CZ288218B6 - Medicament for treating cystitis in mammals - Google Patents
Medicament for treating cystitis in mammals Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288218B6 CZ288218B6 CZ19972574A CZ257497A CZ288218B6 CZ 288218 B6 CZ288218 B6 CZ 288218B6 CZ 19972574 A CZ19972574 A CZ 19972574A CZ 257497 A CZ257497 A CZ 257497A CZ 288218 B6 CZ288218 B6 CZ 288218B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- bladder
- molecular weight
- interstitial cystitis
- patient
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 19
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 119
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 119
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 70
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 69
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 15
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 13
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 8
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 8
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 7
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 7
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 4
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- 206010061698 Bladder injury Diseases 0.000 description 3
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 3
- SNXUWJAFSLKIMF-UHFFFAOYSA-M sodium;hypochlorous acid;4-tetradecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].ClO.CCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SNXUWJAFSLKIMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010005033 Bladder dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- XLBIBBZXLMYSFF-UHFFFAOYSA-M Propantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 XLBIBBZXLMYSFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028484 Urethral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046461 Urethral pain Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000007031 bladder benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001516 silver nitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 201000010585 urethral diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Léčivo na léčení cystitidy u savců
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčiva na léčení cystitidy u savců. Zejména se týká jeho využití při způsobu léčení vnitřního měchýře a přičleněných struktur u savce, zahrnující stupeň kontaktu vnitřního měchýře a přičleněných struktur savce.
Dosavadní stav techniky
Jedinečná těsná spojení buněk povrchového epithelu měchýře savců jsou základním mechanismem, kterým je zachovávána nepropustnost měchýře. Avšak glykosaminglykanová vrstva na vnitřním povrchu měchýřové stěny může být významným obranným mechanismem k ochraně přechodového epithelu před iritanty v moči (Chelsky M. et al. 1994, Joumal of Urology, 151:346). Tato glykosaminglykanová vrstva je tvořena mukopolysacharidy spojenými s jádrovým proteinem, který je následně vázán na centrální řetězec hyaluronové kyseliny. Tato vysoce viskózní a vysoce hydrofilní glykosaminglykanová vrstva může ochraňovat přechodový epithel měchýře před iritanty v moči, včetně, ale nejen takových jako jsou pathogeny, mikrokrystaly, proteiny, vápník a karcinogeny (Nickel J.C. a spol. 1993. Joumal of Urology 149:716). Tato glykosaminglykanová vrstva může také bránit malým molekulám bez náboje jako je močovina, difundovat dovnitř a skrze přechodový epithel. Proto může glykosaminglykanová vrstva vystýlající měchýř působit jako bariera mezi prostředím vnitřku měchýře a přechodovým epithelem měchýře a může tento přechodový epithel měchýře chránit před zánětem, infekci, traumatem, tvorbou kamenů a karcinogenezí.
Intersticiální cystitida je málo prozkoumaný stav měchýře, pro který neexistuje univerzální léčebný program (Fleischman J.D. a spol. 1991, Joumal of Urology 146:1235). Mezi její symptomy patří nucení na moč, zvýšená frekvence močení a bolest v podbřišku obvykle mizící po vyprázdnění. Jiné symptomy jsou arthritis, spastický tračník a nízká horečka. Jedinci s intersticiální cystitidou mohou být významně handicapováni a jedinci s pokročilou intersticiální cystitidou mohou pro fungování potřebovat větší chirurgický zákrok. Třebaže etiologie intersticiální cystitidy zůstává nevysvětlena, bylo navrženo, že primárním defektem mohou být abnormality nebo nedostatek v glykosaminglykanové vrstvě vystýlající přechodový epithel měchýře (Eldrup J. 1983, British Joumal of Urology, 55:488). Tyto abnormality nebo nedostatky mohou zvýšit propustnost přechodového epithelu (Parsons E.L. a spol. 1990, Joumal of Urology, 143:690). Tato zvýšená propustnost přechodového epithelu může látkám rozpuštěným v moči usnadnit přístup do tkáně subepithelu a způsobit iritativní a zánětlivou odezvu, která přispívá k symptomům intersticiální cystitidy.
Standardní léčba intersticiální cystitidy neexistuje. Mezi užívané léčebné postupy patří hydraulické roztahování měchýře, orální podávání amitriptylinu nebo pentosanpolysulfátu sodného, intravesikální instilace dimethylsulfoxidu, oxychlorosenu sodného, dusičnanu stříbrného, heparinu anebo směsi obsahující angiostatický steroid pentosanpolysulfát. Avšak účinnost těchto léčebných postupů je kolísavá.
Hydraulické roztahování měchýře se provádí pod celkovou nebo spinální anestezií od jedné do dvou minut při tlaku od 7,85 do 9,81 kPa (od 80 do 100 cm vodního sloupce). V jedné studii využívající hydraulické distense měchýře k léčbě intersticiální cystitidy hlásilo méně než 55 % léčených pacientů úlevu bezprostředně po ošetření a jen 2 % ohlásilo úlevu šest měsíců po ošetření (Hanno P.M. a spol. 1991, Semin Urology 9:143).
Instilace dimethylsulfoxidu (DMSO) do měchýře po dobu od šesti do osmi týdnů poskytla 53% mim odezvy na DMSO proti 18% míry odezvy u placebo, při čemž průměrná délka odezvy byla
- 1CZ 288218 B6 šest měsíců (Perez-Marrero R. a spol. 1967, Joumal of Urology 98:671). Farmakologický efekt DMSO zahrnuje penetraci membránou, zvýšenou absorpci léčiva, protizánětlivé a analgetické efekty, rozpouštění kolagenu, svalové uvolnění a uvolňování histaminu z žímé buňky. Vedlejšími efekty jsou zvýšená vesikálni dráždivost a česnekový pach dechu. Ekvivalentní výsledky jako 5 vkapávání DMSO byly popsány s oxychlorosenem sodným (Messing E.M. a spol. 1978,
Urology, 12:381). Avšak instilace oxychlorosenu sodného vyžaduje anestezii vzhledem k intenzivním obtížím.
Pentosanpolysulfát sodný je syntetický nízkomolekulámí glykosaminoglykan (US patent Č. ío 4 524 066 pro Wolfa) a charakterizuje jej velice nízká viskozita a vysoká elektronegativita.
US patent č. 4 820 693 pro Gillespieho (Gillespie ‘693) objevuje směs a způsob pro zadržení angiogeneze a prosakování buněk, kapilár nebo membránových buněk spočívající buď na orálním, nebo intravesikálním podávání angiostatického steroidu a pentosanpolysulfátu. 15 Molekulová hmotnost pentosanpolysulfátu je mezi l,5xl03 a 5xl03 (The Měrek Index, llth Edition, 1989, str. 7093 a 7090). Molekulová hmotnost pentosanpolysulfátu nárokovaná v Gillespie ‘693 je mezi l,6xl03 a 6xl03 a přednostně je kolem 2xl03.
US patent č. 4 966 890 pro Gillespieho (Gillespie ‘890) objevuje směs a způsob léčby 20 intersticiální cystitidy spočívající buď na orálním, nebo intravesikálním podávání angiostatického steroidu a pentosanpolysulfátu. Gillespie ‘890 ukazuje, že pentosanpolysulfát může být užit místo heparinu a že pentosanpolysulfát v kombinaci s angiostatickým steroidem léčí intersticiální cystitidu zabraňováním angiogeneze, průsaku buněk membrán a kapilár nebo výměně v měchýři.
US patent č.5 180 715 pro Parsonse (Parsons ‘715) objevuje rovněž použití pentosanpolysulfátu pro léčbu intersticiální cystitidy. Parsons ‘715 poskytuje data, která ukazují, že orálně podávaný pentosanpolysulfát v dávkách více než 100 mg denně je pro léčbu intersticiální cystitidy nejefektivnější. VParsonsovi ‘715 se také navrhuje, že intravesikální instilace pentosanpolysulfátu se uplatní při léčbě intersticiální cystitidy, avšak data, která by to ukazovala, chybí.
Parsons ‘715 uvádí, že pentosanpolysulfát může být užit namísto heparinu, a že pentosanpolysulfát způsobuje blokaci přilnavosti bakterií k přechodovému epithelu měchýře.
Jak je zveřejněno v Gillespie ‘693, v Gillespie ‘890 a v Parsons ‘715, je pentosanpolysulfát glykosaminoglykanem o malé viskozitě. Vzhledem k tomu, že intersticiální cystitida může 35 souviset s nedostatečně vysokou viskozitou glykosaminoglykanové vrstvy na luminálním povrchu měchýře, nemůže intravesikální podání pentosanpolysulfátu o nízké viskozitě zajistit adekvátní ochranu přechodového epithelu měchýře a připojených struktur. Proto tedy to, co je zapotřebí, je vysoce viskózní a vysoce hydrofilní substance, která pokryje přechodový epithel měchýře a připojených struktur. Taková vysoce viskózní a vysoce hydrofilní substance může 40 vytvořit barieru mezi iritanty uvnitř v objemu měchýře a připojených strukturách a přechodovým epithelem, vystýlajícím měchýř a připojené struktury.
Hyaluronová kyselina (HA) je heteropolysacharid, který je tvořen alternujícími zbytky kyseliny D-glukuronové a N-acetylglukosaminu. HA je lineární polymer s molekulovou hmotností až do 45 13xl06. Byla nalezena ve spojovací tkáni, v synoviální tekutině kloubů, v očním sklivci, v pupeční šňůře, kohoutích hřebíncích a je syntetizována některými bakteriemi včetně, ne však jenom, streptokokového druhu. Vysokomolekulámí HA inhibuje migraci lymfocytů (Balazs E.A. a spol. 1973, v Biology of Fibroblasts, Academie Press. str. 237-252). Inhibována je také fagocytová a chemotaktická kapacita neutrofilů a leukocytů. (Brand K.D. 1974, Clinical 50 Chemical Acta 55:307).
HA je vysoce viskózní, silně elektronegativní a vysoce hydrofilní. Použití HA k léčbě intersticiální cystitidy podle předkládaného vynálezu poskytuje neočekávatelně vynikající výsledky při léčbě intersticiální cystitidy u savců, kteří intersticiální cystitidou trpí.
- 2CZ 288218 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití roztoku obsahujícího kyselinu hyaluronovou o průměrné molekulové hmotnosti ne menší než 2x105 pro přípravu léčiva na léčení cystitidy u savců. S výhodou má hyaluronová kyselina molekulovou hmotnost v rozmezí od 5x105 do 3, lxl O6.
Ještě výhodněji kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozmezí od 6xl05 do l,2xl06, nejlépe když má průměrnou molekulovou hmotnost 6,5xl05 nebo když má průměrnou molekulovou hmotnost 8,7xl05.
Pokud má kyselina hyaluronová rozsah molekulové hmotnosti od l,2xl06 do 3,lxl06 je výhodné když má průměrnou molekulovou hmotnost 1,9x106.
Podle tohoto vynálezu se řeší zejména způsob léčby intersticiální cystitidy u savců, kteří mají tuto nemoc a zahrnuje stupeň kontaktu přechodového epithelu vnitřního povrchu měchýře a připojených struktur, které zahrnují močovody a močovou trubici savců, kteří intersticiální cystitidu mají, s roztokem obsahujícím HA o průměrné molekulové hmotnosti ne menší než 2x105, a to v koncentraci účinné léčit intersticiální cystitidu.
Tento vynález také obsahuje způsob léčby poranění měchýře, podráždění měchýře nebo infekci měchýře u savců s jeho poraněním, podrážděním nebo infekcí a zahrnuje stupeň kontaktu přechodového epithelu vnitřního povrchu měchýře a připojených struktur u savců s poraněním, měchýře, podrážděním nebo s infekcí měchýře, s roztokem, který obsahuje HA o průměrné molekulové hmotnosti ne menší než 2x105 v koncentraci účinné pro léčbu poranění měchýře, podráždění měchýře nebo infekce měchýře.
Tento vynález dále obsahuje přidávání různých látek do HA směsi určené pro léčbu intersticiální cystitidy, poranění měchýře, podráždění měchýře a infekce měchýře, včetně, ale ne jenom, antibiotik, bakteriálních buněčných extraktů, virů, cytokinů a interferonů.
Účelem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob léčby intersticiální cystitidy u savců s intersticiální cystitidou pomocí kontaktu přechodového epithelu vnitřního povrchu měchýře a připojených struktur s použitím roztokem obsahujícím HA s průměrnou molekulovou hmotností ne menší než 2x105, v koncentraci účinné intersticiální cystitidu léčit.
Účelem předkládaného vynálezu je také poskytnout způsob pro léčbu poranění, podráždění nebo infekci obložení ledvinné pánvičky, močovodů, měchýře nebo močové trubice savců s poraněním, podrážděním nebo infekcí obložení ledvinné pánvičky, močovodů, měchýře nebo močové trubice, pomocí kontaktu vnitřního povrchu ledvinné pánvičky, močovodů, měchýře nebo močové trubice s roztokem obsahujícím HA s průměrnou molekulovou hmotností ne menší než 2x105 a v koncentraci účinné léčit poranění, podráždění nebo infekci obložení ledvinné pánvičky, močovodů, měchýře nebo močové trubice.
Další účel, rysy a výhody předkládaného vynálezu se stanou zřejmé po přečtení následujícího detailního popisu výhodného provedení vynálezu ve spojení s připojenými patentovými nároky.
V tomto vynálezu užívaná fráze „vnitřní povrch měchýře“ se vztahuje na přechodový epithel vystýlající měchýř.
V tomto vynálezu užívaná fráze „připojené struktury“ se vztahuje na močovody a močovou trubici.
Předkládaný vynález je zaměřen na způsob léčení intersticiální cystitidy u savců s intersticiální cystitidou pomocí kontaktu vnitřního povrchu měchýře a připojených struktur s roztokem HA
- 3CZ 288218 B6 mající průměrnou molekulovou hmotnost ne méně než 2x10s o koncentraci účinné léčit intersticiální cystitidu.
Zjistilo se, že HA a její soli s molekulovou hmotností ne menší než 2xl05 jsou neočekávatelně úspěšné při léčení intersticiální cystitidy u savců s intersticiální cystitidou.
HA používaná v tomto vynálezu má průměrnou molekulovou hmotnost ne menší než 2xl05. Přednostně má HA rozsah molekulových hmotností od 5xl05 do 3,lxl06. Více preferovaná HA má rozsah molekulové hmotnosti od 6xl05 do l,9xl06. Nejpreferovanější HA má průměrnou molekulovou hmotnost vybranou ze skupiny mající 6,5xl05,8,7xlOs a 1,9xl06.
Pro získání frakcí molekulové hmotnosti HA jsou k disposici rozličné metody. Zahrnují frakcionaci HA získané z chrupavky, frakcionaci HA pocházející od bakterií včetně, ale nejenom, streptokokových species a koupi frakcí molekulové hmotnosti HA z komerčních zdrojů včetně, ale nejenom, Fluka Chemical Corporation, Ronkonkoma, NY, Genzyme Corporation, Cambridge, MA a Lifecore Biomedical, lne., Chaska, MN.
HA používaná v předkládaném vynálezu má koncentraci od cca 0,01 mg/ml do cca 25 mg/ml. Přednostnější koncentrace HA je od cca 0,1 mg/ml do cca 2 mg/ml. Nejpreferovanější koncentrace HA je od cca 0, 4 mg/ml do cca 1,2 mg/ml. HA se solubilizuje ve farmaceuticky přijatelném pufru včetně, ale nejenom, fyziologického roztoku a pufřovaného solného roztoku. Tomu je ovšem třeba rozumět tak, že podle tohoto vynálezu může být použit kterýkoliv z fyziologických ůstojných roztoků, o kterých odborníci vědí, že jsou farmaceuticky přijatelné pro kontakt povrchu měchýře a připojených struktur u savců.
Roztok HA používaný v předkládaném vynálezu může dále obsahovat antibiotikum účinné pro léčení intersticiální cystitidy. Výběr antibiotika a množství antibiotika, které má být přidáno do roztoku HA, je zcela na rozhodnutí odborníků. Roztok HA k použití podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat imunoterapeutické činidlo včetně, ne však jenom, extraktů bakteriálních buněk jako extraktu stěny mykobakteriální buňky a extraktu stěny buňky bacilu calmette-guerin, virů, cytokinů a interferonů.
Roztok HA používaný v předkládaném vynálezu se vkapává do měchýře a připojených struktur v objemu přibližně mezi 5 ml a 100 ml. Přednostněji se roztok HA instiluje do měchýře a připojených struktur v objemu mezi přibližně 20 ml a 70 ml. Nejpreferovanější instilace HA do měchýře a připojených struktur se uskutečňuje v objemu přibližně 40 až 60 ml.
Množství HA, které má být vkapáno do měchýře a připojených struktur podle předkládaného vynálezu, je přibližně mezi 5 mg a 100 mg. Přednostněji je množství HA, které se má vkapat do měchýře a připojených struktur, přibližně mezi 20 mg a 60 mg. Nejpreferovanější množství HA pro instilaci do měchýře a připojených struktur je přibližně mezi 35 mg a 45 mg.
Roztok HA podle předloženého vynálezu může být podáván z nádoby jako je, ne Však jenom, láhev. Směs HA může být instilována do měchýře a připojených struktur pomocí urinámího katetru. Ovšem je tomu třeba rozumět tak, že může být podle předkládaného vynálezu použita jakákoliv metoda, odborné veřejnosti pro kontakt vnitřního povrchu měchýře a připojených struktur savců pro kontakt s farmaceutickým roztokem známá.
Roztok HA musí zůstat v kontaktu s měchýřem a připojenými strukturami přibližně od 30 minut do 8 hodin. Přednostněji je to od 30 minut do 4 hodin a nejpreferovanější je od 30 minut do 2 hodin.
Léčení intersticiální cystitidy u savců s intersticiální cystitidou roztokem obsahujícím HA prostřednictvím kontaktování vnitřku měchýře a připojených struktur s HA a jejími solemi s
- 4CZ 288218 B6 molekulovou hmotností ne menší než 2x105 poskytuje neočekávatelně dobré výsledky v úlevě od symptomů intersticiální cystitidy bez rušivých vedlejších efektů.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje procentové snížení symptomů u skupiny A a skupiny B po 4, 8 a 12 týdnech léčby hyaluronovou kyselinou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Izolace, čistění a frakcionace hyaluronové kyseliny
V následujícím se popisuje metoda izolace, čistění a frakcionace hyaluronové kyseliny z chrupavky pro použití podle tohoto vynálezu.
Úprava kohoutích hřebínků
Příprava hyaluronátu sodného ze zmrazených nebo čerstvých kohoutích hřebínků má tyto stupně: kohoutí hřebínky se nadrobno rozsekají, zhomogenizují, zbaví vody v acetonu a ve vakuu vysuší na suchý prášek. Odpadní aceton má méně než 2,0 obj.% vody. Prášek se enzymaticky štěpí papainem v pufrovaném vodném prostředí obsahujícím hydrochlorid cysteinu. Získaná směs se vyčeří a podrobí ultrafiltraci. Membránou s limitovanou molekulovou hmotností 3x104. Získaná čirá kapalina má pH mezi 5,0 a 7,0. Obsah mukopolysacharidu, stanoveno testem na glukuronovou kyselinu, je 2,0 a 6,0 mg/ml hyaluronátu sodného. Obsah aminokyseliny určený ninhydrinovým testem je větší než 6,0 mg/ml.
Komplexace, frakcionace, srážení
K čiré kapalině se za míchání přidá NaCl (až do 0,1 M) a cetylpyridinium chlorid (CPC). Precipitát se centrifugám oddělí a třikrát promyje v 0,01 M NaCl s 0,05 obj.% CPC. Precipitát se suspenduje za míchání v 0,05 M NaCl s 0,05 obj.% CPC a zakalená kapalina nad ním se odstraní. Tento postup se několikrát opakuje s 0,1 M NaCl s 0,05 obj.% CPC. Potom se precipitát za míchání disperguje v 0,3 M NaCl s 0,05 obj.% CPC a extrakce se opakuje třikrát. Poté se precipitát odstraní. Čiré kapalné podíly se spojí, smísí s 0,23 M NaCl, přidá se CPC, směs se smísí s Celitem(R) a zfiltruje. Po operaci s Celitem(R) je obsah hyaluronátu sodného 2,5 až 5,0 mg/ml, jak bylo zjištěno testem na glukuronovou kyselinu.
Izolace hyaluronové kyseliny
Filtrát se podrobí ultrafiltraci membránou s limitovanou molekulovou hmotností 3xl04 a získaná kapalina se koncentruje. Tato kapalina se sráží 95 obj.% ethanolem a odstředí. Precipitát se rozpustí v 0,lM NaCl a znovu vysráží 95 obj.% ethanolem. Pak se precipitát shromáždí a promyje. Poskytuje tak surový produkt s průměrnou molekulovou hmotností ne menší než 2,5x105. Výtěžek odpovídá 0,6 hmotn.% originální čerstvé tkáně.
Čištění frakce hyaluronové kyseliny
Precipitát se rozpustí v destilované vodě prosté pyrogenů (10 mg/ml) a podrobí ultrafiltraci membránou s limitovanou molekulovou hmotností 2xl05 bez dodatečného přidávání vody. Tím se zvýší koncentrace molekul s molekulovou hmotností větší než 2x105. Ultrafiltrace sníží objem
- 5CZ 288218 B6 na 10 % objemu původního. Ke koncentrovanému roztoku se přidá voda a operace se dvakrát opakuje. Koncentrovaný roztok se shromáždí a zředí se vodou na koncentraci 5 mg/ml hyaluronové kyseliny. Přidá se NaCl, aby roztok měl 0,1 M a roztok se vysráží čtyřmi objemy 95 obj.% ethanolu. Precipitát se promyje a vysuší ve vakuu.
Tato vyčištěná hyaluronová kyselina je polydisperzní a má průměrnou molekulovou hmotnost ne menší než 2x105. Metody pro další frakcionaci této HA na frakce o různé molekulové hmotnosti jsou dobře známy těm, kteří v této oblasti ovládají běžnou metodiku. Další metody pro přípravu vyčištěné HA o molekulových hmotnostech nárokovaných v tomto vynálezu jsou uvedeny v US patentu č. 4 141 973 pro Balzase, který je zde citován.
Příklad 2
Pilotní studie intersticiální cystitidy
V této pilotní studii obdrželo pět pacientů s intersticiální cystitidou instilaci 40 mg hyaluronové kyseliny o průměrné molekulové hmotnosti 6,5xl05 ve 40 ml až 70 ml sterilního solného roztoku (USP). Výsledná kritéria pro tuto pilotní studii se vztahují na zlepšení symptomů spočívajících na poklesech symptomů, bolesti a nutkavosti před terapií.
Subjekt 1
Pacient JM
U pacienta JM (č. 002) s intersticiální cystitidou selhává léčení pomocí intravesikální instilace heparinu i pomocí pentosanpolysulfátu orálně. JM byl ošetřen podle postupu v této studii. 40 mg HA s průměrnou molekulovou hmotností 6,5xl05 (rozsah 5xlOs až 7,3xl05) v 50 ml normálního solného roztoku (USP) bylo vkapáno do měchýře za sterilních podmínek a za použiti uretrámího katétru. Katétr byl odstraněn a roztok HA byl v měchýři ponechán 30 minut. Ošetření se týdně, po sedm týdnů opakovalo. Po sedmém ošetření pacient hlásí výrazné snížení bolesti v podbřišku a v nucení na moč. Ošetření se během následujících 17 týdnů čtyřikrát opakovalo. Po posledním ošetření pacient hlásí 100% zlepšení v suprapubické bolesti a nucení na moč. Pacient nehlásí žádné vedlejší účinky po působení HA.
Subjekt 2
Pacient GH
U pacienta GH (č. 003) s intersticiální cystitidou selhává léčení při orálním podávání propanthelinbromidu, tj. (2-hydroxyethyl)-diisopropylmethylamonium bromid xanthen-9-karboxylátu, hydrochloridu fenylpropanolaminu a guaifenesinu. GH byl ošetřen podle postupu této studie. 40 mg HA s průměrnou molekulovou hmotností 6,5xl05 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) bylo instilováno do měchýře za sterilních podmínek a za použití uretrámího katétru. Katétr byl odstraněn a roztok HA byl 60 minut ponechán v měchýři. Během zhruba 12 týdenní periody se ošetření opakovalo čtyřikrát. Po posledním ošetření pacient hlásí 100% zlepšení před ošetřením pozorovaných symptomů, bolesti a nucení na moč. Vedlejší účinky po ošetření HA pacient neohlašuje.
Subjekt 3
Pacient LB
U LB (č. 001), pacienta s intersticiální cystitidou, selhává léčba pomocí intravesikální infúze DMSO a heparinu. LB byl ošetřen podle postupu této studie. 40 mg HA o průměrné molekulové
- 6CZ 288218 B6 hmotnosti 6,5x105 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) bylo instilováno do měchýře za sterilních podmínek a za použití uretrámího katétru. Katétr byl odstraněn a roztok HA byl 45 minut ponechán v měchýři. Po 5 týdnů se ošetření týdně opakovalo s výrazným zlepšením před ošetřením pozorovaných symptomů, bolesti a nucení na moč. Z důvodu nesouvisející nemoci bylo léčení přerušeno přibližně 7 týdnů a symptomy se vrátily. Po dvou následujících ošetřeních se pacient znovu zlepšil. Z důvodů nesouvisející nemoci bylo zase léčení přerušeno na 13 týdnů a symptomy se vrátily. Po dvou následujících ošetřeních pacient nehlásí žádné zlepšení symptomů a na pacientovu žádost se léčení přerušuje.
Subjekt 4
Pacient MM
Pacient MM (č. 004) s intersticiální cystitidou byl ošetřován podle postupu v této studii. 40 mg HA o průměrné molekulové hmotnosti 6,5xl05 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) bylo instilováno do měchýře za sterilních podmínek a za použití uretrámího katétru. Katétr byl odstraněn a roztok HA byl v měchýři ponechán 50 minut. Ošetření se opakovalo devětkrát v periodě 22 týdnů. Po posledním ošetření hlásí pacient zlepšení před ošetřováním pozorovaných symptomů, bolesti a nucení na moč. Třebaže pacient nehlásí žádné vedlejší účinky po ošetřování HA, volí přerušení této léčby.
Pacient MS
Pacient (č. 006) s intersticiální cystitidou byl ošetřován podle postupu v této studii. 40 mg HA o průměrné molekulové hmotnosti 6,5xl05 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) bylo instilováno do měchýře za sterilních podmínek a použití uretrámího katétru. Katétr byl odstraněn a HA roztok byl ponechán 60 minut v měchýři. Ošetřování bylo prováděno každý týden po dobu sedmi týdnů. Ke konci sedmého týdne bylo zřetelné zlepšení před ošetřováním pozorovaných symptomů, bolesti a nucení na moč. Během následujících 16 měsíců byla provedena čtyři udržovací ošetření. V průběhu a ke konci každého z udržovacích ošetření výrazné zlepšení trvalo.
Příklad 3
Studie intersticiální cystitidy
Podle předkládaného vynálezu je pro léčení intersticiální cystitidy používána hyaluronová kyselina (HA). 24 osob, každá mající intersticiální cystitidu, bylo ošetřováno s HA (hyaluronátem sodným) o průměrné molekulové hmotnosti 6,5x105.
Nezbytná kritéria pro tuto studii jsou:
1. >18 let věku
2. diagnosa intersticiální cystitidy
3. dosud neprodělané léčení anebo selhání předešlé léčby
4. existence dvou nebo více následujícíčh nálezů:
a) suprapubická, uretrámí nebo perineální bolest
b) chronický zánět nebo infiltrace žímých buněk při cytoskopii nebo biopsii bez maligní evidence
c) hydrodistense od 7,85 do 9,81 kPa (80 do 100 cm vodního sloupce) při anestezii spolu s glomerulací (četné petechie), krevní výrony a snížená kapacita měchýře
d) sterilní urinámí kultury
e) snížené splnění cystometrogramu
f) bolest při naplnění měchýře (zmenšuje se při vyprázdnění).
- 7CZ 288218 B6
Kritéria vylučující tuto studii jsou:
1. benigní nebo maligní nádor v měchýři
2. evidence vesikouterámího výtoku nebo uretrámího divertiklu rakoviny dělohy, cervikální rakoviny, rakoviny vagíny nebo uretrámí rakoviny
4. UTI, vaginitida, prostatitida
5. močové kameny v měchýři nebo v močovodech, aktivní herpes (virus herpes typ II)
6. positivní cytologie moči
7. cystometrogram o kapacitě >400 cc, absence sensorického nucení nebo nestabilního měchýře
8. frekvence probouzení <5 během 12 hodin
9. neurogenní dysfunkce měchýře
10. pacienti beroucí jakoukoliv medikaci nebo aktivní léčbu pro léčení intersticiální cystitidy během 30 dní do nástupu do této studie
11. dřívější urinámí odchylky
12. těhotné ženy
Kritéria hodnocení v této studii jsou:
Symptomy před ošetřením a účinky ošetření pomocí HA se hodnotí podle stupnice příznaků kvality života, vizuálně analogické stupnice bolesti (VAS), vizuálně analogické stupnice nutkavosti (VAS) a na záznamu vyprazdňování během 72 hodin.
Výsledná kritéria pro tuto studii jsou:
1. Úplná odezva (CR): zlepšení symptomů s > 90% snížením rozsahu symptomů před ošetřením, VAS stupnice bolesti, VAS stupnice nutkavosti a pacient nevyžaduje medikaci.
2. Částečná odezva (PR): neúplné odstranění symptomů s >50% snížením rozsahu symptomů před ošetřením, VAS stupnice bolesti, VAS stupnice nutkavosti a pacient nadále potřebuje medikaci pro úplné uvolnění symptomů.
3. Menší odezva (MR): neúplné odstranění symptomů s <50% snížením rozsahu symptomů před ošetřením, VAS stupnice bolesti, VAS stupnice nutkavosti a pacient nadále potřebuje medikaci pro částečné uvolnění symptomů.
4. Selhání (F): žádné zlepšení symptomů.
5. Odstoupení (WD): Pacient odstupuje neboje ze studie vyloučen.
Protokol léčebného postupuje následující:
Každý pacient dostává intravesikální instilaci 40 mg HA o průměrné molekulové hmotnosti 6,5x105 v 50 ml normálního solného roztoku (USP). Za sterilních podmínek se do měchýře zavede uretrální katétr, odstraní se všechna zbylá moč a odešle se k bakteriální kultivaci. 50 ml směsi HA se vkape do měchýře a katétr se odstraní. Pacient je požádán, aby podržel roztok HA tak dlouho jak to bude možné.
Instilace HA se uskutečňuje jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů (zavedení). Jestliže pacientovy symptomy zcela zmizí během čtyřtýdenní zaváděcí doby, ošetření se provádí měsíčně do konce dvanáctého měsíce (udržování). Jestliže pacientovy symptomy během čtyřtýdenní zaváděcí doby mizí částečně, pacient znovu ošetřován jednou týdně po dobu 4 týdnů. Jestliže po znovu ošetření pacientovy symptomy zcela zmizí, nasadí se udržovací kůra. Jestliže pacientovy symptomy vůbec nemizí během čtyřtýdenní zaváděcí doby, ošetřování se ruší a pacient je ze studie vyloučen.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I a v tabulce II.
Tabulka I uvádí výsledky 14 pacientů, kteří do studie nastoupili v různém čase během jejího průběhu. Dvanáct z těchto 14 pacientů vykazuje bud’ úplnou odezvu, nebo částečnou odezvu na
- 8CZ 288218 B6 léčbu pomocí HA po ošetření od 4 do 28 týdnů. Dva ze 14 pacientů nereagují na léčbu pomocí HA po 8 týdnech ošetřování.
Tabulka I
Léčba intersticiální cystitidy hyaluronovou kyselinou (HA)
| Pacient č. | Datum zahájení | Týden: | 24 | 28 32 38 48 | ||||
| 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | ||||
| 01 | 940615 | CR | PR | PR | CR | CR | CR | CR |
| 02 | 940728 | PR | CR | PR | CR | PR | ||
| 03 | 940802 | F | PR | PR | ||||
| 04 | 940916 | F | PR | F | PR | |||
| 06 | 941004 | F | PR | |||||
| 07 | 941005 | F | PR | PR | ||||
| 08 | 941007 | F | PR | |||||
| 09 | 941027 | PR | ||||||
| 10 | 941026 | PR | PR | CR | ||||
| 11 | 941106 | F | F | |||||
| 12 | 941107 | PR | PR | CR | ||||
| 13 | 941108 | CR | CR | CR | ||||
| 14 | 941118 | F | CR | |||||
| 15 | 941222 | F | F |
Tabulka II uvádí výsledky 24 pacientů léčených pomocí HA podle uvedeného postupu 24 týdnů, 23 pacientů léčených 32 týdnů, 20 pacientů léčených 40 týdnů a 16 pacientů léčených 48 týdnů. Ke konci zaváděcí doby (4. týden) 4 z pacientů vykazují úplnou odezvu, 10 odezvu částečnou, 9 odezvu menší a 1 žádnou odezvu na ošetření pomocí HA. Jeden pacient nedokončuje zaváděcí periodu. Z 18 pacientů zbývajících ve studii po 24 týdnech léčby pomocí HA, 6 vykazuje úplnou odezvu, 6 částečnou odezvu, 4 menší odezvu a 2 jsou bez odezvy. Z 9 pacientů zůstávajících ve studii po 48 týdnech léčby pomocí HA, 2 vykazují úplnou odezvu, 6 částečnou odezvu a 1 menší odezvu. Ze sedmi pacientů, kteří odstupují ze studie, 3 odstupují pro selhání léčby a 4 byli vyloučení pro porušení léčebného postupu.
Tabulka II
Odezvy na léčbu intersticiální cystitidy hyaluronovou kyselinou (HA)
| Týden: | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 32 | 40 | 48 |
| Pacientů: | 25 | 24 | 24 | 24 | 24 | 24 | 23 | 20 | 16 |
| CR | 4 | 4 | 6 | 6 | 6 | 6 | 4 | 4 | 2 |
| (%): | (16) | (17) | (25) | (25) | (25) | (25) | (17) | (20) | (13) |
| PR | 10 | 12 | 11 | 11 | 11 | 6 | 8 | 6 | 6 |
| (%): | (40) | (50) | (46) | (46) | (46) | (25) | (35) | (30) | (37) |
| MR | 9 | 7 | 5 | 4 | 2 | 4 | 4 | 2 | 1 |
| (%): | (36) | (29) | (21) | (17) | (8) | (17) | (17) | (10) | (6) |
| F | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| (%): | (4) | (4) | (4) | (4) | (4) | (8) | (0) | (0) | (0) |
| W/D | 1 | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 7 | 7 | 7 |
| (%): | (4) | (0) | (4) | (8) | £17) | (25) | (30) | (35) | (44) |
Údaje v tabulce I a v tabulce II ukazují, že kontakt vnitřního měchýře a připojených struktur s roztokem obsahujícím HA o průměrné molekulové hmotnosti 6,5xl05 je neočekávatelně účinný pro zbavení symptomů intersticiální cystitidy. To znamená, že způsob léčby intersticiální
- 9CZ 288218 B6 cystitidy pomocí HA podle předloženého vynálezu poskytuje neočekávaná a výrazná zlepšení symptomů, bolesti a nutkavosti pozorovaných před ošetřením.
Příklad 4
Pacient s intersticiální cystitidou byl léčen podle následujícího postupu. 40 mg HA o průměrné molekulové hmotnosti 8,7x105 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) se za sterilních podmínek a za použití uretrámího katétru instilovalo do měchýře. Katétr se odstranil a roztok HA se ponechal v měchýři 60 minut. Ošetření se týdně opakovalo a bylo zaznamenáno zřetelné zlepšení symptomů, bolesti a nutkavosti proti stavu před ošetřením.
Příklad 5
Pacient s intersticiální cystitidou byl léčen podle následujícího postupu. 40 mg HA o průměrné molekulové hmotnosti l,9xl06 v 50 ml normálního solného roztoku (USP) se za sterilních podmínek a za použití uretrámího katetru instilovalo do měchýře. Katetr se odstranil a roztok HA se ponechal v měchýři 60 minut. Ošetření se týdně opakovalo a bylo zaznamenáno zřetelné zlepšení symptomů, bolesti a nutkavosti proti stavu před ošetřením.
Příklad 6
Studie intersticiální cystitidy
Podle předloženého vynálezu se k léčení intersticiální cystitidy u lidí, kteří intersticiální cystitidu mají, používá hyaluronové kyseliny (HA). Každý pacient v této studii vyhovuje kritériím stanoveným podle National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) pro nemocné s intersticiální cystitidou.
Nezbytná kritéria pro tuto studii jsou:
1. >18 let věku
2. diagnosa intersticiální cystitidy
3. dosud neprodělané léčení nebo selhání předešlé léčby
4. stupeň >6 stupnice hodnocení symptomů před léčbou
5. stupeň >4 ve stupnici bolesti před ošetřením (VAS)
6. stupeň >4 ve stupnici nutkavosti před ošetřením (VAS)
Kritéria vylučující tuto studii jsou:
1. >350 cc kapacita měchýře při ranní cystometrii
2. <9 měsíců trvající symptomy
3. absence nokturie
4. symptomy zmírňované medikamenty antimikrobiálními, urinámími antiseptiky, anticholinergiky a antispasmodiky
5. frekvence probouzení <8 během 24 hodin
6. bakteriální cystitida nebo prostatida během tříměsíční periody
7. močové kameny v měchýři nebo močovodech, aktivní herpes genitálu
8. děložní, cervikální, vaginální nebo uretrální rakovina
9. cystitida původu chemického, tuberkulózního nebo radiačního
10. benigní nebo maligní nádory měchýře .neurogenní dysfunkce měchýře
-10CZ 288218 B6
12. pacienti, kteří berou jakoukoliv medikaci nebo aktivní léčbu na intersticiální cystitidu během 30 dnů do nástupu do této studie
13. dřívější urinámí odchylky
14. těhotné ženy
Kritéria hodnocení v této studii jsou:
Symptomy před vyšetřením a účinky léčby pomocí HA se hodnotí podle dotazníku kvality života, stupně hodnotové škály symptomů, vizuálně analogické stupnice bolesti (VAS), vizuálně ío analogické stupnice nutkavosti a záznamu vyprazdňování během 72 hodin.
Výsledná kritéria pro tuto studii jsou:
1. Úplná odezva (CR): zlepšení symptomů s 75% snížením proti stavu před ošetřením podle 15 stupnice hodnocení symptomů, podle VAS škály bolesti a podle VAS škály nutkavosti.
2. Částečná odezva (PR): neúplné odstranění symptomů s 50 až 74,99% snížením proti stavu před ošetřením podle stupnice hodnocení symptomů, podle VAS škály bolesti a podle VAS škály nutkavosti.
3. Menší odezva (MR): neúplné odstranění symptomů s <50% snížením proti stavu před 20 ošetřením podle stupnice hodnocení symptomů, podle VAS škály bolesti a podle VAS škály nutkavosti.
4. Selhání (F): žádné zlepšení symptomů
5. Odstoupení (WD): pacient odstupuje neboje ze studie vyloučen.
Protokol léčebného postupuje následující:
Jedenáct osob, z nichž každá měla intersticiální cystitidu, bylo postupně vybráno pro nasazení intravesikální instilace HA o průměrné molekulové hmotnosti 8,7xl05, (skupina A) nebo l,9xl06 (skupina B). Každému z pacientů ve skupině A i ve skupině B bylo intravesikálně instilováno 30 40 mg hyaluronové kyseliny určené pro skupinu A nebo hyaluronové kyseliny určené pro skupinu B v 50 ml normálního solného roztoku (USP). Za sterilních podmínek byl zaveden do měchýře uretrámí katetr, byly odstraněny zbytky moče a moč byla odeslána na bakteriální kultivaci. Padesát ml roztoku HA bylo instilováno do měchýře a katetr byl odstraněn. Pacient byl požádán, aby roztok HA podržel tak dlouho jak to bude možné.
Instilace HA se uskutečňovala lx týdně po dobu 4 týdnů (zavedení), poté lx za 4 týdny po dobu 8 týdnů (udržování). Terapie byla přerušena 12 týdnů po první instilaci HA. Účinnost HA v léčbě intersticiální cystitidy se oceňovala ve 4., 8. a 12. týdnu po prvním nasazení HA podle stupnice hodnocení symptomů, VAS škály bolesti a VAS škály nutkavosti. Výsledky 11 pacientů, kteří 40 nastoupili do studie v různém čase průběhu studie, jsou uvedeny v tabulce III, tabulce IV, tabulce
V a na obrázku 1.
Tabulka III udává odezvu každého pacienta ze skupiny A a ze skupiny B na ošetření HA po 4, 8, a 12 týdnech. Odhad odezvy je založen na výpočtu průměru tří hodnot: stupnice hodnocení 45 symptomů, VAS škály bolesti a VAS škály nutkavosti. Tato data ukazují, že HA o molekulové hmotnosti 8,7x105 (skupina A) a 1,9x106 (skupina B) je efektivní pro zmírnění symptomů intersticiální cystitidy u většiny léčených pacientů.
-11CZ 288218 B6
Tabulka III
Léčba intersticiální cystitidy hyaluronovou kyselinou (HA)
| Pacient č. | Ošetření | 4. týden | 8. týden | 12. týden |
| 1001 | A | MR | CR | CR |
| 1002 | B | F | F | MR |
| 1003 | B | PR | F | PR |
| 2001 | A | MR | MR | MR |
| 2002 | B | PR | PR | PR |
| 2003 | A | F | MR | PR |
| 2004 | B | MR | MR | MR |
| 2005 | A | PR | CR | |
| 2006 | B | PR | MR | |
| 2007 | A | MR | ||
| 2008 | B | MR |
Tabulka IV ukazuje absolutní hodnoty získané podle stupnice hodnocení symptomů (SS), VAS škály bolesti (P) a VAS škály nutkavosti (U) před ošetřením (0. týden), na konci zaváděcí periody (4. týden) a po 8 a 12 týdnech udržovací léčby. Ke konci 4. týdne zaváděcí periody jsou k disposici kompletní data pro 11 pacientů zahrnutých do studie. Z těchto 11 pacientů 4 ve skupině A a 5 ve skupině B vykázalo zlepšení vyjádřené v % průměru (SS + P + U). Jeden pacient ve skupině A a jeden ve skupině B vykázali zvýšení symptomů po 4 týdnech ošetřování pomocí HA. Každý ze sedmi pacientů, kteří dokončili 8 týdnů udržovací periody (12. týden), vykázali zlepšení vyjádřené v % průměru (SS + P + U). Z těchto sedmi 3 patří do skupiny A a 4 do skupiny B.
Tabulka IV
Hodnocení účinnosti hyaluronové kyseliny při léčbě intersticiální cystitidy
| 0. týden | ||||
| Pacient č. | SS | P | U | |
| 1001A | 8 | 5,93 | 4,86 | |
| 1002B | 8 | 9,46 | 6,06 | |
| 1003B | 8 | 4,10 | 4,66 | |
| 2001A | 10 | 6,66 | 8,06 | |
| 2002B | 10 | 8,26 | 8,66 | |
| 2003A | 9 | 7,00 | 5,20 | |
| 2004B | 12 | 8,06 | 8,56 | |
| 2005A | 8 | 7,00 | 7,93 | |
| 2006B | 8 | 5,70 | 7,76 | |
| 2007A | 8 | 7,06 | 5,73 | |
| 2008B | 9 | 8,20 | 8,20 |
| 4. týden | |||||||
| Pacient č. | SS | % | P | % | U | % | % (SS+P+U) |
| 1001A | 7 | 13 | 1,46 | 75 | 2,20 | 55 | 48 |
| 1002B | 9 | -13 | 8,30 | 12 | 7,13 | -18 | -6 |
| 1003B | 5 | 38 | 0,60 | 85 | 0,60 | 87 | 70 |
| 2001A | Ί | 30 | 5,50 | 17 | 5,23 | 35 | 23 |
| 2002B | 5 | 50 | 2,86 | 65 | 3,30 | 62 | 59 |
| 2003A | 7 | 22 | 6,66 | 5 | 7,26 | -10 | -4 |
- 12CZ 288218 B6
Tabulka - pokračování
4. týden
| Pacient č. | SS | % | P | % | U | % | % (SS+P+U) |
| 2004B | 10 | 17 | 5,63 | 32 | 5,43 | 37 | 25 |
| 2005A | 4 | 50 | 1,20 | 83 | 3,16 | 60 | 64 |
| 2006B | 5 | 38 | 1,46 | 74 | 3,53 | 53 | 55 |
| 2007A | 5 | 38 | 3,06 | 57 | 2,76 | 52 | 49 |
| 2008B | 10 | -11 | 7,20 | 12 | 4,93 | 40 | 14 |
8. týden
| Pacient č. | SS | % | P | % | U | % | % (SS+P+U) |
| 1001A | 2,00 | 75 | 0,00 | 100 | 0,00 | 100 | 92 |
| 1002B | 9,00 | -13 | 8,30 | 12 | 7,13 | -18 | -6 |
| 1003B | 8,00 | 6 | 4,93 | -20 | 7,23 | -55 | -25 |
| 2001A | 8,00 | 20 | 5,16 | 23 | 4,86 | 40 | 27 |
| 2002B | 4,00 | 60 | 2,13 | 74 | 3,40 | 61 | 65 |
| 2003A | 7,00 | 22 | 4,93 | 30 | 5,03 | 3 | 18 |
| 2004B | 10,00 | 17 | 5,93 | 32 | 5,43 | 37 | 28 |
| 2005A | 1,00 | 88 | 0,00 | 100 | 0,46 | 94 | 94 |
| 2006B | 5,00 | 38 | 5,70 | 0 | 3,63 | 53 | 30 |
2007A 2008B
12.týden
| Pacient č. | SS | % | P | % | U | % | %(SS+P+U) |
| 1001A | 2,00 | 75 | 0,03 | 99 | 0,03 | 99 | 91 |
| 1002B | 8,00 | 0 | 0,43 | 95 | 4,81 | 21 | 39 |
| 1003B | 4,00 | 50 | 1,46 | 64 | 1,76 | 62 | 59 |
| 2001A | 6,00 | 40 | 3,86 | 42 | 3,96 | 51 | 44 |
| 2002B | 5,00 | 50 | 1,60 | 81 | 2,33 | 73 | 68 |
| 2003A | 4,00 | 56 | 1,90 | 73 | 1,96 | 62 | 64 |
| 2004B | 7,00 | 42 | 5,93 | 32 | 7,80 | 9 | 27 |
2005A 2006B 2007A 2008B (-) značí vzrůst symptomů
V tabulce V jsou uvedeny střední hodnoty ± standardní odchylka (S.D.), procentuální změny symptomů ve stupnici symptomů, V AS škále bolesti a V AS škále nutkavosti proti stavu před 10 ošetřením, u pacientů skupiny A a skupiny B po 4, 8 a 12 týdnech ošetřování. Pacienti v obou léčebných skupinách, ve skupině A i ve skupině B, vykázali po léčbě HA metodou podle předkládaného vynálezu pokles symptomů proti stavu před léčbou.
Tabulka V
Změna hodnocení od výchozího stavu pacientů léčebných skupin v procentech
-13CZ 288218 B6
| Týden | n | A Střed | S.D | n | B Střed | S.D. | |
| Hodnota | 4. | 5 | -30,4 | 14,3 | 6 | -19,7 | 26,6 |
| symptomu | 8. | 4 | -51,2 | 35,1 | 5 | -20,3 | 29,0 |
| 12. | 3 | -56,9 | 17,5 | 4 | -35,4 | 23,9 | |
| Bolest | 4. | 5 | 47,2 | 34,7 | 6 | -46,9 | 32,3 |
| 8. | 4 | -63,0 | 42,8 | 5 | -19,6 | 35,9 | |
| 12. | 3 | -71,5 | 28,8 | 4 | -68,0 | 27,4 | |
| Nutkavost | 4. | 5 | -32,4 | 41,4 | 6 | -43,7 | 35,1 |
| 8. | 4 | -59,3 | 46,2 | 5 | -15,5 | 50,0 | |
| 12. | 3 | -70,9 | 25,4 | 4 | -41,2 | 31,2 |
(-) hodnoty znamenají snížení symptomů
Na obrázku 1 je graficky vyjádřena procentuální redukce symptomů před léčbou u pacientů ve skupině A i ve skupině B po 4, 8 a 12 týdnech léčby pomocí HA.
Údaje v tabulkách I až V a na obrázku 1 demonstrují, že u pacientů, kteří trpí intersticiální cystitidou, kontaktování měchýře a připojených struktur s HA podle předkládaného vynálezu přináší neočekávaná a výrazná zlepšení symptomů, bolesti a nutkavosti pozorované před léčbou. Tyto údaje ukazují také, že každý z použitých roztoků HA, tj. 6,5xlOs, 8,7xl05 a l,9xl06 je neočekávatelně efektivní při léčení intersticiální cystitidy.
Třebaže vynález je popsán s odkazy na jednotlivé prostředky, materiály a příklady, je třeba rozumět mu tak, že není omezen na vypsané jednotlivosti a rozšiřuje se na všechny ekvivalenty spadající do rámce patentových nároků.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití roztoku obsahujícího kyselinu hyaluronovou o průměrné molekulové hmotnosti ne menší než 2x105 pro přípravu léčiva na léčení cystitidy u savců.
- 2. Použití roztoku podle nároku 1, vyznačující molekulovou hmotnost v rozmezí od 5xl0s do 3,lxl06.
- 3. Použití roztoku podle nároku 2, vyznačující molekulovou hmotnost v rozmezí od 6xl05 do l,2xl06.
- 4. Použití roztoku podle nároku 3, vyznačující průměrnou molekulovou hmotnost 6,5xl05.
- 5. Použití roztoku podle nároku 3, vyznačující průměrnou molekulovou hmotnost 8,7x105.
- 6. Použití roztoku podle nároku 2, vyznačující rozsah molekulové hmotnosti od 1,2x106 do 3,lxlO6.se tím, že hyaluronová kyselina má se t í m, že hyaluronová kyselina má se tím, že hyaluronová kyselina má se tím, že hyaluronová kyselina má tím, že hyaluronová kyselina má-14CZ 288218 B6
- 7. Použití roztoku podle nároku 6, vyznačující se tím, že hyaluronová kyselina má průměrnou molekulovou hmotnost 1,9x106.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/388,038 US5591724A (en) | 1995-02-14 | 1995-02-14 | Method for treating the urinary bladder and associated structures using hyaluronic acid |
| US59101596A | 1996-02-08 | 1996-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ257497A3 CZ257497A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ288218B6 true CZ288218B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=27012116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972574A CZ288218B6 (en) | 1995-02-14 | 1996-02-14 | Medicament for treating cystitis in mammals |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888986A (cs) |
| EP (1) | EP0813417B1 (cs) |
| JP (1) | JP4354528B2 (cs) |
| KR (1) | KR100268660B1 (cs) |
| CN (1) | CN1181016A (cs) |
| AT (1) | ATE247476T1 (cs) |
| AU (1) | AU705289B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607601A (cs) |
| CA (1) | CA2203621C (cs) |
| CZ (1) | CZ288218B6 (cs) |
| DE (1) | DE69629553T2 (cs) |
| DK (1) | DK0813417T3 (cs) |
| ES (1) | ES2205013T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800467A3 (cs) |
| IN (1) | IN181358B (cs) |
| NO (1) | NO315842B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ300903A (cs) |
| PT (1) | PT813417E (cs) |
| TR (1) | TR199700782T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996025168A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU739601B2 (en) * | 1991-07-03 | 2001-10-18 | Meditech Research Limited | Use of hyaluronan in gene therapy |
| CA2247389C (en) | 1996-12-27 | 2009-11-24 | Seikagaku Corporation | Agent for treatment of bladder troubles |
| US6548487B2 (en) | 1996-12-27 | 2003-04-15 | Seikagaku Corporation | Agent for treatment of bladder troubles |
| ATE264674T1 (de) * | 1998-10-22 | 2004-05-15 | Bioniche Life Sciences Inc | Verwendung von hyaluronsäure zur behandlung der bestrahlungs-blasenentzündung |
| US6083933A (en) * | 1999-04-19 | 2000-07-04 | Stellar International Inc. | Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution |
| DK1238070T3 (da) * | 1999-12-13 | 2007-12-03 | Bioniche Life Sciences Inc | Terapeutisk anvendelige syntetiske oligonucleotider |
| WO2001047561A1 (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Bioniche Life Sciences Inc. | Hyaluronic acid in the treatment of cancer |
| US7504387B2 (en) * | 2002-10-16 | 2009-03-17 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis |
| US20040161476A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| RU2270678C1 (ru) * | 2004-06-30 | 2006-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения хронического цистита у детей |
| JP5731729B2 (ja) * | 2005-01-14 | 2015-06-10 | ウーリゲン、インコーポレイテッド | 下部尿路障害を治療するためのキット及び改良された組成物 |
| DE102006060953A1 (de) | 2006-12-12 | 2008-08-07 | Farco-Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Urogenitaltraktes |
| US8343942B2 (en) * | 2008-04-04 | 2013-01-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating interstitial cystitis |
| TWI383796B (zh) | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| TWI516269B (zh) | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| HUP0900717A3 (en) * | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US8722644B2 (en) | 2010-01-04 | 2014-05-13 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer |
| US20110166098A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Wu Tsung-Chung | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US8575130B2 (en) * | 2010-01-04 | 2013-11-05 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| US8449512B2 (en) | 2010-04-09 | 2013-05-28 | Davinci Biomedical Research Products Inc. | Stoma stabilitating device and method |
| US9029347B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-05-12 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease |
| ES2665254T3 (es) * | 2011-07-12 | 2018-04-25 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Composiciones que comprenden ácido hialurónico para tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con las mucosas |
| ITMI20111732A1 (it) * | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Bsdpharma Srl | Formulazioni farmaceutiche per la riduzione della sensibilizzazione crociata tra colon-retto ed il distretto urogenitale con mezzi non-farmacologici. |
| RU2519010C1 (ru) * | 2013-03-20 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Композиция для лечения цистита |
| WO2015018461A1 (fr) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Genbiotech | Compositions therapeutiques comprenant d'acide hyaluronique |
| CN103655601B (zh) * | 2013-12-31 | 2019-10-25 | 上海建华精细生物制品有限公司 | 一种用于膀胱灌洗的组合物 |
| CN103861091B (zh) * | 2014-03-20 | 2016-04-27 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 治疗膀胱炎的药物组合物 |
| US20160045623A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-02-18 | Lipella Pharmaceuticals, Inc. | Systems and Methods to Image Intercellular and Intercompartmental Defects with Magnetic Resonance Imaging (MRI) |
| US20170189564A9 (en) * | 2014-04-03 | 2017-07-06 | Lipella Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods of detecting interstitial cystitis |
| RU2557949C1 (ru) * | 2014-08-14 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" | Способ лечения лучевого и интерстициального цистита |
| GB201616838D0 (en) * | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Nat Univ Ireland | Hyaluronan compositions, and uses thereof in treatment of interstitial cystitis |
| ES2775673T3 (es) * | 2017-05-12 | 2020-07-27 | Farco Gmbh | Composición para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto urogenital que contiene sulfato de condonita (4,5 mg/ml), ácido hialurónico (16 mg/ml) y tampón de fosfato (pH 6,1 a 7,9) con mayor estabilidad de almacenamiento para tratar la cistitis |
| IT201900019762A1 (it) * | 2019-10-24 | 2021-04-24 | Fidia Farm Spa | Composizione farmaceutica per uso nel trattamento della cistite di varia eziologia |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| US4296104A (en) * | 1979-08-30 | 1981-10-20 | Herschler R J | Therapeutic dimethyl sulfoxide composition and methods of use |
| US4302577A (en) * | 1979-10-05 | 1981-11-24 | Biomed Research Inc. | Process for preparing CSA or CSC |
| US5180715A (en) * | 1980-11-17 | 1993-01-19 | The Regents Of The University Of California | Irrigation of internal bladder surfaces in mammals with sodium pentosanpolysulfate |
| DE3118588C2 (de) * | 1981-05-11 | 1983-07-07 | Luitpold-Werk, Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 8000 München | Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren hochreinen Chondroitinpolysulfates, hiernach erhältliches Produkt und pharmazeutische Zusammensetzung |
| US4640912A (en) * | 1983-06-09 | 1987-02-03 | Hausman Marvin S | Administration of "active" chondroitin sulfate A and "active" chondroitin sulfate C or mixtures thereof to mammals including humans |
| US4711780A (en) * | 1984-06-11 | 1987-12-08 | Fahim Mostafa S | Composition and process for promoting epithelial regeneration |
| US4820693A (en) * | 1986-05-22 | 1989-04-11 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
| US4966890A (en) * | 1986-04-04 | 1990-10-30 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
| US4879282A (en) * | 1987-03-17 | 1989-11-07 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
| US5037810A (en) * | 1987-03-17 | 1991-08-06 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
| DE69329407T2 (de) * | 1992-06-02 | 2001-05-03 | Bard Inc C R | Verfahren und Implantatvorrichtung für Langzeitwirkstoffabgabe |
| JP2995090B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1999-12-27 | キユー・メド・アクチエボラーグ | 組織増大のための組成物および方法 |
-
1996
- 1996-02-13 IN IN262CA1996 patent/IN181358B/en unknown
- 1996-02-14 AT AT96901681T patent/ATE247476T1/de active
- 1996-02-14 CN CN96192529A patent/CN1181016A/zh active Pending
- 1996-02-14 AU AU46179/96A patent/AU705289B2/en not_active Expired
- 1996-02-14 BR BR9607601-1A patent/BR9607601A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-14 HU HU9800467A patent/HUP9800467A3/hu unknown
- 1996-02-14 ES ES96901681T patent/ES2205013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 JP JP52454596A patent/JP4354528B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 PT PT96901681T patent/PT813417E/pt unknown
- 1996-02-14 EP EP96901681A patent/EP0813417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 DE DE69629553T patent/DE69629553T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 NZ NZ300903A patent/NZ300903A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 TR TR97/00782T patent/TR199700782T1/xx unknown
- 1996-02-14 WO PCT/CA1996/000094 patent/WO1996025168A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-14 KR KR1019970705648A patent/KR100268660B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-14 DK DK96901681T patent/DK0813417T3/da active
- 1996-02-14 CA CA002203621A patent/CA2203621C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 CZ CZ19972574A patent/CZ288218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 US US08/644,438 patent/US5888986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-13 NO NO19973732A patent/NO315842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9607601A (pt) | 1999-09-14 |
| WO1996025168A1 (en) | 1996-08-22 |
| CA2203621C (en) | 1998-04-28 |
| CA2203621A1 (en) | 1996-08-22 |
| MX9706182A (es) | 1998-07-31 |
| NO973732D0 (no) | 1997-08-13 |
| DK0813417T3 (da) | 2003-11-03 |
| JPH10513476A (ja) | 1998-12-22 |
| KR19980702251A (ko) | 1998-07-15 |
| ATE247476T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE69629553T2 (de) | 2004-06-17 |
| NO315842B1 (no) | 2003-11-03 |
| TR199700782T1 (xx) | 1998-03-21 |
| DE69629553D1 (de) | 2003-09-25 |
| US5888986A (en) | 1999-03-30 |
| JP4354528B2 (ja) | 2009-10-28 |
| EP0813417A1 (en) | 1997-12-29 |
| NO973732L (no) | 1997-10-10 |
| KR100268660B1 (ko) | 2000-10-16 |
| CN1181016A (zh) | 1998-05-06 |
| EP0813417B1 (en) | 2003-08-20 |
| AU4617996A (en) | 1996-09-04 |
| HUP9800467A2 (hu) | 1998-06-29 |
| ES2205013T3 (es) | 2004-05-01 |
| HUP9800467A3 (en) | 1999-01-28 |
| AU705289B2 (en) | 1999-05-20 |
| IN181358B (cs) | 1998-05-30 |
| NZ300903A (en) | 1999-07-29 |
| CZ257497A3 (cs) | 1998-01-14 |
| PT813417E (pt) | 2003-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288218B6 (en) | Medicament for treating cystitis in mammals | |
| US8580766B2 (en) | Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis | |
| AU753124B2 (en) | Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders | |
| HU220758B1 (hu) | Eljárás hialuronsavat és nem szteroid gyulladásgátlót tartalmazó, rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására | |
| Buchanec et al. | Incidence of renal complications in Schönlein—Henoch purpura syndrome in dependence of an early administration of steriods | |
| US5880108A (en) | Method for treating the internal urinary bladder and associated structures using hyaluronic acid | |
| WO2008071245A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung für die behandlung entzündlicher erkrankungen des urogenitaltraktes | |
| US5591724A (en) | Method for treating the urinary bladder and associated structures using hyaluronic acid | |
| US4966890A (en) | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage | |
| US4820693A (en) | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage | |
| US6232301B1 (en) | Remedies for bladder disorders | |
| KR20200004833A (ko) | 방광염을 치료하기 위해 저장 안정성이 증가된, 콘드로이틴 설페이트 (20 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하며 방광 점적 주입 조성물 | |
| AU761158B2 (en) | A method for preventing, reducing, and treating radiation cystitis using hyaluronic acid | |
| JP5788896B2 (ja) | 膀胱疾患の治療のための医薬組成物 | |
| US11351113B2 (en) | Bladder instillation composition with increased storage stability and containing chondroitin sulfate (4.5 mg/ml), hyaluronic acid (16 mg/ml) and phosphate buffer (PH 6.1 to 7.9), for the treatment of cystitis | |
| US20010044423A1 (en) | Agent for treatment of bladder troubles | |
| MXPA97006182A (es) | Uso de acido hialuronico para el tratamiento de cistitis intersticial | |
| EP3496731B1 (en) | Composition for the treatment of pathologies of the urinary system | |
| CA2167044C (en) | Oral administration of effective amounts of forms of hyaluronic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160214 |