ES2205013T3

ES2205013T3 - Uso de acido hialuronico para el tratamiento de la cistitis intersticial.

Info

Publication number: ES2205013T3
Application number: ES96901681T
Authority: ES
Inventors: Alvaro Morales; Stanley J. Alkemade
Original assignee: Bioniche Life Sciences Inc
Current assignee: Telesta Therapeutics Inc
Priority date: 1995-02-14
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2016-02-14
Also published as: NO315842B1; PT813417E; HUP9800467A2; EP0813417B1; US5888986A; HUP9800467A3; CA2203621C; AU4617996A; DE69629553T2; NZ300903A; CA2203621A1; ATE247476T1; IN181358B; NO973732L; NO973732D0; KR19980702251A; DE69629553D1; JP4354528B2; BR9607601A; DK0813417T3

Abstract

UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA CISTITIS INTERSTICIAL QUE COMPRENDE EL CONTACTO DE LA VEJIGA INTERNA Y ESTRUCTURAS ASOCIADAS EN UN MAMIFERO CON CISTITIS INTERSTICIAL CON UNA SOLUCION QUE CONTIENE ACIDO HIALURONICO CON UN PESO MOLECULAR PROMEDIO DE NO MENOS DE 2 X 10{SUP,5} DALTONS EN UNA CONCENTRACION EFICAZ PARA TRATAR LA CISTITIS INTERSTICIAL.

Description

Uso de ácido hialurónico para el tratamiento de la cistitis intersticial.

Campo técnico

Se describe un nuevo método para el tratamiento del interior de la vejiga y de estructuras asociadas en un mamífero, que comprende la fase de poner en contacto el interior de la vejiga y las estructuras asociadas del mamífero con una solución que contiene ácido hialurónico con un peso molecular medio no menor de 2 x 10^{5} Daltons, en una concentración eficaz para tratar la cistitis intersticial. Más particularmente, se describe un nuevo método para tratar el interior de la vejiga y las estructuras asociadas en un mamífero que tiene cistitis intersticial, que comprende la fase de poner en contacto el interior de la vejiga y las estructuras asociadas del mamífero que tiene cistitis intersticial con una solución que contiene ácido hialurónico con un peso molecular medio de 5 x 10^{5} a 3,1 x 10^{6} Daltons en una concentración eficaz para tratar la cistitis intersticial.

Antecedentes de la invención

En los mamíferos, las uniones estrechas únicas de las células epiteliales de la superficie de la vejiga son el mecanismo fundamental por el que la vejiga mantiene su impermeabilidad. Sin embargo, la capa de glucosaminoglicanos de la superficie luminal de la pared de la vejiga puede ser un importante mecanismo de defensa para proteger el epitelio transicional de las substancias irritantes de la orina (Chelsky, M. et al. 1994. Journal of Urology, 151:346).

Esta capa de glucosaminoglicanos consta de mucopolisacáridos unidos a una proteína central que, a su vez, está unida a una cadena de ácido hialurónico central. Esta capa de glucosaminoglicanos muy viscosa y muy hidrófila puede proteger al epitelio transicional de la vejiga de las substancias irritantes de la orina que incluyen, pero sin limitación, patógenos, microcristales, proteínas, calcio y carcinógenos (Nickel, J.C. et al., 1993, Journal of Urology, 149:716). Esta capa de glucosaminoglicanos también puede impedir que pequeñas moléculas no cargadas, tales como urea, difundan y atraviesen el epitelio celular transicional. De esta manera, la capa de glucosaminoglicanos que reviste la vejiga puede actuar como una barrera entre el entorno del lumen de la vejiga y el epitelio transicional de la vejiga y puede proteger este epitelio transicional de la inflamación, infecciones, traumatismos, formación de piedras y carcinogénesis.

La cistitis intersticial es una dolencia de la vejiga poco entendida para la que no hay un programa de tratamiento eficaz universal (Fleischmann, J.D. et al. 1991. Journal of Urology, 146:1235). Los síntomas incluyen urgencia por orinar, aumento de la frecuencia de micción y dolor suprapúbico, normalmente aliviado cuando se vacía la vejiga. Entre otros síntomas se incluyen artritis, colon espástico y fiebre baja. Los individuos con cistitis intersticial pueden estar significativamente discapacitados, y los individuos con cistitis intersticial avanzada pueden necesitar una cirugía mayor para recuperar la función. A pesar de que la etiología de la cistitis intersticial sigue sin explicarse, se ha sugerido que ciertas anomalías o deficiencias en la capa de glucosaminoglicanos que reviste el epitelio transicional de la vejiga pueden ser un defecto primario (Eldrup J. 1983. British Journal of Urology, 55:488). Estas anomalías o deficiencias pueden permitir un aumento de la permeabilidad del epitelio transicional (Parsons, E.L. et al., 1990. Journal of Urology, 143:690) y esta mayor permeabilidad puede permitir que los solutos de la orina accedan al tejido subepitelial e induzcan una respuesta irritativa e inflamatoria que contribuye a los síntomas de la cistitis intersticial.

No existe ningún tratamiento convencional para la cistitis intersticial. Entre los tratamientos usados se encuentran la distensión hidráulica de la vejiga, amitriptilina oral o pentosanpolisulfato de sodio, instilación intravesical de dimetilsulfóxido, oxicloroseno sódico, nitrato de plata, heparina o una composición que contiene un esteroide angiostático y pentosanpolisulfato. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos es variable.

La distensión hidráulica de la vejiga se realiza bajo anestesia general o espinal durante uno o dos minutos a una presión de 80 a 100 cm de H_{2}O. En un estudio que usa distensión hidráulica de la vejiga para tratar la cistitis intersticial, menos del 55% de los pacientes tratados notificaron una mejoría inmediatamente después del tratamiento y sólo el 2% notificó una mejoría seis meses después del tratamiento (Hanno P.M. et al. 1991. Semin Urology, 9:143).

La instilación de dimetilsulfóxido (DMSO) dentro de la vejiga durante 6 a 8 semanas tuvo como resultado una proporción de respuesta de un 53% con DMSO frente a un porcentaje de respuesta del 18% con el placebo, siendo la longitud media de la respuesta de seis meses (Perez-Marrero, R. et al. 1967. Journal of Urology, 98:671). Los efectos farmacológicos del DMSO incluyen la penetración de la membrana, incremento de la absorción de fármacos, efectos antiinflamatorios y analgésicos, disolución de colágeno, relajación muscular y liberación de histamina desde los mastocitos. Entre los efectos secundarios se incluyen un incremento de la irritabilidad vesical y aliento con olor a ajo. Se han publicado resultados equivalentes a la instilación de DMSO con oxicloroseno sódico (Messing, E.M. et al. 1978. Urology, 12:381). Sin embargo, la instilación de oxicloroseno sódico requiere anestesia debido al intenso malestar.

El pentosanpolisulfato sódico es un glucosaminoglicano sintético de bajo peso molecular (Patente de Estados Unidos Nº 4.524.066, de Wolf) y se caracteriza por una viscosidad muy baja y una alta electronegatividad.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.820.693 de Gillespie (Gillespie '693) describe una composición y un método para detener la angiogénesis y la salida a través de células, capilares o membranas, que comprende la administración oral o intravesical de un esteroide angiostático y pentosanpolisulfato. El peso molecular del pentosanpolisulfato está comprendido entre 1,5 x 10^{3} y 5 x 10^{3} Daltons (The Merck Index, 11ª Edición, 1989. p 7093 a 7090). El peso molecular del pentosanpolisulfato reivindicado por Gillespie '693 está comprendido entre 1,6 x 10^{3} y 6 x 10^{3} Daltons, y preferiblemente es de aproximadamente 2 x 10^{3} Daltons. La Patente de Estados Unidos 4.966.890 de Gillespie (Gillespie '890) describe una composición y un método para el tratamiento de la cistitis intersticial que comprende la administración oral o intravesical de un esteroide angiostático y pentosanpolisulfato. Gillespie '890 enseña que el pentosanpolisulfato puede usarse en lugar de la heparina y que el pentosanpolisulfato, en combinación con un esteroide angiostático, cura la cistitis intersticial deteniendo la angiogénesis, la salida a través de la membrana celular y la salida o el intercambio a través de capilares en la vejiga.

La Patente de Estados Unidos 5.180.715 de Parsons (Parsons '715) también describe el uso de pentosanpolisulfato para el tratamiento de la cistitis intersticial. Parsons '715 proporciona datos que demuestran que el pentosanpolisulfato oral a dosis que exceden de 100 mg por día es muy eficaz para tratar la cistitis intersticial. Parsons '715 también sugiere, pero no proporciona datos que lo demuestren, que la instilación intravesical de pentosanpolisulfato es útil para el tratamiento de la cistitis intersticial. Parsons '715 enseña que el pentosanpolisulfato puede usarse en lugar de la heparina y que el pentosanpolisulfato actúa bloqueando la adherencia bacteriana al epitelio transicional de la vejiga.

El pentosanpolisulfato, como se describe en Gillespie '693, en Gillespie '890 y en Parsons '715, es un glucosaminoglicano de baja viscosidad. Como la cistitis intersticial puede estar relacionada con un defecto en la capa de glucosaminoglicanos de alta viscosidad en la superficie luminal de la vejiga, la administración intravesical del pentosanpolisulfato de baja viscosidad no proporciona la protección adecuada al epitelio transicional de la vejiga y estructuras asociadas. Por lo tanto, lo que se necesita es una substancia muy viscosa y muy hidrófila que recubra el epitelio transicional de la vejiga y de las estructuras asociadas. Dicha substancia muy viscosa y muy hidrófila podría proporcionar una barrera entre los irritantes dentro del lumen de la vejiga y de las estructuras asociadas y el epitelio transicional que reviste la vejiga y las estructuras asociadas.

El ácido hialurónico (HA) es un heteropolisacárido que consta de restos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina. El HA es un polímero lineal con un peso molecular de hasta 13 x 10^{6} Daltons. Se encuentra en el tejido conjuntivo, en el fluido sinovial de las articulaciones, en el humor vítreo ocular, en cordón umbilical, en la cresta de los gallos y se sintetiza por algunas bacterias incluyendo, pero sin limitación, especies de estreptococos. El HA de alto peso molecular inhibe la migración de linfocitos (Balazs E.A. et al. 1973. En: Biology of Fibroblasts. Academic Press. pp. 237-252). También se inhiben las capacidades fagocítica y quimiotáctica de neutrófilos y leucocitos. (Brandt, K.D: 1974. Clinical Chemical Acta 55:307).

El HA es muy viscoso, muy electronegativo y muy hidrófilo. El uso de HA para tratar la cistitis intersticial en la presente invención proporciona resultados excelentes inesperados en el tratamiento de la cistitis intersticial en un mamífero con cistitis intersticial.

Sumario de la invención

En resumen, se describe un método para el tratamiento de la cistitis intersticial en un mamífero con cistitis intersticial, que comprende la fase de poner en contacto el epitelio transicional de la superficie interna de la vejiga y las estructuras asociadas, que incluyen los uréteres y la uretra de un mamífero que tiene cistitis intersticial, con una solución que contiene HA con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons, a una concentración eficaz para tratar la cistitis intersticial.

También se describe un método para tratar un traumatismo de vejiga, irritación de vejiga e infección de vejiga en un mamífero con traumatismo de vejiga, irritación de vejiga o infección de vejiga, que comprende la fase de poner en contacto el epitelio transicional de la superficie interna de la vejiga y las estructuras asociadas de un mamífero que tiene un traumatismo de vejiga, irritación de vejiga o infección de vejiga con una solución que contiene HA con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons, a una concentración eficaz para tratar el traumatismo de vejiga, irritación de vejiga o infección de vejiga.

Se describe la adición de diversas substancias incluyendo, pero sin limitación, antibióticos, extractos de células bacterianas, virus, citoquinas e interferones, a la composición de HA para uso en el tratamiento de la cistitis intersticial, traumatismo de vejiga, irritación de vejiga e infección de vejiga.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el porcentaje de reducción de los síntomas en el grupo A y grupo B tras 4, 8 y 12 semanas de tratamiento con ácido hialurónico.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente invención, la frase "superficie interna de la vejiga" se refiere al epitelio transicional que reviste la vejiga.

Como se usa en la presente invención, la frase "estructuras asociadas" se refiere a los uréteres y la uretra.

La presente invención se refiere al uso de una solución que contiene ácido hialurónico con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un traumatismo, irritación o infección del revestimiento de la pelvis renal, uréteres, vejiga o uretra en un mamífero.

Se ha descubierto que, inesperadamente, el HA y sus sales, con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons, son útiles para el tratamiento de la cistitis intersticial en un mamífero con cistitis intersticial.

El HA para uso en esta invención tiene un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons. Preferiblemente, el HA tiene un intervalo de pesos moleculares de 5 x 10^{5} a 3,1 x 10^{6} Daltons. Más preferiblemente, el HA tiene un intervalo de pesos moleculares de 6 x 10^{5} a 1,9 x 10^{6} Daltons. Aún más preferiblemente, el HA tiene un peso molecular medio seleccionado entre el grupo compuesto por 6,5 x 10^{5} Daltons, 8,7 x 10^{5} Daltons y 1,9 x 10^{6} Daltons.

Se dispone de diversos métodos para obtener fracciones de peso molecular de HA. Éstos incluyen el fraccionamiento de HA preparado a partir de cartílago, el fraccionamiento de HA procedente de bacterias entre las que se incluyen, pero sin limitación, especies de estreptococos, y la adquisición de fracciones de peso molecular de HA de fuentes comerciales incluyendo, pero sin limitación, Fluka Chemical Corporation, Ronkonkoma NY, Genzyme Corporation, Cambridge, MA y Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN.

El HA para uso en la presente invención está presente a una concentración de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml. Más preferiblemente, el HA está presente a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml. Aún más preferiblemente, el HA está presente en una concentración de aproximadamente 0,4 mg/ml a aproximadamente 1,2 mg/ml. El HA se solubiliza en un tampón farmacéuticamente aceptable incluyendo, pero sin limitación, solución salina fisiológica y solución salina tamponada con fosfato. Sin embargo, debe entenderse que en la presente invención puede usarse cualquiera de los tampones fisiológicos conocidos por los especialistas en la técnica que sea farmacéuticamente aceptable para contactar con la superficie de la vejiga y las estructuras asociadas en un mamífero.

La solución de HA para uso en la presente invención también puede incluir un antibiótico eficaz para el tratamiento de la cistitis intersticial. La determinación del antibiótico y de la cantidad de antibiótico que debe incluirse en la solución de HA puede realizarse fácilmente por los especialistas en la técnica. La solución de HA para uso en la presente invención también puede incluir un agente inmunoterapéutico incluyendo, pero sin limitación, extractos de células bacterianas tales como extractos de la pared celular de micobacterias y extractos de la pared celular del bacilo de Calmette-Guerin, virus, citoquinas e interferones.

La solución de HA para uso en la presente invención se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas en un volumen comprendido entre aproximadamente 5 ml y 100 ml. Más preferiblemente, la solución de HA se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas en un volumen comprendido entre aproximadamente 20 ml y 70 ml. Aún más preferiblemente, la solución de HA se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas en un volumen comprendido entre aproximadamente 40 ml y 60 ml.

La cantidad de HA que se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas en la presente invención está comprendida entre aproximadamente 5 mg y 100 mg. Más preferiblemente, la cantidad de HA que se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas está comprendida entre aproximadamente 20 mg y 60 mg. Aún más preferiblemente, la cantidad de HA que se instila en la vejiga y en las estructuras asociadas está comprendida entre aproximadamente 35 mg y 45 mg.

La solución de HA de la presente invención puede administrarse desde un recipiente tal como, pero sin limitación, un frasco. La composición de HA puede instilarse en la vejiga y en las estructuras asociadas usando un catéter urinario. Sin embargo, debe entenderse que en la presente invención puede usarse cualquier método conocido por los especialistas en la técnica para poner en contacto la superficie interna de la vejiga y estructuras asociadas en un mamífero con una solución farmacéutica.

La solución de HA debe permanecer en contacto con la vejiga y estructuras asociadas durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 8 horas. Más preferiblemente, de 30 minutos a 4 horas. Aún más preferiblemente, de 30 minutos a 2 horas.

El tratamiento de la cistitis intersticial en un mamífero que tiene cistitis intersticial con una solución que contiene HA por contacto del interior de la vejiga y de las estructuras asociadas con HA y sus sales, con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons, proporciona resultados inesperadamente buenos para aliviar los síntomas de la cistitis intersticial sin efectos secundarios perturbadores.

Ejemplo 1 Aislamiento, purificación y fraccionamiento de ácido hialurónico

A continuación se describe un método para el aislamiento, purificación y fraccionamiento de ácido hialurónico a partir de cartílago para uso en esta invención.

Pretratamiento de crestas de gallo

La preparación de hialuronato sódico a partir de crestas de gallo congeladas o frescas implica las siguientes fases: las crestas de gallo se trituran, se homogeneizan, se deshidratan en acetona y se secan al vacío hasta obtener un polvo seco. El contenido en agua de la acetona desechada es menor que un 2,0%. El polvo se digiere enzimáticamente con papaína en un medio acuoso tamponado que contiene clorhidrato de cisteína. La mezcla resultante se clarifica y se ultrafiltra usando una membrana con un límite de exclusión de peso molecular de 3 x 10^{4} Daltons. El líquido transparente retenido tiene un pH comprendido entre 5,0 y 7,0. El contenido de mucopolisacáridos, determinado por el ensayo del ácido glucurónico, es de 2,0 y 6,0 mg/ml de hialuronato sódico. El contenido de aminoácidos, determinado por el ensayo de la ninhidrina, es mayor que 6,0 mg/ml.

Formación de complejos, fraccionamiento, precipitación

Se añade NaCl (hasta 0,1 M) y cloruro de cetil-piridinio (CPC) al líquido transparente con agitación. El precipitado se recoge por centrifugación y se lava tres veces en NaCl 0,01 M con CPC al 0,05%. El precipitado se suspende en NaCl 0,05 M con CPC al 0,05% con agitación y se elimina el sobrenadante turbio. Este procedimiento se repite varias veces usando NaCl 0,1 M con CPC al 0,05%. Después se dispersa el precipitado en NaCl 0,3 M con CPC al 0,05% con agitación y se repite la extracción tres veces. Después se elimina el precipitado. Los sobrenadantes transparentes se reúnen, se llevan a NaCl 0,23 M, se añade CPC, la mezcla se trata con Celite®, y se filtra. Después del tratamiento con Celite®, el contenido de hialuronato sódico es de 2,5 a 5,0 mg/ml, determinado por el ensayo del ácido glucurónico.

Aislamiento de ácido hialurónico

El filtrado se ultrafiltra usando una membrana con un límite de exclusión de peso molecular de 3 x 10^{4} Daltons y se concentra el líquido retenido. Este líquido se precipita con etanol al 95% y se centrifuga. El precipitado se disuelve en NaCl 0,1 M y se precipita de nuevo con etanol al 95%. Se recoge el precipitado y se lava produciendo un producto crudo que tiene un peso molecular medio no menor que 2,5 x 10^{5} Daltons. El rendimiento es equivalente al 0,6% del tejido original fresco.

Purificación de la fracción de ácido hialurónico

El precipitado se disuelve en agua destilada sin pirógenos (10 mg/ml) y se ultrafiltra usando una membrana con un límite de exclusión de peso molecular de 2 x 10^{5} Daltons, sin añadir agua suplementaria. Esto aumenta la concentración de moléculas con un peso molecular mayor que 2 x 10^{5} Daltons. Se usa ultrafiltración para reducir el volumen a un 10% del volumen original. Se añade agua a la solución concentrada y se repite la operación dos veces. La solución concentrada se recoge y se diluye con agua hasta una concentración de 5 mg/ml de ácido hialurónico. Se añade NaCl hasta llevar la solución a 0,1 M y la solución se precipita con cuatro volúmenes de etanol al 95%. Se lava el precipitado y después se seca al vacío.

Este ácido hialurónico purificado es polidisperso y tiene un peso molecular medio no menor de 2 x 10^{5} Daltons. Los métodos para un fraccionamiento adicional de este HA en fracciones de diferente peso molecular son bien conocidos por los especialistas habituales en esta técnica. En la Patente de Estados Unidos 4.141.973 de Balzas, que se incorpora como referencia, se describen otros métodos para preparar HA purificado de los pesos moleculares reivindicados en esta invención.

Ejemplo 2 Estudio piloto de cistitis intersticial

En este estudio piloto, cinco pacientes con cistitis intersticial reciben una instilación intravesical de 40 mg de ácido hialurónico con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 40 ml a 70 ml de solución salina estéril (USP).

Los criterios de resultados de este estudio piloto están relacionados con la mejoría de los síntomas basada en el descenso de los síntomas antes de la terapia, el dolor antes de la terapia y la urgencia antes de la terapia.

Sujeto 1

Paciente JM

En el paciente JM con cistitis intersticial (Nº 002) falla el tratamiento con instilación de heparina intravesical y pentosanpolisulfato oral. JM se trata de acuerdo con el protocolo en estudio. Se instilan dentro de la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons (intervalo de 5 x 10^{5} a 7,3 x 10^{5} Daltons) en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene durante 30 minutos en la vejiga. El tratamiento se repite semanalmente durante 7 semanas. Después del séptimo tratamiento, el paciente notifica una marcada mejoría en el dolor suprapúbico y en la urgencia de micción. El tratamiento se repite 4 veces durante las siguientes 17 semanas. Después del último tratamiento, el paciente notifica una mejoría del 100% en el dolor suprapúbico y mejoría en la urgencia. El paciente no notifica efectos secundarios del tratamiento con HA.

Sujeto 2

Paciente GH

En el paciente GH con cistitis intersticial (Nº 003) falla el tratamiento oral con bromuro de propantelina, bromuro de (2-hidroxietil)-diisopropil metil amonio xanteno-9-carboxilato, clorhidrato de fenilpropanolamina y guaifenesina. El paciente GH se trata de acuerdo con el protocolo de estudio. Se instilan dentro de la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 60 minutos. El tratamiento se repite 4 veces durante un período aproximado de 12 semanas. Después del último tratamiento, el paciente notifica una mejoría del 100% en los síntomas previos a la terapia, el dolor previo a la terapia y la urgencia previa a la terapia. El paciente no notifica efectos secundarios del tratamiento con HA.

Sujeto 3

Paciente LB

En el paciente LB con cistitis intersticial (Nº 001) falla el tratamiento oral con infusión intravesical de DMSO y heparina. LB se trata de acuerdo con el protocolo de estudio. Se instilan dentro de la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 45 minutos. El tratamiento se repite semanalmente durante 5 semanas con una mejora significativa en los síntomas previos a la terapia, el dolor previo a la terapia y la urgencia previa a la terapia. Debido a una enfermedad no relacionada, el tratamiento se interrumpe durante aproximadamente 7 semanas y vuelven los síntomas. Después de dos tratamientos consecutivos, el paciente mejora de nuevo. Otra vez, debido a una enfermedad no relacionada, se interrumpe el tratamiento durante 13 semanas y vuelven los síntomas. Después de dos tratamientos consecutivos, el paciente no notifica mejoría en los síntomas y se interrumpe el tratamiento a petición del propio paciente.

Sujeto 4

Paciente MM

El paciente MM con cistitis intersticial (Nº 004) se trata de acuerdo con el protocolo de estudio. Se instilan dentro de la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 50 minutos. El tratamiento se repite 9 veces durante un periodo de 22 semanas. Después del último tratamiento, el paciente notifica una mejoría en los síntomas previos a la terapia, en el dolor previo a la terapia y en la urgencia previa a la terapia. Aunque el paciente no notifica efectos secundarios por el tratamiento con HA, el paciente decide interrumpir el tratamiento con HA.

Sujeto 5

Paciente MS

El paciente MS con cistitis intersticial (Nº 006) se trata de acuerdo con el protocolo de estudio. Se infunden dentro de la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 60 minutos. El tratamiento se repite semanalmente durante 7 semanas. Al final de la séptima semana se observa una notable mejoría en los síntomas previos a la terapia, en el dolor previo a la terapia y en la urgencia previa a la terapia. Se proporcionan cuatro tratamientos de mantenimiento durante los siguientes 16 meses. Durante y al final de cada uno de los tratamientos de mantenimiento se mantiene la notable mejoría.

Ejemplo 3 Estudio de la cistitis intersticial

El ácido hialurónico (HA) se usa para el tratamiento de la cistitis intersticial de acuerdo con la presente invención. Se tratan veinticuatro seres humanos, cada uno con cistitis intersticial, con HA (hialuronato sódico) con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons.

Los criterios de inclusión para este estudio incluyen

1.: \geq 18 años de edad

2.: diagnóstico de cistitis intersticial

3.: sin tratar o con tratamiento previo fallido

4.: dos o más de los síntomas siguientes presentes: a) dolor suprapúbico, uretral o perineal; b) inflamación crónica o infiltración de mastocitos en cistoscopia o biopsia sin indicios de malignidad; c) hidrodistensión bajo anestesia a una presión de 80 a 100 cm de H_{2}O con glomerulaciones (petequias múltiples), efluente sanguinolento y reducción de la capacidad de la vejiga; d) cultivos de orina estériles; e) descenso de distensibilidad en el cistometrograma; f) dolor con la vejiga llena (que disminuye con el vaciado).

Los criterios de exclusión para este estudio incluyen

1.: tumores benignos o malignos de vejiga.

2.: indicios de reflujo vesicoureteral o divertículo uretral.

3.: cáncer uterino, cervical, vaginal o uretral

4.: UTI, vaginitis, prostatitis

5.: cálculos en la vejiga o uréter inferior, herpes activo (virus del herpes de tipo II)

6.: citología de orina positiva

7.: capacidad del cistometrograma >400 cc, ausencia de urgencia sensora o vejiga inestable.

8.: frecuencia en horas de vigilia <5 en 12 horas.

9.: disfunción de vejiga neurogénica

10.: pacientes que toman cualquier medicación o tratamiento activo para el tratamiento de la cistitis intersticial dentro de los 30 días de inclusión en el estudio.

11.: derivación urinaria anterior

12.: mujeres embarazadas

Los criterios de evaluación para este estudio incluyen

Los síntomas previos al tratamiento y los efectos del tratamiento con HA se evalúan usando un sistema de puntuación de los síntomas de calidad de vida, una escala analógica visual (VAS) del dolor, una escala analógica visual (VAS) de urgencia y un registro de los vaciados durante 72 horas.

Los criterios de resultados para este estudio incluyen

1.: Respuesta completa (CR): mejoría de los síntomas con un descenso \geq90% en la puntuación de síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor, escala VAS de urgencia y el paciente no requiere medicación.

2.: Respuesta parcial (PR): resolución incompleta de los síntomas con un descenso \geq 50% en la puntuación de los síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor, escala VAS de urgencia y el paciente continúa requiriendo medicación para un alivio completo de los síntomas.

3.: Respuesta menor (MR): resolución incompleta de los síntomas con un descenso <50% en la puntuación de los síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor, escala VAS de urgencia y el paciente continúa necesitando medicación para un alivio parcial de los síntomas.

4.: Fracaso (F): no hay mejoría de los síntomas.

5.: Retirada (WD): el paciente abandona o es retirado del estudio.

Los protocolos de tratamiento para este estudio incluyen

Cada paciente recibe una instilación intravesical de 40 mg de HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP). En condiciones estériles, se introduce un catéter uretral en la vejiga y se elimina cualquier residuo de orina, que se envía para el cultivo bacteriano. Se instilan 50 ml de la composición de HA en la vejiga y se retira el catéter. Se le pide al paciente que retenga la solución de HA durante el máximo tiempo posible.

La instilación de HA se administra 1 vez por semana durante 4 semanas (inducción). Si los síntomas del paciente se resuelven completamente durante el periodo de inducción de 4 semanas, el tratamiento se administra mensualmente durante 12 meses (mantenimiento). Si los síntomas del paciente se resuelven parcialmente durante el periodo de inducción de 4 semanas, el paciente se trata de nuevo 1 vez por semana durante 4 semanas. Si después del nuevo tratamiento se resuelven los síntomas del paciente completamente, se administra un tratamiento de mantenimiento. Si los síntomas del paciente no se resuelven de ninguna forma durante el periodo de inducción de 4 semanas, se interrumpe el tratamiento y el paciente es retirado del estudio.

Los resultados obtenidos se muestran en la tabla I y en la tabla II.

La tabla I muestra los resultados de 14 pacientes que participaron en el estudio a diversos tiempos dentro del protocolo de estudio. Doce de los 14 pacientes muestran una respuesta completa o una respuesta parcial al tratamiento con HA después de un periodo de 4 a 28 semanas de tratamiento. Dos de los 14 pacientes no muestran respuesta al tratamiento con HA después de 8 semanas de tratamiento.

TABLA I Tratamiento con ácido hialurónico (HA) de la cistitis intersticial

1

La tabla II muestra los resultados de 24 pacientes que completaron 24 semanas, 23 pacientes que completaron 32 semanas, 20 pacientes que completaron 40 semanas, y 16 pacientes que completaron 48 semanas del protocolo de tratamiento con HA. Al final del periodo de inducción (semana 4), 4 pacientes muestran una respuesta completa, 10 una respuesta parcial, 9 una respuesta minoritaria y 1 no responde al tratamiento con HA. Un paciente no completó el período de inducción. De los 18 pacientes que permanecen en el estudio después de 24 semanas de tratamiento, 6 muestran una respuesta completa, 6 una respuesta parcial, 4 una respuesta minoritaria y 2 no responden. De los 9 pacientes que permanecen en el estudio después de 48 semanas de tratamiento con HA, 2 muestran una respuesta completa, 6 una respuesta parcial y 1 una respuesta minoritaria. De los 7 pacientes que se retiran del estudio, 3 se retiran por el fallo del tratamiento y 4 se retiran por violaciones del protocolo.

TABLA II Porcentajes de respuesta al tratamiento con ácido hialurónico (HA) de la cistitis intersticial

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Los datos de la tabla I y de la tabla II demuestran que la puesta en contacto del interior de la vejiga y las estructuras asociadas con una solución que contiene HA con un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons es inesperadamente eficaz para aliviar los síntomas de la cistitis intersticial. Es decir, el método de tratamiento de la cistitis intersticial con HA de la presente invención produce una mejoría inesperada y significativa en los síntomas previos a la terapia, el dolor previo a la terapia y la urgencia previa a la terapia.

Ejemplo 4

Un paciente con cistitis intersticial se trata de acuerdo con el siguiente protocolo. Se instilan en la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de 8,7 x 10^{5} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 60 minutos. El tratamiento se repite semanalmente y hay una notable mejoría en los síntomas previos a la terapia, el dolor previo a la terapia y la urgencia previa a la terapia.

Ejemplo 5

Un paciente con cistitis intersticial se trata de acuerdo con el siguiente protocolo. Se instilan en la vejiga 40 mg de HA con un peso molecular medio de aproximadamente 1,9 x 10^{6} Daltons en 50 ml de solución salina normal (USP) en condiciones estériles usando un catéter uretral. El catéter se retira y la solución de HA se mantiene en la vejiga durante 60 minutos. El tratamiento se repite semanalmente y hay una notable mejoría en los síntomas previos a la terapia, el dolor previo a la terapia y la urgencia previa a la terapia.

Ejemplo 6 Estudio de la cistitis intersticial

El ácido hialurónico (HA) se usa para tratar la cistitis intersticial en seres humanos que tienen cistitis intersticial, de acuerdo con la presente invención. Cada paciente de este estudio cumple los criterios establecidos por el National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) para tener cistitis intersticial.

Los criterios de inclusión para este estudio incluyen

1.: \geq 18 años de edad

2.: diagnóstico de cistitis intersticial

3.: sin tratar o tratamiento previo fallido

4.: puntuación \geq 6 en el sistema de puntuación de la evaluación de síntomas antes de la terapia.

5.: puntuación \geq 4 en una escala VAS de dolor antes de la terapia

6.: puntuación \geq 4 en una escala VAS de urgencia antes de la terapia

Los criterios de exclusión en este estudio incluyen

1.: capacidad de la vejiga > 350 cc en cistometría despierto

2.: duración de síntomas < 9 meses

3.: ausencia de nocturia

4.: síntomas aliviados por antimicrobianos, antisépticos urinarios, anticolinérgicos o antiespasmódicos.

5.: frecuencia de micción en horas de vigilia <8 en 24 horas.

6.: cistitis bacteriana o prostatitis durante un período de tres meses

7.: cálculos en la vejiga o en el uréter inferior, herpes genital activo

8.: cáncer uterino, cervical, vaginal o uretral

9.: cistitis química, tuberculosa o por radiación

10.: tumores de vejiga benignos o malignos.

11.: disfunción de vejiga neurogénica

12.: pacientes que estén tomando cualquier medicación o tratamiento activo para la cistitis intersticial 30 días antes de enrolarse en el estudio.

13.: derivación urinaria anterior

14.: mujeres embarazadas

Los criterios de evaluación para este estudio incluyen

Los síntomas previos al tratamiento y los efectos del tratamiento de HA se evalúan usando un cuestionario de calidad de vida, un sistema de puntuación de la evaluación de síntomas, una escala analógica visual (VAS) del dolor, una escala analógica visual (VAS) de urgencia y un registro de vaciado durante 72 horas.

Los criterios de resultados para este estudio incluyen

1.: Respuesta completa (CR): mejoría de los síntomas con un descenso del 75% en la puntuación de la evaluación de los síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor antes de la terapia y escala VAS de urgencia antes de la terapia.

2.: Respuesta parcial (PR): resolución incompleta de los síntomas y un descenso de 50%-74,99% en la puntuación de la evaluación de los síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor antes de la terapia y escala VAS de urgencia antes de la terapia.

3.: Respuesta menor (MR): resolución incompleta de los síntomas con un descenso <50% en la puntuación de la evaluación de síntomas antes de la terapia, escala VAS de dolor antes de la terapia y escala VAS de urgencia antes de la terapia.

4.: Fracaso (F): No hay mejora de los síntomas.

5.: Retirada (WD): el paciente abandona o es retirado del estudio.

Los protocolos de tratamiento para este estudio incluyen

Once humanos, cada uno con cistitis intersticial, se asignan secuencialmente para recibir instilaciones intravesicales de HA con un peso molecular medio de 8,7 x 10^{5} Daltons (grupo A) o 1,9 x 10^{6} Daltons (grupo B). Los pacientes del grupo A y del grupo B reciben instilaciones intravesicales de 40 mg de HA del grupo A de ácido hialurónico o del grupo B de ácido hialurónico en 50 ml de solución salina normal (USP). En condiciones estériles, se introduce un catéter uretral en la vejiga y se elimina cualquier residuo de orina, que se envía para un cultivo bacteriano. Se instilan 50 ml de la composición de HA en la vejiga y se retira el catéter. Se le pide al paciente que retenga la solución de HA durante el máximo tiempo posible.

La instilación de HA se administra 1 vez por semana durante 4 semanas (inducción) seguido de 1 vez cada 4 semanas durante 8 semanas (mantenimiento). La terapia se interrumpe a las 12 semanas después de la primera instilación de HA. La eficacia de HA en el tratamiento de la cistitis intersticial se evalúa 4, 8 y 12 semanas después de la primera instilación de HA usando un sistema de puntuación de la evaluación de síntomas, una escala VAS de dolor y una escala VAS de urgencia.

Los resultados de los 11 pacientes incluidos en el estudio a distintos tiempos durante el periodo del estudio se muestran en la tabla III, tabla IV, tabla V y figura 1.

La tabla III muestra la respuesta de cada paciente del grupo A y grupo B al tratamiento con HA después de 4, 8 y 12 semanas. La evaluación de la respuesta se basa en el cálculo del promedio de tres puntuaciones: puntuación de la evaluación de síntomas, escala VAS de dolor y escala VAS de urgencia. Estos datos demuestran que HA con un peso molecular medio de 8,7 x10^{5} Daltons (grupo A) y de 1,9 x 10^{6} Daltons (grupo B) son eficaces para aliviar los síntomas de la cistitis intersticial en la mayoría de los pacientes tratados.

TABLA III Tratamiento con ácido hialurónico (HA) de la cistitis intersticial

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La tabla IV muestra los valores absolutos obtenidos en la puntuación de la evaluación de síntomas (SS), la escala VAS de dolor (P) y la escala VAS de urgencia (U) antes del tratamiento (semana 0), al final del periodo de inducción (semana 4) y después de 8 y 12 semanas de tratamiento de mantenimiento. Al final de las cuatro semanas del periodo de inducción, se dispone de datos completos de 11 pacientes en el estudio. De los 11, 4 del grupo A y 5 del grupo B muestran una mejoría en el % medio (SS + P + U). Un paciente del grupo A y otro del grupo B muestran un aumento de los síntomas después de 4 semanas de tratamiento con HA. De los 7 pacientes que completan el periodo de mantenimiento de 8 semanas (semana 12), todos muestran una mejoría en el % medio (SS + P + U). De estos 7 pacientes, 3 son del grupo A y 4 del grupo B.

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La tabla V muestra la media \pm desviación típica del cambio en porcentaje de los síntomas previos a la terapia en el sistema de puntuación de síntomas, la escala VAS de dolor y la escala VAS de urgencia para el grupo A y el grupo B de pacientes después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Los pacientes de los dos grupos de tratamiento, grupo A y grupo B, muestran un descenso en los síntomas previos a la terapia cuando se tratan de acuerdo con el método de HA de la presente invención.

TABLA V Cambio en porcentaje desde el inicio en la evaluación de los pacientes por grupo de tratamiento

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Los valores negativos indican un descenso en los síntomas.

La figura 1 muestra gráficamente el porcentaje de reducción en los síntomas previos a la terapia en el grupo de pacientes A y en el grupo de pacientes B después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento con HA.

Los datos de las tablas I-V y de la figura 1 demuestran que, en pacientes que tienen cistitis intersticial, la puesta en contacto de la vejiga y las estructuras asociadas con HA de acuerdo con la presente invención produce una mejoría inesperada y significativa en los síntomas previos a la terapia, dolor previo a la terapia y urgencia previa a la terapia. Estos datos también demuestran que cada una de las soluciones de HA usadas, 6,5 x 10^{5} Daltons, 8,7 x 10^{5} Daltons y 1,9 x 10^{6} Daltons, es inesperadamente eficaz en el tratamiento de la cistitis intersticial.

Claims

1. Uso de una solución que contiene ácido hialurónico con un peso molecular medio no menor que 2 x 10^{5} Daltons para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cistitis intersticial o traumatismo, irritación o infección del revestimiento de la pelvis renal, uréteres, vejiga o uretra en un mamífero.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el ácido hialurónico tiene un intervalo de pesos moleculares de 5 x 10^{5} a 3,1 x 10^{6} Daltons.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido hialurónico tiene un intervalo de pesos moleculares de 6 x 10^{5} a 1,2 x 10^{6} Daltons.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular medio de 6,5 x 10^{5} Daltons.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular medio de 8,7 x 10^{5} Daltons.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido hialurónico tiene un intervalo de pesos moleculares de 1,2 x 10^{6} a 3,1 x 10^{6} Daltons.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular medio de 1,9 x 10^{6} Daltons.

8. Uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el medicamento contiene además otras substancias diversas.

9. Uso de la reivindicación 8, donde las substancias se seleccionan entre el grupo compuesto por antibióticos, extractos de células bacterianas, virus, citoquinas e interferones.