, von denen jeder interstitielle Cystitis hatte, wurden nacheinander eingewiesen um intravesikale Instillationen von HA mit einem durchschnittlichem Molekulargewicht von 8,7 × 10⁵ Dalton (Gruppe A) oder 1,9 × 10⁶ Dalton (Gruppe B) zu erhalten. Die Patienten in Gruppe A und in Gruppe B erhielten jeweils eine intravesikale Instillation von 40 mg des HA aus Gruppe-A-Hyaluronsäure oder aus Gruppe-B-Hyaluronsäure in 50 ml normaler Kochsalzlösung (USP). Unter sterilen Bedingungen wurde ein Harnröhrenkatheter in die Blase eingeführt und jeglicher verbliebener Urin wurde entfernt und für eine Bakterienkultur entsandt. 50 ml der HA-Zusammensetzung wurde in die Blase instilliert und der Katheter wurde entfernt. Der Patient wurde gebeten, die HA-Lösung so lange wie möglich zu behalten.
Die HA-Instillation wurde 1 × /Woche für 4 Wochen (Induktion), gefolgt von 1 × /4 Wochen für 8 Wochen (Aufrechterhaltung) gegeben. Die Therapie wurde nach 12 Wochen nach der ersten HA-Instillation abgebrochen. Die Wirksamkeit von HA bei dieser Behandlung der interstitiellen Cystitis wurde nach 4, 8 und 12 Wochen nach der ersten HA-Instillation unter Anwendung einer Symptomabschätzungsskala, einer VAS-Schmerzskala und einer VAS-Dringlichkeitsskala bewertet. Die Ergebnisse für die 11 Patienten, die der Studie zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb der Studienzeitdauer beitraten, sind in Tabelle III, Tabelle IV, Tabelle V und 1 gezeigt.
Tabelle III zeigt die Antwort jedes Patienten in Gruppe A und in Gruppe B auf HA-Behandlung nach 4, 8 und 12 Wochen. Die Bewertung der Antwort basiert auf der Berechnung des Durchschnitts der drei Skalen: der Symptomabschätzungsskala, der VAS-Schmerzskala und der VAS-Dringlichkeitsskala. Diese Daten zeigen, dass HA mit mittleren Molekulargewichten von 8,7 × 10⁵ Dalton (Gruppe A) und von 1,9 × 10⁶ Dalton (Gruppe B) für das Nachlassen der Symptome von interstitieller Cystitis in einer Mehrzahl von behandelten Patienten wirksam ist.
TABELLE III HYALURONSÄURE(HA)-BEHANDLUNG VON INTERSTITIELLER CYSTITIS
Tabelle IV zeigt die absoluten Werte, die auf der Symptomabschätzungsskala (SS), der VAS-Schmerzskala (P) und der VAS-Dringlichkeitsskala (U) vor der Behandlung (Woche 0), am Ende des Induktionszeitraums (Woche 4) und nach den Wochen 8 und 12 der Behandlung zum Aufrechterhalten erhalten wurden. Am Ende des 4-wöchigen Induktionszeitraums waren vollständige Daten für 11 Patienten in der Studie erhältlich. Von diesen 11 zeigten 4 in Gruppe A und 5 in Gruppe B eine Verbesserung bei der durchschnittlichen Prozentzahl (SS + P + U). Ein Patient in Gruppe A und ein Patient in Gruppe B zeigte eine Verstärkung der Symptome nach 4 Wochen der HA-Behandlung. Von 7 Patienten, die die 8-wöchige Zeitdauer der Aufrechterhaltung (Woche 12) vervollständigten, zeigten alle eine Verbesserung in der durchschnittlichen Prozentmenge (SS + P + U). Von diesen 7 waren 3 in Gruppe A und 4 waren in Gruppe B.
TABELLE IV AUSWERTUNG DER EFFEKTIVITÄT VON HYALURONSÄURE BEI DER BEHANDLUNG VON INTERSTITIELLER CYSTITIS
Tabelle V zeigt die mittleren ± Standardabweichungen der prozentualen Änderungen der vortherapeutischen Symptome auf der Symptomskala, der VAS-Schmerzskala und der VAS-Dringlichkeitsskala für Gruppe-A- und für Gruppe-B-Patienten nach 4, 8 und 12 Wochen der Behandlung. Patienten in beiden Behandlungsgruppen, Gruppe A und Gruppe B, zeigen ein Nachlassen der vortherapeutischen Symptome, wenn sie entsprechend der HA-Methode der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
TABELLE V PROZENT ÄNDERUNG DURCH DIE BEHANDLUNG VON DER BASISLINIE BEI DER PATIENTENBEWERTUNG
1 zeigt graphisch die prozentuale Reduktion der vortherapeutischen Symptome bei den Gruppe-A-Patienten und den Gruppe-B-Patienten nach 4, 8 und 12 Wochen der HA-Behandlung.
Die Daten in den Tabellen I–V und in 1 zeigen, dass in Patienten, die interstitielle Cystitis haben, das Inkontaktbringen der Blase und der damit in Zusammenhang stehenden Strukturen mit HA entsprechend der vorliegenden Erfindung zu einer unerwarteten und signifikanten Verbesserung der vortherapeutischen Symptome, des vortherapeutischen Schmerzes und der vortherapeutischen Dringlichkeit führt. Diese Daten zeigen auch, dass jede der verwendeten HA-Lösungen, 6,5 × 10⁵ Dalton, 8,7 × 10⁵ Dalton und 1,9 × 10⁶ Dalton, unerwartet wirksam für die Behandlung von interstitieller Cystitis sind.

Claims

Verwendung einer Lösung, die Hyaluronsäure mit einem mittleren Molekulargewicht von nicht weniger als 2 × 10⁵ Dalton enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von interstitieller Blasenentzündung oder -verletzung, Irritation oder Infektion der Auskleidung des Nierenbeckens, der Harnleiter, der Blase oder der Harnröhre in einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Hyaluronsäure einen Molekulargewichtsbereich von 5 × 10⁵ bis 3,1 × 10⁶ Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin die Hyaluronsäure einen Molekulargewichtsbereich von 6 × 10⁵ bis 1,2 × 10⁶ Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Hyaluronsäure ein mittleres Molekulargewicht von 6,5 × 10⁵ Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Hyaluronsäure ein mittleres Molekulargewicht von 8,7 × 10⁵ Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin die Hyaluronsäure einen Molekulargewichtsbereich von 1,2 × 10⁶ bis 3,1 × 10⁶ Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die Hyaluronsäure ein mittleres Molekulargewicht von 1,9 × 10⁶ Dalton aufweist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Arzneimittel weiterhin verschiedene andere Substanzen enthält.
Verwendung nach Anspruch 8, worin die Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Bakterienzellextrakten, Viren, Cytokinen und Interferonen.