CN100337621C - 门冬氨酸及其盐的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供门冬氨酸及其盐在制备防治老年性白内障和飞蚊症疾病药中的应用。本发明所说的门冬氨酸，化学名：L-氨丁二酸，结构式：HOOC-CH(NH2)-CH2COOH，分子式：C4H7NO4，分子量：133.10。门冬氨酸盐结构式：HOOC-CH(NH2)-CH2COOM，M可为钠、钾、锌、镁、钙、铁取代。制备的药物剂形为滴眼剂、注射剂、口服制剂、皮肤给药制剂、口腔吸入制剂。本发明提供的门冬氨酸及其盐具有明显的抗晶体氧化的作用，为临床防治老年性白内障、飞蚊症提供一个治疗手段，也扩大门冬氨酸及其盐的药物在临床应用领域。
Description
技术领域：
本发明属化合物的药物用途，主要涉及门冬氨酸及其盐的用途，特别是门冬氨酸及其盐在制备防治老年性白内障疾病和飞蚊症疾病药中的应用。
背景技术：
化合物门冬氨酸，其英文名：Aspartic acid。
化学名：L-氨丁二酸。
结构式为：
分子式：C4H7NO4
分子量：133.10
门冬氨酸(Aspartic acid，Asp)又称天冬氨酸，分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，广泛存在于所有蛋白质中。门冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重要作用。它对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。向心肌输送电解质，促进肌细胞去极化，维持心肌收缩能力，同时可降低心肌耗氧量，在冠状动脉循环障碍引起缺氧时，对心肌有保护作用。门冬氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增强肝脏功能。
60年代国外用本品治疗各型肝炎，肝硬化和高氨血症，取得了疗效。我国于70年代先后用门冬氨酸钾镁治疗心律失常，心功能不全及急慢性肝炎，高胆红素血症等。目前，国内已进口上市门冬氨酸钾镁注射液，用于慢性心脏病(心功能不全、心肌梗塞)和心律失常(主要是室性心律失常)的辅助治疗。国内已有门冬氨酸钾镁片、口服液、小针和葡萄糖大输液用于临床，其中门冬氨酸钾镁注射液(小水针)已收载于卫生部药品标准二部第五册，为L-门冬氨酸、氧化镁、氢氧化钾制成的灭菌水溶液。门冬氨酸作为营养补充剂收载于2000版二部药典。
门冬氨酸对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。因此本品在临床上用于心功能不全、心肌梗塞和心律失常的疗效确切，使用广泛，但国内外没有本品用于防治白内障、飞蚊症疾病的报导。
白内障(Cataract)系最主要的致盲原因，而老年性白内障(Sinile cataract)是最常见的白内障，是眼科的常见病，多发病。据流行病学调查研究发现，目前全世界大约有1700万人，因白内障使视力下降，因白内障致盲的病人日俱增多。我国目前大约有300万白内障患者待手术复明，其中老年性白内障约占61.3％。研究资料表明，目前尚无有效、专属治疗白内障的药物，许多治疗白内障的药物基本上属安慰性药物，无真正治疗作用。手术治疗白内障仍是临床主要手段，但术前较长时间病人要忍受低视力的痛苦，术后有不可避免的并发后发性白内障。因此，研制疗效确切的防治白内障药物，具有十分重要的意义。
发明内容：
本发明的目的是提供门冬氨酸及其盐在制备防治老年性白内障和飞蚊症疾病药中的应用。门冬氨酸及其盐制剂具有明显的抗晶体氧化的作用，为临床防治老年性白内障、飞蚊症提供一个新药，也扩大门冬氨酸及其盐临床适应症。
本发明所说的化合物门冬氨酸，其英文名：Aspartic acid
化学名：L-氨丁二酸
结构式为：
分子式：C4H7NO4，分子量：133.10。
门冬氨酸盐结构式：
M可为钾、钠、锌、镁、铁、钙等，成为其钾、钠、锌、镁、铁、钙盐。
门冬氨酸盐结构式：
其中M分别为钠、钾、锌、镁、钙取代，n为1或2；
当M为钠和钾时，n＝1；当M为锌、镁和钙时，n＝2。
制备的药物剂形为滴眼剂，也可为注射剂、口服制剂、皮肤给药制剂、口腔吸入制剂。
通过大量的动物试验及临床观察，门冬氨酸及其盐具有制备白内障、飞蚊症疾病的药物的用途。本发明的意义在于为临床防治白内障、飞蚊症疾病增加一个治疗用的药物，并为门冬氨酸及其盐的临床应用增加一个应用领域。门冬氨酸作为营养物质被机体利用外，它是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重要作用，具有提高机体组织代谢的的作用，这与防治白内障有关。与现有防治白内障疾病药物相比，门冬氨酸滴眼液及其盐具有显著改善白内障患者的视力，起效快、作用强、副作用小等特点，并对飞蚊症有显著疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1 门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液对大鼠D-半乳糖性白内障形成的影响
本试验研究了门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液对大鼠D-半乳糖性白内障的预防和治疗作用。
[样品]
门冬氨酸滴眼液、门冬氨酸钠滴眼液由杭州鑫富药业有限公司提供，批号：980325、980326；D-半乳糖为上海试剂二厂生产，批号：971220。
[动物]
SD大鼠：4-5周龄，体重60±10g，雌雄各半；ICR小鼠：体重18±4g雌雄各半。由浙江省医学科学院动物中心提供。
[仪器]
YZ-5CS II型裂灯显微镜(苏州医疗器械厂产)。
[实验方法]
分组：大鼠经裂隙灯检查眼部无异常，按性别、体重随机分为5组，每组10只。分别为正常对照组，白内障模型组、高剂量门冬氨酸滴眼液组(6次/日)、低剂量门冬氨酸滴眼液组(3次/日)；高剂量门冬氨酸钠滴眼液组(6次/日)、低剂量门冬氨酸钠滴眼液组(3次/日)。
白内障模型制备：D-半乳糖溶于蒸馏水配成50％溶液，经灭菌后，腹腔注射。剂量为10g/kg。每日1次，连续28日。另在饮水中加入5％半乳糖，连给28日。
给受试物方法：每组动物分别滴入各自滴眼液0.1ml，滴入两侧眼结膜内，给药后，用手将动物眼睑被动闭合5～10秒，自造模后3天开始给药，正常组和模型组给于安慰剂(生理盐水)滴眼，门冬氨酸滴眼液高剂量组每日滴眼6次，门冬氨酸滴眼液低剂量组每日滴眼3次；门冬氨酸钠滴眼液高剂量组每日滴眼6次，门冬氨酸钠滴眼液低剂量组每日滴眼3次，连续25天。
[疗效评价]
晶体浑浊度观察与评分：造模开始后，每周观察2次。先以1％阿托品滴眼扩瞳，然后用裂隙灯检查并按表1评分、记录。必要时在照相裂隙灯下复核并照相。
表1大鼠晶体浑浊度评分标准
| 阶段 | 级别 | 晶体浑浊度 | 分值 |
| 正常12345 | ABCD | 晶体澄清晶体周边出现细小空泡赤道部有空泡细带空泡占晶体前皮质面积的1/3空泡占晶体前皮质面积的2/3空泡液化或出现乳光或出现极少量点状、条状白色浑浊晶体散在片状白色沉淀晶体核开始浑浊晶体核全部浑浊 | 00.10.40.71.02.03.04.05.0 |
大鼠晶体丙二醛(MDA)含量测定：
(1)晶状体匀浆的制备：大鼠颈脱臼处死后，取出晶状体，4℃蒸馏水冲洗后，吸干表水分称重，加1∶10 4℃蒸馏水研成匀浆，然后以高速一冷冻离心机(10kg，4℃)离心15min，取上清液，供试验用。
(2)晶体匀浆上清液丙二醛(MDA)含量测定：用南京建成生物学工程研究生产的试剂盒，按说明要求探操作。
[结果]
给半乳糖结束后，模型组大鼠晶体浑浊度评分已达1分以上，停止给糖后继续发展，至实验结束时均分达3分以上，表明白内障造模成功。
裂隙灯观察下大鼠晶体浑浊度评分结果见表2。
表2门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液对大鼠晶体浑浊度分值的影响(x±s)
| 组别 | 晶体数 | 用药后25天大鼠晶体浑浊度分值 |
| 正常对照组模型组门冬氨酸高剂量(6次/日)门冬氨酸低剂量(3次/日)门冬氨酸钠高剂量(6次/日)门冬氨酸钠低剂量(3次/日) | 202020202020 | 03.24±1.601.73±1.122)2.24±1.171)1.51±1.252)2.18±1.191) |
与模型组比较：1)P＜0.05；2)P＜0.01。
大鼠D-半乳糖性白内障晶体生化测定结果由表3所示，模型组与正常对照组比较，MDA显著增加(P＜0.01)，说明晶体内发生明显的脂质过氧化作用，门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液高、低剂量组均有显著降低大鼠晶体组织MDA，说明门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液具有明显的抗晶体氧化的作用。
表3门冬氨酸滴眼液对大鼠眼晶体组织MDA值的影响(x±s)
| 组别 | 动物数 | 药物浓度(g/100ml) | MDA(nmol/mg晶体) |
| 正常对照组病理模型组 | 1010 | 生理盐水生理盐水 | 0.29±0.032)0.68±0.10 |
| 门冬氨酸高剂量组门冬氨酸低剂量组门冬氨酸钠高剂量组门冬氨酸钠低剂量组 | 10101010 | 6次/日3次/日6次/日3次/日 | 0.35±0.042)0.47±0.062)0.37±0.052)0.45±0.072) |
与模型组比较：2)P＜0.01。
[结论]
综合裂隙灯观察评分，认为门冬氨酸、门冬氨酸钠滴眼液对大鼠半乳糖性白内障有防治效果。
实施例2 门冬氨酸滴眼液治疗老年性白内障50例临床观察
根据门冬氨酸对动物白内障的防治作用，金华市中医院对门冬氨酸滴眼液治疗老年性白内障进行了50例临床观察，以确定其临床疗效。
[一般资料]
门冬氨酸滴眼液来源同实施例1。
治疗组与对照组均为门诊病例。治疗组50例中男18例、女32例，均为双眼发病，计患眼100眼。年龄为49岁1例，50～59岁9例，60～69岁者31例，70岁以上者9例。
对照组30例中，男17例，女13例，均为双眼发病，计患眼50眼。年龄60～69岁者17例，70岁以上者13例。
[治疗方法]
经对数视力表、裂隙灯显微镜、眼底镜及验光等检查(并排除其他眼病影响视力者)确诊本病后，治疗组给以门冬氨酸滴眼剂，每日4～6次，每次1～2滴，1个月为一疗程，连续2～3个疗程。对照组以安慰剂滴眼液(生理盐水)滴眼，用法同上。
[疗效标准]
显效：视力增进三行以上或晶体混浊部分消退，或视力恢复至正常者；有效：视力增进一至两行，晶体混浊度无变化者；无效：视力增进一行以下，或无增进甚或减退者，晶体混浊度无变化或加重者。
[治疗结果]
治疗组100眼中，显效17眼，有效62眼，无效21眼，总有效率为79％。对照组60眼中，显效0眼，有效14眼，无效眼46眼，总有效率为23.3％。两组比较有显著差异(P＜0.01)。
[结论]
从治疗组50例100眼的治疗结果来看，老年性白内障的初发期者有效率较高，而膨胀期者较低，总有效率为79％，而在30例安慰剂对照试验，其总有效率仅为23.3％，说明门冬氨酸滴眼液治疗早期老年性白内障有肯定疗效，且该药成本低廉，使用方便，用后眼部无刺激感。
实施例3 门冬氨酸滴眼液治疗飞蚊症50例临床观察
飞蚊症是眼科常见病之一，多见于中、老年及体弱患者。自觉眼前有点状、条状或飞蝇状半透明物体飘动，时隐时现。目前尚无特效治疗方法。用门冬氨酸滴眼液治疗老年性飞蚊症进行了50例临床观察，以确定其临床疗效。
[一般资料]
门冬氨酸滴眼液来源同实施例1。
治疗组与对照组均为门诊患者，确诊为病理性飞蚊症病例。治疗组50例中男20例，女30例，均为双眼发病，计患眼100眼，年龄为45岁～59岁12例，60～69岁32例。
对照组30例中，男14例，女16例，均为双眼发病，计患眼50眼。年龄45～60岁21例，60岁以上者9例。
[治疗方法]
散瞳经裂隙灯显微镜、检眼镜及三面镜眼底检查等检查确诊本病后，治疗组给以门冬氨酸滴眼剂，每日3～5次，每次1～2滴，1个月为一疗程，连续2个疗程。对照组以安慰剂滴眼液(生理盐水)滴眼，用法同上。
[疗效标准]
显效：玻璃体混浊度完全消退，眼前絮状物消失；有效：玻璃体混浊度部分消退，眼前絮状物部分消失；无效：玻璃体混浊度无变化，眼前絮状物无变化。
[治疗结果]
治疗组100眼中，显效72眼，有效28眼，无效0眼，总有效率为100％。对照组60眼中，显效0眼，有9眼，无效眼53眼，总有效率为15.0％。两组比较有显著差异(P＜0.01)。
[结论]
从治疗组50例100眼的治疗结果来看，对飞蚊症患者中周边葡萄膜视网膜水肿、渗出疗效较好，玻璃体液化者疗效次之，总有效率为100％。30例安慰剂对照试验，其总有效率仅为15.0％，说明门冬氨酸滴眼液治疗飞蚊症有肯定疗效。
Claims (4)
1.门冬氨酸在制备防治老年性白内障疾病药中的应用，门冬氨酸化学名：L-氨丁二酸，结构式为：
分子式：C4H7NO4，分子量：133.10。
2.门冬氨酸盐在制备防治老年性白内障疾病药中的应用，门冬氨酸盐结构式：
其中M分别为钠、钾、锌、镁、钙取代，n为1或2；
当M为钠和钾时，n＝1；当M为锌、镁和钙时，n＝2。
3.根据权利要求1所述的门冬氨酸在制备防治老年性白内障疾病药中的应用，其特征是：所述药物的制剂形式为滴眼剂、注射剂、口服制剂、皮肤给药制剂、口腔吸入制剂。
4.根据权利要求2所述的门冬氨酸盐在制备防治老年性白内障疾病药中的应用，其特征是：所述药物的制剂形式为滴眼剂、注射剂、口服制剂、皮肤给药制剂、口腔吸入制剂。
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