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Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Aphthen und anderen Geschwüren in
der Mundhöhle einschließlich des damit verbundenen Schmerzes.
Allgemeiner Stand der Technik
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In dem Artikel "Recurrent Aphthous Ulcerations: Diagnosis and Therapy" von R.
J. Conklin et al. in der Ausgabe März/April 1994 des Canadian Journal of Dermatology
wird der Einsatz einer entzündungshemmenden Therapie bei Fällen von Aphthen und
anderen Geschwüren in der Mundhöhle erwähnt.
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Bekannterweise ist Benzydamin bereits zur symptomatischen Behandlung von
Entzündungen der Mundhöhle anerkannt. Von Benzydamin als N.S.A.I.D. würde man
erwarten, dass es auch eine Oberflächenwirkung als Analgetikum besitzt. In der Tat ist das
Benzydamin-haltige TANTUMTM zur symptomatischen Behandlung von Entzündungen
der Mundhöhle und der Tonsillen mit besagter Oberflächenwirkung als Analgetikum
allgemein bekannt und anerkannt. Die Wirkung dieses Mittels und anderer Behandlungen
ist jedoch nicht schnell genug und in anderer Hinsicht nicht zufriedenstellend. Während
Benzydamin beispielsweise zur örtlichen Behandlung vorhandener Schmerzen verfügbar
ist, hat es durch seine Form als ungezielt wirkendes, natives N.S.A.I.D. viele Nachteile.
Trotz der Nachteile wird Benzydamin inzwischen weltweit als örtlicher, oral-wirkender,
entzündungshemmender Wirkstoff eingesetzt.
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Auch Tetrazyklin als orale Suspension wurde eingesetzt. Die Behandlung ist
jedoch mit Nebenwirkungen verbunden und in der Regel unwirksam.
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Die Anmelder kennen auch das Produkt Kenalog in Orabase. Kenalog ist eine
Schutzmarke von E. R. Squibb für das Steroid Triamcinolon Acetonid. Triamcinolon
Acetonid ist ein steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff. Die Base Orabase wirkt
als Vehikel und Dichtungsmittel für Triamcinolon Acetonid. Dieses Produkt wurde zur
Behandlung schmerzhafter Läsionen der Mundschleimhaut eingesetzt. Das Präparat hat
jedoch keine schnelle analgetische Wirkung. Auch ist die Verwendung eines Steroids
nicht wünschenswert. Genauer gesagt, verringert ein Steroid die Reaktion des Körpers
auf eine Infektion und obwohl es in der Wissenschaft häufig verwendet wird, besteht bei
Vorliegen einer viralen oder bakteriellen Infektion eine Gegenindikation für die
Verwendung eines Steroids.
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Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte Behandlung für
Verletzungen und Erkrankungen der Schleimhautmembran, einschließlich viraler und
traumatischer Verletzungen der Schleimhaut, bereit zu stellen.
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Es ist weiters eine Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte Behandlung von
Aphthen und anderen Geschwüren der Mundhöhle bereit zu stellen.
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Es ist weiters eine Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte Behandlung von
Leukoplakie und anderen Zuständen der Mundhöhle bereit zu stellen.
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Es ist weiters eine Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte Behandlung für die
von Erkrankungen oder Verletzungen betroffene Mund-, Pulmonal- und Vaginalhöhle
und für den damit verbundenen Schmerz bereit zu stellen.
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Es ist weiters eine Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen
und Dosismengen für den Einsatz von in solchen Behandlungen geeigneten
pharmazeutischen Zusammensetzungen bereit zu stellen.
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Weitere und andere Aufgaben der Erfindung werden vom Durchschnittsfachmann
ausgehend von der folgenden Zusammenfassung der Erfindung und der ausführlichen
Beschreibung ihrer Ausführungsformen realisiert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die Anmelder haben nun entdeckt, dass die Schmerzen von durch
Aphthengeschwüren hervorgerufenen Verletzungen der Schleimhautmembranen (welche eine kleine
Fläche haben, beispielsweise 3 mm²) sofort gelindert werden können, wenn örtlich auf
die durch Aphthen verursachte Verletzung mindestens 15 bis 25 mg einer Rezeptur
aufgetragen werden, welche eine Form einer Hyaluronsäure (beispielsweise
Natriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von weniger als 750.000 Dalton) zusammen mit
einem nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Medikament oder Wirkstoff
(N.S.A.I.D.) (z. B. Natrium-Diclofenac) umfasst, wobei die Menge der Formen der
Hyaluronsäure etwa 2,5 Gew.-% der Rezeptur, und die Menge an Natrium-Diclofenac 3
Gew.-% der Rezeptur ausmacht. Die aufgetragene Menge an Hyaluronsäure beträgt
deshalb mindestens zirka 0,025 · (15-25 mg) oder mindestens (0,375 mg-0,625 mg)
beispielsweise von Natriumhyaluronat zusammen mit mindestens zirka (0,45 mg-0,75
mg) von Natrium-Diclofenac oder einer äquivalenten Menge eines anderen N.S.A.I.D..
Das Auftragen einer so kleinen Dosismenge auf die Verletzung der Schleimhautmembran
(auf jede Aphthe) hat innerhalb von einer bis zwei Minuten nach dem Auftragen eine
unmittelbare analgetische Wirkung. (Die Höchstmenge, die auf jede Aphthe aufgetragen
werden kann, ist eine Menge, welche die Aphthen bedeckt und abzutropfen beginnt.
Diese Menge hängt ab von der Konsistenz der Gelrezeptur und der Menge der Form der
Hyaluronsäure (HA) und des N.S.A.I.D. (nicht-steroidales, entzündungshemmendes
Medikament oder Wirkstoff) in der Gelrezeptur.)
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Die Anmelder sind der Ansicht, dass die analgetische Wirkung dadurch zustande
kommt, dass die Schleimhautmembranen zunächst mit einer Schicht überzogen werden
und die Verletzung dann beispielsweise durch die Natriumhyaluronsäure, welche das
N.S.A.I.D. transportiert, durchdrungen wird. Vorzugsweise wurde die Stelle, an der sich
die Aphthe befindet, abgetrocknet, beispielsweise durch Abtupfen mit Gaze oder einem
Baumwolltupfer, um Speichel oder andere nasse Substanzen vor dem Auftragen der
Dosismenge zu entfernen/aufzusaugen. Während eine einzelne Auftragung einen
unverzüglichen analgetischen Effekt hat (innerhalb von 60 Sekunden), kann auch mehr als eine
Auftragung erfolgen, bis die Verletzung der Schleimhautmembranen oder Erkrankung
keine Behandlung mehr erfordert. Eine Auftragung hält für mindestens 4-6 Stunden und
in manchen Fällen für 6-10 Stunden an, in welcher Zeit eine Schmerzlinderung erfolgt.
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Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird daher eine neuartige Zusammensetzung
für die Behandlung von Verletzungen oder Erkrankungen der Schleimhautmembranen
und des damit verbundenen Schmerzes bereit gestellt, wobei das Behandlungsverfahren
das Auftragen einer Dosismenge einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf die
Verletzung oder die Aphthe umfasst, wobei die Zusammensetzung Hyaluronsäure,
pharmazeutisch akzeptable Salze davon, Fragmente und/oder Untereinheiten davon (HA) und ein
N.S.A.I.D. umfasst, wobei die Menge der HA in der Dosismenge beispielsweise
mindestens zirka 0,375-0,625 mg der HA für jede Aphthe (zirka 3 mm²) und das N.S.A.I.D.
mindestens zirka 0,45 - 0,75 mg des N.S.A.I.D. beträgt, wobei das N.S.A.I.D. Natrium-
Diclofenac ist, oder eine äquivalente Menge eines anderen N.S.A.I.D. umfasst. Die HA
hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als 750.000 Dalton. Der Bereich der
Verletzung wird vorzugsweise vor der Auftragung abgetrocknet.
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Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung, wird eine Dosismenge einer
pharmazeutischen Zusammensetzung gefertigt, wobei die Dosismenge in einer Form vorliegt,
die sich für die örtliche Auftragung auf die Schleimhaut eignet und umfasst:
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(i) eine effektive, nicht-toxische Dosismenge der Hyaluronsäure, ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon (beispielsweise Natriumhyaluronat mit einem
Molekulargewicht von weniger als 750.000 Dalton), Fragmente und/oder Untereinheiten davon
und Kombinationen davon (beispielsweise eine Dosismenge in der Größenordnung von
zirka 0,375-0,625 mg pro Dosisanwendung oder mehr), und
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(ii) eine effektive, nicht-toxische Dosismenge eines nicht-steroidalen,
entzündungshemmenden Medikaments (N.S.A.I.D.), beispielsweise Natrium-Diclofenac in
einer Menge bei jeder Dosismenge von mindestens zirka 0,45-0,75 mg oder mehr des
N.S.A.I.D., wobei das N.S.A.I.D. Natrium-Diclofenac oder eine äquivalente Menge eines
anderen N.S.A.I.D. ist.
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Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden pharmazeutische
Zusammensetzungen bereit gestellt, von denen obige Dosismengen genommen und verwendet
werden können, wobei die Zusammensetzung geeignete Exzipienten für die Auftragung
auf die Schleimhaut, ein N.S.A.I.D. und eine Form von Hylauronsäure, ausgewählt von
Hyaluronsäure, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, Fragmenten davon und/
oder Untereinheiten davon und Kombinationen davon (HA), umfasst, wobei das
Verhältnis der HA zu dem N.S.A.I.D. in der Zusammensetzung in der Größenordnung von
zirka 5/6 oder 0,833 liegt und wobei die Zusammensetzung eine Mehrzahl der oben
beschriebenen Dosismengen bereit stellt und von welcher mindestens eine oben erörterte
Dosismenge zum Gebrauch entnommen werden kann.
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Die Zusammensetzung bedeckt daher durch Aphthen hervorgerufene Läsionen
(eine Dosismenge für jede Aphthe oder jede Bisswunde) und beruhigt bei Durchdringung
die Nervenenden, wodurch die Schmerzen sofort gelindert werden und die Nervenenden
zur gleichen Zeit mit einer Schicht überzogen werden, wodurch die Nervenenden isoliert
und die Erregung der Nervenenden verringert wird und diese dadurch desensibilisiert
werden. Die Zusammensetzung unterstützt auch die Heilung jedes Geschwürs. Das
Geschwür heilt in der Regel innerhalb einer Woche ab. Der Anwender vergisst in der Regel,
dass er/sie überhaupt ein Geschwür hat.
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Die analgetische Wirkung erfolgt außerordentlich schnell, beispielsweise
innerhalb von 1-2 Minuten, während die Dauer einer Auftragung bis zu 6-10 Stunden
anhalten kann. Wir sind der Ansicht, dass das Hyaluronan (Hyaluronsäure-)-Molekül an
hochaffine Rezeptoren wie CD44, RHAMM und HARLEC anhaftet und einen ganz
besonders gezielten Befund ergibt. Dies ist wichtig, da die Anmelder entdeckt haben,
dass nach Eintritt der analgetischen Wirkung die Medikation durch ein Ausspülen der
Mundhöhle nicht entfernt und die analgetische Wirkung nicht durch Speichel und
Nahrung beeinträchtigt wird (Dies steht im Gegensatz zu der Wirkung der Verwendung
von lediglich Aspirin, bei der das Aspirin nach Ausspülen der Mundhöhle (oder Trinken)
oder Essen aufgrund eines mangelhaften Anhaftens von der Wirkstelle entfernt wird und
die analgetische Wirkung verschwindet.)
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Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen die Anmelder daher ferner
eine effektive Menge der Kombination aus der Hyaluronsäure und/oder pharmazeutisch
akzeptablen Salzen davon und/oder Fragmenten oder Untereinheiten davon und einem
N.S.A.I.D. (beispielsweise von Natrium-Diclofenac) zur sofortigen Linderung des mit
Aphthen verbundenen Schmerzes und für deren Behandlung bereit.
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Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stellen daher die Anmelder ferner
die Verwendung von Hyaluronsäure und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon
und/oder Fragmenten oder Untereinheiten davon zusammen mit einem N.S.A.I.D.
(beispielsweise von Natrium-Diclofenac) zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung bereit, von welcher Dosismengen der Zusammensetzung, beispielsweise 15-
25 mg der Zusammensetzung (2% Gew.-% der Hyaluronsäureform und 3 Gew.-% des
N.S.A.I.D. (beispielsweise von Natrium-Diclofenac)), für die Behandlung von Aphthen
und die sofortige Schmerzlinderung entnommen werden können.
REZEPTUR (hierin auch identifiziert als AT2101 und HA.D.) 3% Diclofenac in 2,5% HA-Gel
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Vorgehensweise
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- den Rührapparat unter Verwendung eines 2 Liter-Behälters aus rostfreiem
25 Stahl vorbereiten,
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- Wasser, Methoxypolyethylen Glycol 350 und Benzylalkohol zugeben und
20 Minuten lang zum Durchmischen rühren lassen,
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- Natrium-Diclofenac zugeben und zum Auflösen 30 Minuten rühren lassen,
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- Langsam Natriumhyaluronsäure zugeben und zu Beginn bei hoher
Geschwindigkeit rühren lassen, wobei Spritzer jedoch vermieden werden sollten,
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- Nach der Zugabe 90 Minuten lang bei geringerer Geschwindigkeit rühren
lassen, wobei die geringere Geschwindigkeit die Bildung von Luftblasen verringert,
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- Das Ergebnis ist ein klares, transparentes, visköses Gel, das in Gefäße und
Röhrchen gegossen wird. Auch hier sind dem Behälter Anweisungen und, wo angebracht,
geeignete Vorrichtungen zur Abmessung einer im Vorab bemessenen Menge der
Zusammensetzung beigelegt.
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Eine Form von Hyaluronsäure und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen
davon (beispielsweise Natriumsalz) und Fragmente und Untereinheiten von Hyaluronsäure,
vorzugsweise Hyaluronsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die geeignet
sind für den Gebrauch mit der Erfindung der Anmelder ist eine Fraktion, die von Hyal
Pharmaceuticals Limited bezogen wird. Eine solche Fraktion ist ein 15-ml-Gefäß mit
Natriumhyaluronsäure 20 mg/ml (300 mg/Gefäß - Charge 2F3). Die
Natriumhyaluronsäuremenge ist eine 2%ige Lösung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von
zirka 225.000. Die Fraktion enthält ferner Wasser q.s., das gemäß der U.S.P. für
Rezepturen zur Injektion dreifach destilliert und steril ist. Die Gefäße mit Hyaluronsäure und/
oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon können in einem Gefäß aus Borsilikat-
Glas vom Typ I aufbewahrt werden, das durch einen Butylstopfen verschlossen ist, der
nicht mit dem Inhalt des Gefäßes reagiert.
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Die Fraktion von Hyaluronsäure und/oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen
davon (beispielsweise Natriumsalz), Fragmenten und Untereinheiten von Hyaluronsäure,
vorzugsweise Hyaluronsäure und deren Salze, kann Hyaluronsäure und/oder
pharmazeutisch akzeptable Salze davon beinhalten, welche die folgenden Eigenschaften aufweisen:
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Eine gereinigte, im Wesentlichen pyrogenfreie Fraktion von Hyaluronsäure aus
einer natürlichen Quelle, welche die Eigenschaften der Unterabschnitte (i) und (xii) der
folgenden Eigenschaften und mindestens eine Eigenschaft, ausgewählt aus den übrigen
Eigenschaften der nachfolgend aufgeführten Gruppe (und vorzugsweise alle
Eigenschaften), aufweist, welche aus folgendem bestehen:
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(i) ein Molekulargewicht im Bereich von 150.000-225.000;
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(ii) weniger als zirka 1,25% sulfonierte Mucopolysaccharide, bezogen auf das
Gesamtgewicht;
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(iii) weniger als zirka 0,6% Protein, bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(iv) weniger als zirka 150 ppm Eisen bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(v) weniger als zirka 15 ppm Blei bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(vi) weniger als 0,0025% Glukosamin;
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(vii) weniger als 0,025% Glukuronsäure;
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(viii) weniger als 0,025% N-Acetylglukosamin;
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(ix) weniger als 0,0025% Aminosäuren;
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(x) einen UV-Extinktionskoeffzienten von weniger als zirka 0,275 bei 257
nm;
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(xi) einen UV-Extinktionskoeffizienten von weniger als zirka 0,25 bei 280 nm;
und
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(xii) einen pH-Wert im Bereich von 7,3-7,9.
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Vorzugsweise wird die Hyaluronsäure mit Wasser vermischt, und die Fraktion
von Hyaluronsäure hat ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 150.000-
225.000. Insbesondere wird bevorzugt, dass die Fraktion von Hyaluronsäure
Eigenschaften des Unterabschnitts (xii) umfasst und mindestens eine Eigenschaft, die aus der
übrigen Gruppe ausgewählt wurde (und vorzugsweise alle Eigenschaften), welche aus
folgenden Eigenschaften bestehen:
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(i) weniger als zirka 1 % sulfonierte Mucopolysaccharide, bezogen auf das
Gesamtgewicht;
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(ii) weniger als zirka 0,4% Protein, bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(iii) weniger als zirka 100 ppm Eisen bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(iv) weniger als zirka 10 ppm Blei bezogen auf das Gesamtgewicht;
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(v) weniger als 0,00166% Glukosamin;
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(vi) weniger als 0,0166% Glukuronsäure;
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(vii) weniger als 0,0166% N-Acetylglukosamin;
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(viii) weniger als 0,00166% Aminosäuren;
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(ix) einen UV-Extinktionskoeffizienten von weniger als zirka 0,23 bei 257 nm;
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(x) einen UV-Extinktionskoeffizienten von weniger als zirka 0,19 bei 280 nm,
und
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(xi) einen pH-Wert im Bereich von 7,5-7,7.
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Die Anmelder schlagen ferner vor, Natriumhyaluronsäure zu verwenden, die von
LifeCoreTM Biomedical Inc. hergestellt und vertrieben wird und folgende Spezifikationen
hat:
Eigenschaften / Spezifikation
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Erscheinungsbild Weiße bis cremefarbene Partikel
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Geruch Kein wahrnehmbarer Geruch
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Durchschnittliche Viskosität < 750.000 Dalton
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Molekulargewicht
UV/Vis-Scan, 190-820 nm Stimmt mit den Bezugswerten überein
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OD, 260 nm < 0,25 OD-Einheiten
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Sensitivität für Hyaluronidase Positiv
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IR-Scan Stimmt mit den Bezugswerten überein
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pH-Wert, 10 mg/g-Lösung 6,2-7,8
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Wasser 8%
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Protein < 0,3 mcg/mg NaHy
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Acetat < 10,0 mcg/mg NaHy
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Schwermetalle, maximale ppm
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As 2,0
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Cd 5,0
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Cr 5,0
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Co 10,0
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Cu 10,0
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Fe 25,0
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Pb 10,0
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Hg 10,0
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Ni 5,0
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Mikrobielle Belastung Nicht beobachtet
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Endotoxin < 0,07 EU/mg NaHy
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Test auf biologische Sicherheit Besteht Augentoxizitätstest bei Kaninchen
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Eine andere Form von Natriumhyaluronat wird von Skymart Enterprises, Inc.
Unter dem Namen Hyaluronan HA-M5070 verkauft und hat die folgenden Spezifikationen:
Spezifikationsuntersuchung
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Ergebnisse
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Chargennummer HG 1004
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pH-Wert 6,12
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Chondroitinsulfat Nicht nachgewiesen
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Protein 0,05%
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Schwermetalle Nicht mehr als 20 ppm
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Arsen Nicht mehr als 2 ppm
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Trocknungsverlust 2,07%
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Verbrennungsrest 16,69^
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Intrinsische Viskosität 12,75 dl/s (XW: 679.000)
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Stickstoff 3,14%
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Assay 104,1%
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Mikrobenzahl 80/g
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E. coli Negativ
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Schimmel- und Hefepilze Nicht mehr als 50/g
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Es können andere Formen von Hyaluronsäure und/oder deren Salze, sowie
Homologe, Derivate, Komplexe, Ester, Fragmente und Untereinheiten von Hyaluronsäure von
anderen Herstellern ausgewählt werden, beispielsweise die, die in Dokumenten des
Standes der Technik beschrieben sind, vorausgesetzt, die Form der gewählten
Hyaluronsäure eignet sich zum Transport des Medikaments. Wenn das Medikament ein zu hohes
Molekulargewicht hat um verwendet zu werden, kann es vor dem Gebrauch auf ein
geringeres Molekulargewicht autoklaviert werden.
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Die folgenden Bezugnahmen beschreiben Hyaluronsäure, deren Quellen, und
Vorgehensweisen zu ihrer Fertigung und zu ihrem Erhalt, die geeignet sein könnten.
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US-Patentschrift 4,141,973 beschreibt Hyaluronsäurefraktionen (einschließlich
Natriumsalze) mit:
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"(a) einem durchschnittlichen Molekulargewicht, das größer als zirka 750.000
und vorzugsweise größer als 1.200.000 ist - das bedeutet, eine limitierende
Viskositätszahl, die höher als zirka 1400 cm³/g und vorzugsweise höher als zirka 2000 cm³/g ist;
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(b) einem Proteingehalt von weniger als 0,5 Gew.-%;
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(c) einer Absorption einer 1%igen Lösung von Natriumhyaluronsäure im
ultraviolettem Licht von weniger als 3,0 bei einer Wellenlänge von 257 nm und weniger
als 2,0 bei einer Wellenlänge von 280 nm;
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(d) einer kinematischen Viskosität einer 1%igen Lösung von
Natriumhyaluronsäure in physiologischem Puffer, die größer ist als zirka 1000 Centistokes,
vorzugsweise größer als 10.000 Centistokes;
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(e) einer molaren optischen Rotation einer 0,1-0,2%igen Lösung von
Natriumhyaluronsäure in physiologischem Puffer von weniger als -11 · 10³ Grad-
cm²/Mol (von Disaccharid), gemessen bei 220 nm;
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(f) keine signifikanten zellulären Infiltrationen der Camera vitrea bulbi und
der Vorderkammer, keine Auffälligkeit des Kammerwassers, keine Trübung oder
Auffälligkeit in der Camera vitrea bulbi und keine pathologischen Veränderungen der
Hornhaut, Linse, Regenbogenhaut, Netzhaut und Choroidea in den Augen von Nachtaffen,
nachdem ein Milliliter einer 1%igen Lösung von Natriumhyaluronsäure gelöst in
physiologischem Puffer in die Vorderkammer implantiert wurde, wodurch zirka die Hälfte der
vorhandenen Flüssigkeit der Vorderkammer ersetzt wurde, wobei die HUA
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(g) steril und pyrogenfrei war und
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(h) nicht antigen war."
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Canadian-Letters-Patentschrift 1,205,031 (die sich auf die US-Patentschrift
4,141,973 als Stand der Technik bezieht) betrifft Hyaluronsäurefraktionen mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von 50.000 bis 100.000; 250.000 bis 350.000; und
500.000 bis 730.000, und erörtert Verfahren zu deren Fertigung.
KURZE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Fig. 1A und 1B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf AT2101.
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Fig. 2A und 2B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf Placebo
2,5% Hyaluronan.
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Fig. 3A und 3B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf lokal
aufgetragenes Aspirinpulver.
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Fig. 4A und 4B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf lokal
aufgetragenes Aspirinpulver - Effekt von Mundspülungen.
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Fig. 5A und 5B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf AT2101-
Effekt von Mundspülungen.
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Fig. 6A und 6B zeigen Aphthen der Mundhöhle - Ansprechen auf Zitronensäure
zur Schmerzverstärkung.
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Fig. 7A und 7B zeigen zwei Aphthen der Mundhöhle im Abstand von 1,5 cm im
Durchmesser, wobei eine der Aphthen behandelt und die andere nicht behandelt wurde.
BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Im Zuge der Untersuchung des Gebrauchs der Rezeptur (2,5 Gew.-% Hyaluronan,
3% Natrium-Diclofenac pro Gewicht HA.D.) während der Evaluierung ihres Effekts als
örtliches Analgetikum, kamen zwei Punkte auf, die differenziert werden mussten. Erstens
ist die Wirkungsgeschwindigkeit von HA.D. mit der direkten Wirkung als Analgetikum,
entweder auf freie Nervenenden oder durch Blockierung nozizeptiver Chemikalien mit
Einfluss auf freie Nervenenden, verbunden. Diese Wirkung und zeitliche Dauer
unterscheiden sich von der bekannten Antiprostaglandinwirkung von Diclofenac als örtliches
N.S.A.I.D.. In diesem Fall ist Hyaluronan ein Träger, der gezielt auf Rezeptoren in der
unteren Epidermisschicht einwirkt.
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Unsere erste Evaluierung betraf kleine Abschürfungen und daraufhin Aphthen.
Wir waren zum Einen von dem schnellen Eintritt der analgetischen Wirkung (60
Sekunden) und zum Anderen von der lang anhaltenden Wirkung in 100% der Fälle
beeindruckt. Diese schnelle, innerhalb von 60 Sekunden stattfindende Antwort hat eine
ausschließliche und direkte Wirkung auf "nozizeptive Rezeptoren", da sie zu schnell ist, um
einen Einfluss auf enzymatische Reaktionen zu nehmen. Die Wirkung von Hyaluronan
alleine erwies sich als unwirksam (obgleich manche Wissenschaftler der Meinung sind,
dass dies eine direkte analgetische Wirkung auf Synovialmembranen hat). Wir stellten
fest, dass es wichtig ist, die Stelle des Geschwürs, der Abschürfung, etc., vor dem
Auftragen abzutrocknen, so dass das HA.D.-Gel in direkten Kontakt mit dem "rohen" oder
verletzten Schleimhautbereich kommt. Die analgetische Wirkung hält viele Stunden an,
und wir sind der Meinung, dass wir während dieser langen Dauer die Wirkung des
entzündungshemmenden Effekts und möglicherweise sogar des "Beschichtungseffekts"
von Hyaluronan selbst auf verletztes Gewebe und freie Nervenenden feststellen.
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Obige ist die erste Beschreibung der schnellen analgetischen Wirkung des oben
genannten Trägersystems, welches eine Drei-Phasen-Antwort bewirkt. Erstens, eine
schnelle (unmittelbare), analgetische Wirkung von Diclofenac, zweitens eine
entzündungshemmende Wirkung, die typisch ist für N.S.A.I.D., und drittens eine
Hyaluronanvermittelte Wirkung zum Überziehen verletzter Gewebe und entzündeter Nervenenden.
Gegenüber dem reinen, derzeit verfügbaren Benzydamin hat sein gezielt wirkendes
System Vorteile.
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Diese durch die Form des Hyaluronan vermittelte Beschichtung überzieht jedes
Geschwür, beruhigt bei Durchdringung Nervenenden und wirkt durch Beschichtung und
Isolierung von Nervenenden schmerzlindernd. Das Ergebnis ist eine Verringerung der
Erregung der Nervenenden (Desensibilisierung der Nervenenden).
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Von 15, wegen Aphthen behandelter Patienten waren 5 Kontrollen, und 10
wurden mit erfindungsgemäßen Dosismengen behandelt. Bei den 5 Kontrollen kam es
nicht zu wesentlichen Linderungen - Hyaluronan (Natriumhyaluronsäure) zeigte, für sich
alleine genommen, keine Wirkung. Bei den Patienten, die mit auf jedes Geschwür
aufgetragenen, erfindungsgemäßen Dosismengen behandelt wurden, verschwand der Schmerz,
und nach zwei Tagen, in denen behandelt wurde (2-3 Mal täglich auf jedes Geschwür
oder bei Nachlassen der Dosierung nach Bedarf), benötigten die 10 Patienten keine
weitere Behandlung, die Heilung schritt fort und wurde durch das Auftragen der
Dosismenge unterstützt.
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Die durch die Dosierungen erreichte schnelle analgetische Wirkung war
überraschend (sie war für eine Blockierung der akzeptierten Prostaglandinkaskade zu
schnell); zur Entwicklung unserer Erfindung betrachteten wir daher viele
Schmerzstellenmodelle und insbesondere die Mundschleimhaut mit ihrer dünnen Abdeckung, freien
Nervenenden zur Schmerzempfindung und, wie im Falle von Aphthen, ihrer zahlreichen
örtlich schmerzhaften Bereiche. Wir fanden heraus, dass die örtliche Verwendung von
Diclofenac in der Rezeptur innerhalb von zwei Minuten eine Schmerzlinderung
hervorrief, nicht nur bei Aphthen sondern auch bei anderen viralen oder traumatischen
Verletzungen der Schleimhaut.
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Die durchschnittliche Dosierung liegt bei 15-25 mg der Rezeptur pro Auftragung:
die analgetische Wirkung tritt innerhalb von ein bis zwei Minuten ein. Eine
Schmerzlinderung wurde beobachtet bei Aphthen, Abschürfungen und anderen Verletzungen der
Schleimhaut. Die Dosierungen unterstützten ferner den Heilungsprozess.
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Die Beobachtungen in Bezug auf Schmerzlinderung wurden von einigen der
Wissenschaftler selbst bestätigt. Interessanterweise war einer der Wissenschaftler vor
einem Vortrag in Eile und hatte nur das örtlich wirkende Gel der Rezeptur (auf Seite 8
der Anmeldung) bei sich und innerhalb von 60 Sekunden nach dem Auftragen kam es bei
ihm zu einer Schmerzlinderung.
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Es wurden zehn Versuchspersonen mit Mundaphthen mit der Rezeptur (hierin als
AT2101 identifiziert) behandelt. Die Läsion wurde zunächst abgetrocknet, dann mit einer
Auftragung der Rezeptur (AT2101) in Gelform abgedeckt. Schmerz wurde auf einer
visuellen Analogskala (VAS) von 0-5 bewertet, wobei 0 = schmerzfrei, 1 =
Schmerzbeschwerden, 2 = Behandlung erwünscht, 3 = Beschwerden beim Essen und Sprechen, und
4 = Schmerzäußerungen entsprachen. Fig. 1A und 1B (die sich auf denselben Test
beziehen) zeigen den schnellen Eintritt der durch die Rezeptur AT2101 induzierten,
analgetischen Wirkung und die zeitliche Dauer ihres Anhaltens.
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Fünf Patienten trugen auf die Mundgeschwüre Placebo (2,5% des Gewichtes des
Hyaluronan) auf. Nach dem Auftragen wurde eine kurze Schmerzlinderung festgestellt,
welche anscheinend auf das Abtrocknen des Geschwürs und das Entfernen der als Reiz
wirkenden Mundsekrete zurückzuführen war. Dennoch griffen alle Versuchspersonen
innerhalb einer Stunde zu einer aktiven herkömmlichen Behandlung (siehe Fig. 2A und
2B, die denselben Test graphisch darstellen sollen).
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Fünf Versuchspersonen erhielten eine zu Pulver zermahlene und als wässrige
Paste aufgetragene 325 mg-Tablette Aspirin. Die schmerzlindernde Wirkung trat langsam
ein und hielt nur für eine kurze Zeit an (siehe Fig. 3A und 3B, die denselben Test
graphisch darstellen sollen).
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Als dieser letzte Test wiederholt wurde, wobei allerdings fünf Minuten nach
Auftragen der Aspirinpaste der Mund mit Mundspülung ausgespült wurde, kehrte sich der
schmerlindernde Effekt sofort um (Fig. 4A und 4B). Wurde die schmerzlindernde Wirkung
allerdings durch die AT2101-Rezeptur induziert und der Mund fünf Minuten nach
dem Auftragen ausgespült, wurde keine Verringerung des schmerlindernden Effekts
festgestellt. Ein weiteres Ausspülen nach 2 Stunden hatte nur einen geringen Effekt auf die
schmerlindernde Wirkung (siehe Fig. 5A und 5B, die denselben Test graphisch
darstellen sollen).
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Um den Effekt von AT2101 bei einem stärkeren Schmerz zu bewerten, wurde
Zitronensäure, die eine starke Schmerzreaktion hervorruft, auf die Mundaphthen dreier
Versuchspersonen aufgetragen und einige Minuten später die oben beschriebenen
Dosierungen der AT2101-Rezeptur auf jede Aphthe aufgetragen. Das Auftragen von AT2101
ergab innerhalb von vier Minuten eine vollständige Schmerzlinderung, ein Effekt, der
mehrere Stunden anhielt (siehe Fig. 6A und 6B, die denselben Test graphisch darstellen
sollen). Das Placebo war unwirksam.
-
Diese Ergebnisse zeigen, dass die AT2101-Rezeptur eine schnelle analgetische
Wirkung hat und lange anhält, wobei dies durch Speichel, Essen oder Ausspülen des
Mundes nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei fünf Versuchspersonen, bei denen
mindestens zwei Aphthen in unmittelbarer Nähe zueinander vorhanden waren, wurde
außerdem eine Gummiabtrennung zur Abtrennung dieser beiden Aphthen angebracht. Eine
Aphthe wurde mit der Rezeptur behandelt, die andere wurde nicht behandelt. Nach
ungefähr sieben Minuten wurde die Abtrennung entfernt und der jeweilige Schmerz bewertet.
Sogar bei der nicht behandelten Aphthe war eine beginnende analgetische Wirkung zu
spüren (siehe Fig. 7A und 7B). Die analgetische, entzündungshemmende und heilende
Wirkung dieser Komponente kann auch bei der Anzahl anderer Pathologien der
Mundhöhle, auf die oben Bezug genommen wird, verwendet werden.
-
Um die Größenordnung der analgetischen Wirkung der Rezeptur (hier
auch HA.D. genannt) zu evaluieren, wurde bei drei Versuchspersonen Zitronensaft auf
die Aphthen aufgetragen, um die Schmerzintensität so stark zu erhöhen, dass es zu einer
Schmerzäußerung kommt. Die Reaktion (wie in Fig. 6A und 6B graphisch dargestellt)
des HA.D.(AT2101) kam es genauso und innerhalb einer kurzen Zeit von 3 Minuten zu
einer schmerzlindernden Wirkung, was den Schmerz auf ein kaum mehr wahrnehmbares
Maß verringerte.
-
Das oben Genannte zeigt deshalb eindeutig die Einzigartigkeit der Rezeptur
(HA. D.) (AT2101) als analgetische Verbindungskombination mit einzigartiger Wirkung,
welche die gezielte Wirkung der Hyaluronsäure auf den ICAM-1-Rezeptor und die
Einbindung von Diclofenac in das Molekülnetz vereint.
-
Wir haben daher gezeigt:
-
1. Analgetische Wirkung
-
2. Haftung der analgetischen Wirkung
-
3. Größenordnung der Wirkung
-
4. Lokale Wirkung (durch die räumliche Abtrennung von Aphthen zeigten
wir, dass der Schmerz nur bei einer Aphthe, auf die das Gel aufgetragen wurde, gelindert
wurde, während die andere, die etwa einen Zentimeter davon entfernt war, noch immer
schmerzhaft war. Wurde die Abtrennung entfernt, konnte sich die analgetische Wirkung
ausbreiten, was beweist, dass es sich um eine örtliche Wirkung handelt.)
-
5. Unterstützung des Heilungsprozesses.
-
Es wurde damit ein wirksames Werkzeug zur Behandlung von oralem Schmerz
bereit gestellt, welches eine vollkommen einzigartige Wirkung des örtlich wirkenden
Diclofenac bei der Hervorbringung eines solch schnellen analgetischen Effekts zeigt. Die
Standardtheorien besagen, dass die schmerzlindernde Wirkung der N.S.A.I.D.s auf der
Hemmung von Prostaglandinen oder auf einer zentralen Wirkung beruht. Bisher wurde
jedoch niemals von einer peripheren, örtlichen, schnellen Wirkung, wie der oben
Beschriebenen, berichtet. Die frühe Literatur beschreibt örtliches Aspirin als
Lokalanalgetikum, allerdings wurde dies damals nicht anerkannt, da es sich um eine einzigartige
Wirkung handelte, welche aufgrund der Zeitdauer nicht auf der Hemmung von
Prostaglandinen beruhen konnte. Eine Enzymhemmung braucht Stunden, um Veränderungen
mit analgetischer Wirkung hervorzurufen.
-
Unsere Studien wurden zu Beginn durchgeführt, indem HA.D. (die Rezeptur, die
auch als AT2101 bezeichnet wird) auf de novo-Aphthen aufgetragen wurde. Wir
erfassten den Effekt auf den Basisschmerz und die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung
(siehe Fig. 1-7). Ausgehend von der Vorstellung, dass ein Reizstoff, wie beispielsweise
harmloser Zitronensaft (Zitronensäure), die Schmerzintensität verstärken und eine
Verstärkung des analgetischen Effekts bewirken würde, haben wir damit begonnen,
Zitronensaft auf die Aphthen aufzutragen (siehe Fig. 6A und 6B). Wie man sich vorstellen kann,
führte dies zu einer vielfachen Verstärkung des Schmerzes und zwar bis zu einer
Schmerzäußerung der Patienten oder bis zu beträchtlichem Unwohlsein. Dies war unsere
Vorlage; wir trugen das Gel auf und erhielten wiederum eine analgetische Reaktion im
gesamten Bereich des Geschwürs. Dies war, wie erwartet, bei allen fünf
Versuchspersonen der Fall. Interessanterweise stellte sich bei weiterer genauer Beobachtung und
Befragung heraus, dass auch im umliegenden Gewebe eine analgetische Wirkung
vorhanden war, was jedoch den Geschmackssinn oder, was noch wichtiger ist, das Gefühl in
diesem Bereich nicht einschränkt, so dass nur geringe Gefahr besteht, sich auf die
Wangen- oder Lippenschleimhaut zu beißen. Wir glauben, dass dies ein sehr wichtiger Punkt
ist, der dem Gel gegenüber Lokalanästhetika einen Vorteil einräumt.
-
Dies ist ein einzigartiger Wirkmechanismus, der direkt auf die freien
Schmerzfasern abzielt, da die Geschwindigkeit von zwei Minuten und weniger den normalerweise
etablierten Effekt eines N.S.A.I.D. durch Blockade der Prostaglandinproduktion
ausschließt. Noch nie zuvor gab es eine solch eindeutige Demonstration einer reinen
analgetischen Wirkung wie in diesen Studien mit Aphthen und anderen bukkalen Läsionen.
-
Interessanterweise gilt es anzumerken, dass das heutzutage hauptsächlich
verwendete Produkt, das zuvor in Zusammenhang mit dem Management schmerzhafter
Schleimhautläsionen in der Mundhöhle erwähnt wurde, Kenalog in Orabase ist. Dieses hat
jedoch, wie zuvor erörtert, den Nachteil, dass man ein Steroid verwendet, das die
Infektionsabwehr des Körpers verringert, und obgleich es in der Wissenschaft häufig
verwendet wird, besteht eine Gegenindikation für die Verwendung von Steroiden bei
Vorliegen einer viralen oder bakteriellen Infektion.
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Die Mundschleimhaut ist eine der Stellen, die auf eine Chemotherapie am
empfindlichsten reagieren, und häufig muss eine lebensrettende Behandlung aufgrund von
oralen Schmerzen und Geschwüren abgebrochen werden. HA.D. (die auch als AT2101
bezeichnete Rezeptur) wirkt nicht nur als Analgetikum, dessen einzigartige Wirkung
beschrieben wurde, sondern senkt den "Prostaglandinschild" durch seine
entzündungshemmende Wirkung und erlaubt den Einsatz der Abwehrkräfte des Körpers.
-
Unten sind sechs (6) Fallberichte von Patienten, die mit HA.D. (3% Diclofenac,
2,5% HA) behandelt wurden, beschrieben. Außer bei den unten beschriebenen Fällen
wurde die Rezeptur bei vielen anderen Patienten angewendet, über die es hierin keinen
ausführlichen Bericht gibt. Diese Patienten (über die hierin kein ausführlicher
schriftlicher Bericht vorliegt) wurden wegen Zahnwunden, postchirurgischen Entzündungen der
Mundhöhle und traumatischen Geschwüren in der Mundhöhle behandelt. In jedem Fall
wurde innerhalb der ersten fünf Minuten nach der Auftragung eine vollständige
analgetische Wirkung erzielt. Die Rezeptur wurde außerdem nach der Injektion örtlicher
Anästhetika auf die Wangenschleimhaut aufgetragen und war erfolgreich bei der
Prävention postoperativer Wunden und Beschwerden. Patienten, die an einem
Kiefersyndrom litten, trugen das Gel auf die Haut neben dem Gelenk auf und berichteten ebenfalls
eine Schmerzlinderung. Auch ein Patient mit Knötchenflechte wurde erfolgreich
behandelt - nach einer Behandlung aus unbekannten Gründen kam es zu einem
Wiederauftreten der Erkrankung (siehe Fallbericht #6 unten).
Fallbericht #1
-
Alter des Patienten:
-
52
-
Geschlecht:
-
W
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
Myasthenia Gravis von derzeit stattfindender extensiver Zahnbehandlung
-
Medikationen:
-
Prednisolon 10 mg/Tag
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
1 - bukkale Schleimhaut
-
Größe der Läsion(en):
-
≥5 cm Durchmesser
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
Ovaler, flacher Fleck, bedeckt mit einer weißen, fibrinösen Membran und
umgeben von einem erythematösen Hof
-
Vorhandensein von Schmerz:
-
Ja
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
1 Tag
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
Nein
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
Zu Beginn (während der ersten 3-5 Sekunden) berichtete die Patientin Taubheit in
dem Bereich und danach eine analgetische Wirkung.
-
Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
Für die Dauer der Läsion.
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Ja.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
Auflösung der Läsionen innerhalb von 1-2 Tagen ohne Narbenbildung.
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
Nein.
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
N/a
Fallbericht #2
-
Alter des Patienten:
-
43
-
Geschlecht:
-
W
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
Belastung aufgrund von Unfähigkeit, ohne starke orale Schmerzen zu essen oder
zu trinken
-
Medikationen:
-
N/a
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
Multiple Läsionen auf der dorsalen und ventralen Zungenseite, der bukkalen
Schleimhaut und am Gaumen.
-
Größe der Läsion(en):
-
≥1 cm Durchmesser
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
Ausgefranste Bereiche mit weißen/gelben fibrinösen Membranen und umgeben
von einem erythematösen Hof
-
Vorhandensein von Schmerzen:
-
Ja
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
2 Wochen
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
- Alle 2 Wochen seit 1 Jahr; neue Läsionen treten besonders bei Belastung oder
während der Menses auf.
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
Innerhalb von S Minuten gab die Patientin an, schmerzfrei zu sein, und konnte
Wasser trinken, ohne Schmerzen zu empfinden.
-
Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
~6 Stunden.
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Ja.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
Die Patientin berichtete eine etwa 60%ige Verbesserung der Schmerzen, als das
Gel das zweite Mal aufgetragen wurde; daraufhin vollständige Schmerzlinderung, wenn
Auftragung b.i.d. erfolgte.
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
Ja.
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
6 Stunden.
Fallbericht #3
-
Alter des Patienten:
-
70
-
Geschlecht:
-
W
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
N/a
-
Medikationen:
-
N/a
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
1 - bukkaler Vorhof
-
Größe der Läsion(en):
-
≥1,5 mm Durchmesser
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
Flacher, ovaler Fleck, bedeckt mit einer weißen, fibrinösen Membran und
umgeben von einem erythematösen Hof
-
Vorhandensein von Schmerz:
-
Ja
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
2 Tage
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
Nein
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
Schmerzlinderung innerhalb der ersten 5 Minuten.
-
Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
Für die Dauer der Läsion.
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Ja.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
Nach 3 Tagen war die Patientin erneut vorstellig und es waren keine Läsionen
vorhanden.
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
Nein.
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
N/a
Fallbericht #4
-
Alter des Patienten:
-
40
-
Geschlecht:
-
M
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
Patient raucht
I p/p/d Zigaretten; hatte mittelschwere Paradontose; Vor ~ 6
Monaten wurde in den Bereich der Reizung 1 Implantat eingesetzt und 2 Tage vor der
Bildung der Läsion, wurden die Implantatstützen aufgedeckt und 1 Naht gesetzt.
-
Medikationen:
-
N/a
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
2 - beide im bukkalen Vorhof neben der Stelle, an der kürzlich die
zahnmedizinische Behandlung erfolgte
-
Größe der Läsion(en):
-
(i) ~3 mm · 2 mm; (ii) 1 cm = d
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
(i) Ovaler, flacher Fleck, bedeckt mit einer weißen, fibrinösen Membran und
umgeben von einem erythematösen Hof;
-
(ii) Erythematöser, ödematöser verhärteter Bereich, bedeckt mit einer weißen
Membran, die abgerieben werden kann.
-
Vorhandensein von Schmerzen:
-
Ja
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
2 Tage
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
Nein
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
3-4 Minuten lang ein Kribbeln und Brennen; nach 5 Minuten schmerzfrei.
-
Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
Ja, 7-8 Stunden.
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Ja.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
Bericht über vollständige Schmerzlinderung über die Dauer von 7-8 Stunden
(zweite Auftragung); 12-13 Stunden (dritte Auftragung). Entzündung auffällig verringert
(Schmerzen, Erythem, Schwellung).
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
Ja.
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
7-8 Stunden später.
Fallbericht #5
-
Alter des Patienten:
-
31
-
Geschlecht:
-
W
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
N/a
-
Medikationen:
-
N/a
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
1 - bukkale Schleimhaut
-
Größe der Läsion(en):
-
≥0,5 cm Durchmesser
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
Ovaler, flacher Fleck, bedeckt mit einer weißen, fibrinösen Membran und
umgeben von einem erythematösen Hof
-
Vorhandensein von Schmerz:
-
Ja
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
4 Tage
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
Immer, wenn die Patientin etwas Salziges oder Schokolade isst.
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
Zunächst ein Kribbeln; dann Taubheit; innerhalb ~5 Minuten analgetische
Wirkung.
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Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
Ja, 2 (?).
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Nein.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
N/a
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
N/a
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
N/a
Fallbericht #6
-
Alter des Patienten:
-
53
-
Geschlecht:
-
W
-
Signifikante Krankengeschichte:
-
Herzgeräusche
-
Medikationen:
-
Unbekannt
-
# vorhandener Läsionen und Stellen:
-
Linker seitlicher Zungenrand
-
Größe der Läsion(en):
-
≥3cm · 1 cm
-
Erscheinungsbild der Läsion(en):
-
Weißer Fleck mit unregelmäßigem Rand, der nicht abgerieben werden kann.
-
Vorhandensein von Schmerz:
-
Ja, aber nur wenn säurehaltiges Essen/Getränke konsumiert wird.
-
Wie lange sind die Läsionen schon vorhanden?
-
Unbekannt
-
Handelt es sich um wiederkehrende Läsionen und wenn ja, wie häufig treten diese
auf?
-
N/a
-
Wie war die vom Patienten berichtete Reaktion nach Auftragen von Hyal HA.D.?
-
Kribbeln einige Minuten lang.
-
Falls eine analgetische Wirkung erreicht wurde, wie lange hielt diese an?
-
Unbegrenzt
-
Erfolgte eine Nachsorge?
-
Ja.
-
Was waren die Ergebnisse?
-
Scheinbare Auflösung der Läsionen, wenn das Gel b.i.d. (zweimal täglich)
aufgetragen wurde.
-
War eine zweite Auftragung erforderlich?
-
Ja
-
Wenn ja, wie kurz nach der ersten Auftragung war dies erforderlich?
-
b.i.d.
-
*Anmerkung: die Patientin unterbrach die Auftragung für 3 Tage und es kam zu
einer scheinbaren Verschlimmerung der Läsionen; die Läsionen veränderten ihre
Form und erschienen gefleckt. Der Patientin wurde eine Biopsie entnommen,
worauf die Diagnose einer Knötchenflechte gestellt wurde.
Weiteres Beispiel:
-
- Patient, der aufgrund einer Überdosis Antibiotika an Aphthen der
Mundhöhle litt, was zu einer Veränderung der Mundflora und zu Viruswachstum und
Pilzwachstum führte. Der Patient war eingeschränkt und konnte nicht essen oder sprechen;
der Patient hatte große Schmerzen; der Patient versuchte sowohl Benzocain-Pastillen und
Aspirin - keines davon wirkte.
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- Patient trug Dosismengen von HA.D.-Gel, das erfindungsgemäß
hergestellt wurde, auf die Bereiche mit den Geschwüren auf; Patient stellte innerhalb von 5
Minuten eine Schmerzlinderung fest. Die Schmerzlinderung hielt etwa 4 Stunden an,
woraufhin die Schmerzen wiederkehrten.
-
- Als die Schmerzen wiederkehrten, wurden erneut Dosismengen von
HA.D. aufgetragen. Der Patient stellte fest, dass die Schmerzlinderung durch Essen und
Trinken nicht aufgehoben wurden. Der Patient konnte daher essen und trinken, ohne dass
der analgetische Effekt der Auftragung des Rezeptur-Gels in Dosismengen beeinträchtigt
wurde.
-
Da bei den Beispielen viele Veränderungen durchgeführt werden können, ohne
von der Absicht der Erfindung abzuweichen, ist vorgesehen, dass alle Dinge als
Veranschaulichung der Erfindung und nicht in einschränkendem Sinn ausgelegt werden sollen.