CN1965825A - 一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药 - Google Patents

一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药 Download PDF

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一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,以雷帕霉素为主活性成分,雷帕霉素的浓度范围0.01%~2%重量。本发明治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药可以用于治疗Sjgren综合征,变应性结膜炎,巨乳头性结膜炎,春季结膜炎,特应性角膜结膜炎,翼状胬肉,Mooren溃疡,Stevens-Johnson综合征,干眼、巩膜炎和表层巩膜炎等眼表疾病;各种类型的色素膜炎症;角膜移植术后;眼部外伤及手术后预防纤维增生、粘连及瘢痕形成、抑制新生血管。

Description

一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药
技术领域:
本发明涉及眼科药物制剂,特别提供了一种通过眼表给药的以雷帕霉素为主要活性成分的治疗眼部免疫性疾病治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药的药物。
背景技术:
眼部免疫性疾病是眼科顽固性眼病,目前眼局部用药主要有皮质类固醇激素、环孢霉素A,一方面有些疾病不能得到有效的控制,另一方面皮质类固醇激素长期应用可引起青光眼、白内障,继发感染等严重危害眼的健康。角膜移植术后免疫排斥反应广义上亦为免疫性疾病,角膜移植是治疗角膜盲的重要复明手术,也是治疗某些顽固角膜病变的主要措施。在所有器官移植中,角膜移植是成功率最高的手术。尽管如此,免疫排斥仍是导致角膜移植失败的最常见原因,尤其是血管化角膜及二次角膜移植患者。目前临床上抑制角膜移植排斥反应的药物有皮质类固醇激素,环孢霉素A以及FK506,虽然大大地提高了角膜移植的成功率及植片长期存活率,但仍有部分患者排斥不能被逆转。另外,眼部外伤及手术后患者常因新生血管及大量瘢痕形成导致治疗失败。因此寻找高效低毒的抑制免疫、增殖及新生血管形成的药物一直是防治眼部免疫性疾病及瘢痕粘连的重要课题。
雷帕霉素(Rapamycin,RPM,RAPA,Sirolimus)是1975年从吸水性链霉菌(Streptomyces hygroslopicus)发酵液中提取出来的一种大环内酯类抗真菌抗生素,自1989年发现它具有强大的免疫抑制作用后,其研究进展相当迅速。它不但对多种自身免疫性异常有显著疗效,而且在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著的抗排斥反应活性,是一种疗效好、低毒、无肾毒性及神经毒性的新型免疫抑制剂。比他克莫司(FK506)或环孢素A(CsA)更有效,近来还发现它抑制肿瘤内新生血管的产生,具有良好的抗肿瘤及新生血管形成作用。现已把其作为器官移植抗排斥作用新药进行III期临床试验。
RPM的作用机制不同于Calcineurin抑制剂如CsA和FK506。CsA和FK506分别与细胞浆内的免疫亲素环孢亲和素和FKBP12结合,抑制Calcineurin,抑制第1/第2信号,阻止细胞因子如IL-2的表达和转录,抑制T细胞活化的早期阶段,抑制T细胞由G0期向G1期转变。RPM则从另外途径发挥作用,它不直接阻断T细胞生长因子的生成,而是阻断这些细胞因子提供的增生信号,抑制多种刺激引起的T和B淋巴细胞增生,使细胞停留在细胞周期G1期的晚期,阻止这些细胞进入S期,RPM属T细胞晚期激活抑制剂。RPM可抑制对CsA和FK506不敏感的免疫激活途径。在同种移植后发生的对CsA不敏感的排斥反应中,有CD28介入。T淋巴细胞上CD28受体的反应为TH细胞产生抗原依赖性细胞因子提供了重要的辅助信号,它的传播不能被CsA或FK506抑制,但对RPM敏感,RPM影响CD28介导的持续上调IL-2的转录。虽然RPM阻断IL-2诱导的T细胞增殖,但不影响这一信号引起的活化诱导凋亡。
RPM不局限于对免疫系统的细胞产生作用,还抑制bFGF,PDGF引起的平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等的增殖。
联合应用较小剂量的RPM与CsA或FK506后,由于在免疫抑制作用上的协同,既可产生足够的疗效,又可避免或减轻它们各自的毒性反应。
但是,目前雷帕霉素只有全身性用药制剂,无眼科专用制剂。由于血眼屏障的存在,全身性用药的体内生物利用率差,眼内的药物浓度极低。通常情况下,雷帕霉素口服生物利用率仅有15%,药物吸收入血后95%的药物分布于红细胞内,血浆中的含量仅占3%,游离状态的药物极少。由此带来全身性的用药的剂量加大,不仅增加了治疗成本,特别是具有很大的毒副作用。
为此,史伟云等人也曾经提出采用眼内用药的雷帕霉素制剂,并向中国专利局提交了专利申请,申请号200410086255.0,名称为“雷帕霉素在制备眼内植入缓释药物中的应用”。在该专利的申请文件中,申请人特别指出,免疫抑制剂在眼内的药物浓度很低时,不能起到治疗眼科与免疫有关的疾病。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,既可避免全身性用药的副作用又可达到治疗效果,同时可与小量的皮质类固醇激素、环孢霉素A及FK506联合应用,既可产生足够的疗效,又可避免或减轻它们各自的毒性反应。
本发明提供了一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,以雷帕霉素为主活性成分,雷帕霉素的浓度范围0.01%~2%重量,较佳的浓度范围为0.02%~0.5%重量。
本发明治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,还可以含有皮质类固醇激素、环孢霉素A或FK506。
本发明治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,可以以棕榈油、橄榄油、蓖麻油、月见草油、维生素A、D、E、K、鱼肝油、硬脂酸、单硬脂酸之一的油酯为赋型剂制备成滴眼液。以卡波姆、聚乙二醇、聚三梨醇、甲壳素、透明质酸、泊洛沙姆之一为赋型剂制备成凝胶。以羊毛脂、液体石蜡、黄凡士林之一为赋型剂制备成眼膏。以西黄嗜胶为为赋型剂制备成乳剂。
本发明的发明人经过大量的试验证明:正如史伟云等在前述专利中所描述的,雷帕霉素药物浓度过高稳定性差、分散不均匀;但是与史伟云等在前述专利中指出的“免疫抑制剂在眼内的药物浓度很低时,不能起到治疗眼科与免疫有关的疾病”的论断正好相反,雷帕霉素药物浓度在较低的范围时可以产生良好的疗效,而超过最大有效浓度之后可见明显的毒副反应。
本发明治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药可以用于治疗sjgren综合征,变应性结膜炎,巨乳头性结膜炎,春季结膜炎,特应性角膜结膜炎,翼状胬肉,Mooren溃疡,Stevens-Johnson综合征,干眼、巩膜炎和表层巩膜炎等眼表疾病;各种类型的色素膜炎症;角膜移植术后;眼部外伤及手术后预防纤维增生、粘连及瘢痕形成、抑制新生血管。
具体实施方式:
实施例1滴眼液
处方:雷帕霉素    分别为0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、0.9、2g
尼泊金乙脂                                     0.03g
维生素E、维生素A或月见草油                     加至100ml
工艺:将尼泊金乙脂用维生素E、维生素A或月见草油加热溶解,放冷。另取雷帕霉素加维生素E、维生素A或月见草油使溶。将两溶液合并,加维生素E、维生素A或月见草油至足量即得。
雷帕霉素滴眼液稳定性试验:
以CH3COOK.1.5H2O饱和溶液,调整相对湿度22.5%,温度25℃,进行2%雷帕霉素滴眼液稳定性考察,HPLC测定雷帕霉素含量,结果如下:2%雷帕霉素滴眼液储存6个月考察结果
时间          1个月       2个月       3个月       6个月
雷帕霉素含量  2.04%      2.04%      2.04%      2.02%
PH            6.4         6.4         6.4         6.6
外观检测      符合规定    符合规定    符合规定    符合规定
结论:储存6个月,按标准检查,该制剂符合规定
实施例2凝胶
处方:雷帕霉素              分别为0.5、1g
尼泊金乙脂                  0.03g
卡波姆                      2g
蒸馏水                      加至100ml
工艺:将尼泊金乙脂用灭菌蒸馏水加热溶解,放冷;取卡波姆,加蒸馏水适量,待溶胀完全,备用;另取雷帕霉素加少量无水乙醇使溶。将上述溶液合并,搅拌至均匀,加蒸馏水至足量即得。
实施例3眼膏
处方:雷帕霉素              2g
尼泊金乙脂                  0.03g
液体石蜡                    3g
无水羊毛脂                  10g
黄凡士林                    85g
工艺:将尼泊金乙脂、雷帕霉素加入到经灭菌、滤过后放冷的液体石蜡中,搅匀,再加入到已干热灭菌、滤过并冷至约50℃的凡士林和羊毛脂中搅匀凝固,即得。
实施例4乳剂
处方:雷帕霉素              0.01-2g
尼泊金乙脂                  0.03g
蓖麻油                      30g
阿拉伯胶                    6.75g
西黄嗜胶                    0.75g
蒸馏水适量    制成          100ml
工艺:将尼泊金乙脂用灭菌蒸馏水加热溶解,放冷。将雷帕霉素以蓖麻油溶解。取阿拉伯胶、西黄嗜胶与蓖麻油置研钵内略研匀,使胶分散于油中,一次加入15ml蒸馏水,迅速急烈研磨1-2分钟至发出吱吱声,即得初乳,加入尼泊金乙脂、雷帕霉素溶液边加边研磨,最后加入蒸馏水至配制量,研匀即得。
实施例6不同浓度RPM滴眼液眼局部耐受性及安全性的评价
(1)RPM滴眼液眼部刺激性试验:结果采用Draize眼部刺激性试验评分
方法;健康Wistar大鼠20只,鼠龄8-12周,体重150-200克,随机分成4组,每组4只。一组为空白对照组,其他三组为实验组,右眼为实验眼。对照组实验眼点RPM滴眼液基质成分50μl一次,实验组实验眼点分别滴0.5%RPM滴眼液50μl、0.2%RPM滴眼液50μl、0.05%RPM滴眼液50μl一次,给药后轻合眼睑约1秒钟,纪录给药后1、24、48、72小时角膜荧光素钠染色,裂隙灯检查角膜、虹膜、结膜以及其他所观察到的损伤情况,以Draize眼部刺激实验评分表示。
结果判定:将每只动物的角膜、虹膜、结膜的刺激反应分值相加,即是全部受试动物眼刺激反应的总分值。将总分值除以动物数,即为该受试动物眼刺激的最后分值。刺激程度积分0-3分:为无刺激、4-8分:轻度刺激、9-12分:中度刺激、13-16分:重度刺激。
结果:全部受试动物眼刺激反应评分均为0分。
结论:0.5%RPM滴眼液、0.2%RPM滴眼液、0.05%RPM滴眼液眼局部应用无刺激性。
(2)PM滴眼液眼部长期给药的眼毒性试验
方法:健康Wistar大鼠20只,鼠龄8-12周,体重150-200克,随机分成4组,每组4只。一组为空白对照组,其他三组为实验组,右眼为实验眼。对照组实验眼点RPM滴眼液基质成分,实验组实验眼滴0.5%RPM滴眼液50μl、0.2%RPM滴眼液50μl、0.05%RPM滴眼液,每次50μl,每日四次,给药后轻合眼睑约1秒钟,连续给药4周。观察其全身状态如营养状态、饮食情况、体重等;裂隙灯+检眼镜观察结膜、角膜、虹膜、晶状体、脉络膜、视网膜的损害,并对角膜组织进行组织学检查。
结果:所有实验动物营养状态良好、饮食正常、体重均增加;裂隙灯+检眼镜观察,结膜、角膜、虹膜、晶状体、脉络膜、视网膜未见损害;角膜组织学检查未见异常。
结论:0.5%RPM滴眼液、0.2%RPM滴眼液、0.05%RPM滴眼液眼局部应用安全,无毒副作用。
实施例7雷帕霉素滴眼液的药效学评价
方法:建立大鼠穿透性角膜移植动物模型,以SD大鼠为受体,Wistar大鼠为供体,分为5组,每组6只。手术后第二日起分别以雷帕霉素滴眼液基质100μl、0.2%雷帕霉素滴眼液100μl、0.1%雷帕霉素滴眼液100μl、0.05%雷帕霉素滴眼液100μl、1%环孢霉素A100μl滴眼,每日四次,用药至排斥反应发生。对角膜植片进行临床观察,以混浊、水肿和新生血管3项指标作为临床评估标准。
结果:5组角膜植片的存活时间分别为11.00±1.85d、31.71±8.44d、22.17±4.07d及19.71±3.86d,25.00±8.85d,各用药组与对照组比较差异有显著性(P<0.01)。
结论:0.2%、0.1%及0.05%的雷帕霉素滴眼液能显著延长角膜植片的存活时间,对大鼠穿透性角膜移植排斥反应具有抑制作用,随着药物浓度的增大抗排斥作用增强。
实施例8雷帕霉素滴眼液对低危角膜移植免疫排斥反应的抑制作用
方法:建立大鼠穿透性角膜移植动物模型,以SD大鼠为受体,Wistar大鼠为供体,分为4组,每组6只。手术后第二日起分别以雷帕霉素滴眼液基质100μl、0.2%雷帕霉素滴眼液100μl、1%环孢霉素A100μl、0.2%雷帕霉素50μl+1%环孢霉素A滴眼50μl滴眼,每日四次,用药至排斥反应发生。对角膜植片进行临床观察,以混浊、水肿和新生血管3项指标作为临床评估标准。
结果:4组角膜植片的存活时间分别为11.00±1.85d、31.71±8.44d、25.00±8.85d及41.33±1.63d,各用药组与对照组比较差异有显著性(P<0.01),联合用药组与各单药物治疗组比较差异有显著性(P<0.01),雷帕霉素与环孢霉素A组比较差异无显著性(P>0.01)。
结论:雷帕霉素滴眼液能显著延长角膜植片的存活时间,对大鼠穿透性角膜移植排斥反应具有抑制作用,联合用药组效果更加,具有协同作用。
实施例9雷帕霉素滴眼液对高危角膜移植免疫排斥反应的抑制作用
方法:建立大鼠高危穿透性角膜移植动物模型,以SD角膜新生血管化大鼠为受体,Wistar大鼠为供体,分为4组,每组6只。手术后第二日起分别以雷帕霉素滴眼液基质100μl、0.2%雷帕霉素滴眼液100μl、1%环孢霉素A100μl、0.2%雷帕霉素50μl+1%环孢霉素A滴眼50μl滴眼,每日四次,用药至排斥反应发生。对角膜植片进行临床观察,以混浊、水肿和新生血管3项指标作为临床评估标准。
结果:4组角膜植片的存活时间分别为7.67±1.03d、16.67±1.63d、15.50±2.43d及21.33±2.94d,各用药组与对照组比较差异有显著性(P<0.01),联合用药组与各单药物治疗组比较差异有显著性(P<0.01),雷帕霉素与环孢霉素A组比较差异无显著性(P>0.01)。
结论:雷帕霉素滴眼液能显著延长角膜植片的存活时间,对大鼠高危穿透性角膜移植排斥反应具有抑制作用,联合用药组效果更加,具有协同作用。
实施例10雷帕霉素滴眼液免疫性角膜病的临床效果评价
方法:局部应用0.2%RPM滴眼液治疗免疫性角膜病患者13例(13眼),其中二次穿透性角膜移植术后5例(5眼),蚕食性角膜溃疡3例(3眼),眼部化学伤及热烧伤患者5例(5眼)。全部患者均局部应用0.2%RPM滴眼液,4次/日,穿透性角膜移植术后加用1%CsA滴眼液4次/日。
结果:
(1)二次穿透性角膜移植术后5例,平均随访8.5个月,角膜植片全部透明。
(2)蚕食性角膜溃疡3例(3眼)全部治愈,平均治愈时间28.3天。
(3)眼部化学伤及热烧伤4例眼表稳定,无瘢痕形成,一例轻微粘连。
结论:
(1)雷帕霉素滴眼液能有效抑制同种异体角膜移植术后免疫排斥反应。
(2)雷帕霉素滴眼液能阻止蚕食性角膜溃疡的破坏过程,促进角膜表面的愈合及上皮化。
(3)抑制眼外伤后纤维增生、瘢痕形成。

Claims (9)

1、一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,以雷帕霉素为主活性成分,雷帕霉素的浓度范围0.01%~2%重量。
2、按照权利要求1所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:雷帕霉素的浓度范围为0.02%~0.5%重量。
3、按照权利要求1所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:还含有皮质类固醇激素、或环孢霉素A、他克莫司。
4、按照权利要求1、2或3所述治治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:以棕榈油、橄榄油、蓖麻油、月见草油、维生素A、D、E、K、鱼肝油、硬脂酸、单硬脂酸之一的油酯为赋型剂制备成滴眼液。
5、按照权利要求1、2或3所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:以卡波姆、聚乙二醇、聚三梨醇、甲壳素、透明质酸、泊洛沙姆之一为赋型剂制备成凝胶。
6、按照权利要求1、2或3所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:以羊毛脂、液体石蜡、黄凡士林之一为赋型剂制备成眼膏。
7、按照权利要求1、2或3所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:以西黄嗜胶为为赋型剂制备成乳剂。
8、按照权利要求1或2所述治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药,其特征在于:以尼泊金乙脂为防腐剂。
9、权利要求1所述药物在制备治疗Sjgren综合征,变应性结膜炎,巨乳头性结膜炎,春季结膜炎,特应性角膜结膜炎,翼状胬肉,Mooren溃疡,Stevens-Johnson综合征,干眼、巩膜炎和表层巩膜炎等眼表疾病;各种类型的色素膜炎症;角膜移植术后;眼部外伤及手术后预防纤维增生、粘连及瘢痕形成、抑制新生血管形成药物中的用途。
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