CN111991391A - 黄连素在治疗或预防非感染性眼表炎症中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。黄连素局部用于眼表可以抑制非感染性眼表炎症、促进眼表组织修复，增加结膜杯状细胞数量，并有较好的促进泪液分泌效果，维持泪膜的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及黄连素在治疗或预防非感染性眼表炎症中的用途。
背景技术
非感染性眼表炎症是由非感染性病因如免疫性、代谢性疾病及化学物质引起的眼表炎症，包括干眼、睑板腺功能障碍、睑缘炎、眼睑炎、角膜化学伤、
综合征、Stevens-Johnson综合征、变应性结膜炎、巨乳头性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎、翼状胬肉、Mooren角膜溃疡、巩膜炎和表层巩膜炎等眼表疾病以及各种类型的色素膜炎症等。它们的共同特征是由非感染性因素引起的持续眼表炎症。慢性炎症在导致眼表损伤中扮演着关键角色，有效和安全的抗炎治疗可以获得令人满意的治疗效果。
已有充分的文献证明，免疫抑制疗法可以治疗非感染性眼表炎症，但是，这类药物仍然存在一定的局限性。例如，他克莫司滴眼液作为免疫抑制药物的代表之一，它可以阻断T淋巴细胞活性，并改善眼表的症状和体征。但是，有些病人尤其是轻度病人，在使用它后会感觉到灼热以及刺痛感。此外，他克莫司难以溶解在亲水性载体中，一定程度上影响了治疗功效。因此，当下亟需研发一种疗效好、可以长期使用且无明显局部及全身毒副作用的药物，用于非感染性眼表炎症的治疗。
发明内容
黄连素(又称：小檗碱，Berberine，BBR)是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分，能对抗多种病原微生物，临床上主要用于治疗细菌性痢疾及肠胃炎。本发明人意外地发现黄连素对非感染性眼表炎症具有治疗活性，它能抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌、维持泪膜稳定性。
本发明涉及黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
本发明还涉及药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物组合物含有黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
根据本发明的某些实施方案，本发明涉及黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物作为唯一活性成分在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
根据本发明的某些实施方案，本发明涉及药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物组合物含有黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性，所述的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物在所述药物组合物中作为唯一活性成分。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物可以为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)、眼用半固体制剂(例如眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂)或眼用固体制剂(例如眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂)。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其包含黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，等渗剂，以及水，可选地，所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的附加剂：pH调节剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂、增溶剂。优选地，所述药物组合物的pH值为5-9，例如6-8、6.5-7.5、7。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.01-1w/v％，
所述等渗剂的含量为0.01-3w/v％，
如果有，所述pH调节剂的含量为适量；
如果有，所述抑菌剂的含量为0.003-0.5w/v％，
如果有，所述稳定剂的含量为0.001-0.5％w/v％，
如果有，所述增粘剂的含量为0.01-0.5w/v％，
如果有，所述增溶剂的含量为2-5w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.01-1w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.01-0.2w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.2-1w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.05-0.5w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.01-3w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.1-2w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.4-2w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.1-1w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.4-0.8w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.4-1.5w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中所述等渗剂的含量为0.5w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中还含有pH调节剂，所述pH调节剂的含量为适量。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中还含有抑菌剂，所述抑菌剂的含量为0.003-0.5w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中抑菌剂的含量为0.005-0.01w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中抑菌剂的含量为0.01-0.05w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中抑菌剂的含量为0.02-0.035w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中抑菌剂的含量为0.03w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中还含有稳定剂，所述稳定剂的含量为0.001-0.5％w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中稳定剂的含量为0.01-0.5％w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中稳定剂的含量为0.01-0.2w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中稳定剂的含量为0.1-0.15％(w/v)。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中还含有增粘剂，所述增粘剂的含量为0.01-0.5w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中增粘剂的含量为0.05-0.2w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中增粘剂的含量为0.1-0.15w/v％。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物为眼用液体制剂(例如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)，其中还含有增溶剂，所述增溶剂的含量为2-5w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中增溶剂的含量为2.5-4.5w/v％。在某些实施方案中，所述药物组合物中增溶剂的含量为3-4w/v％。
本发明所述等渗剂是指能够使眼用液体制剂的渗透压与泪液的渗透压相等或接近的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述等渗剂可以为选自由氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐、葡萄糖组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述等渗剂为氯化钠和/或氯化钾。
本发明所述抑菌剂是指可以使眼用液体制剂不易被细菌感染的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述抑菌剂可以为选自由苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述抑菌剂为选自由苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯组成的组中的至少一种。在某些实施方案中所述抑菌剂为羟苯乙酯。
本发明所述增粘剂是指能够增加眼用液体制剂的粘稠度，延长药物在眼表存留时间的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述增粘剂为选自由玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述增粘剂为玻璃酸钠和/或羧甲基纤维素钠。
本发明所述稳定剂是指能够增加眼用液体制剂稳定性的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述稳定剂为选自由亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述稳定剂为由乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述稳定剂为亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠。
本发明所述增溶剂是指能够增加药物在眼用液体制剂中溶解度的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述增溶剂为选自由聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述增溶剂为聚山梨酯类和/或聚氧乙烯蓖麻油甘油醚。
本发明所述pH调节剂是指能够使眼用液体制剂的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定的物质。根据本发明的某些实施方案，本发明所述pH调节剂为选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。在某些实施方案中，所述pH调节剂为选自由碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种。在某些实施方案中，所述pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述黄连素的药学上可接受的盐为黄连素的盐酸盐或硫酸盐，优选为盐酸盐。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述非感染性眼表炎症包括干眼、睑板腺功能障碍、睑缘炎、眼睑炎、角膜化学伤、
综合征、Stevens-Johnson综合征、变应性结膜炎、巨乳头性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎、翼状胬肉、Mooren角膜溃疡、巩膜炎、表层巩膜炎、色素膜炎症、由光(包括荧光屏、蓝光等)造成的眼不适症状或眼表损伤。
本发明还涉及黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，其用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
本发明还涉及药物组合物，其用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性，其中所述药物组合物含有黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及一种治疗或预防非感染性眼表炎症的方法，其包括：给有此需要的受试者施用治疗或预防有效量的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物。
本发明还涉及另一种治疗或预防非感染性眼表炎症的方法，其包括：给有此需要的受试者施用治疗或预防有效量的本发明所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述药物组合物含有治疗或预防有效量的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的某些实施方案，本发明所述的水为注射用水。
本发明中单位“w/v％”表示质量体积百分比，指100mL液体制剂中所含有的溶质的克数(g)，例如“等渗剂的含量为3w/v％”是指100mL液体制剂中含有3g等渗剂。
本发明中使用的术语“载体”是指与主药一同给药的媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明中使用的术语“赋形剂”是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本发明中术语“适量”是指适宜的数量，可以为零也可以是除零以外的任何数值，例如药物组合物中pH调节剂的含量为适量是指所含pH调节剂的量能够使药物组合物的pH值达到目标要求，若药物组合物的pH值在不加入pH调节剂时已达到目标要求，则pH调节剂的含量可以为零。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本发明中所使用的术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防有效量是指，能够有效预防、阻止或延迟疾病的发生的量。治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案可以根据个体需要及给药方式或监督给药的人员的专业判断来随时间调整。
对受试者给予的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物用于治疗日剂量可为大约0.001ng～1000mg/kg体重/天，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。
本发明的有益技术效果
本发明提供的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物对非感染性眼表炎症具有治疗活性，它能抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌、维持泪膜稳定性。
附图说明
图1示出了本发明实施例10的泪液分泌量的检测结果。
图2示出了本发明实施例10的角膜OGD荧光染色图。
图3示出了本发明实施例10的结膜杯状细胞PAS染色图。
图4示出了本发明实施例10的结膜炎症因子检测结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下述实施例中，所用的试验材料及其来源包括：
盐酸黄连素(北京百灵威科技有限公司，产品编号：65666)；东莨菪碱(美仑生物技术有限公司，产品编号：MB5860)；C57BL/6小鼠(厦门大学实验动物中心)；Oregongreen-dextran(OGD，赛默飞世尔科技有限公司，产品编号：D7173)；活体荧光显微镜(Nikon，型号：AZ100)；裂隙灯(重庆上邦医疗设备有限公司，型号：LS-6)；过碘酸-希夫试剂(PAS，美国Sigma-Aldrich公司，产品编号：395B-1KT)；超纯水系统(MilliporeS.A.S.，型号：ZROS5016Y)；二甲苯(国药集团化学试剂有限公司，产品编号：10023418)；电子显微镜(Nikon，型号：110411)；酚红棉线(Zone-Quick；Lacrimedics,Eastsound,WA)；逆转录试剂盒(赛默飞世尔科技有限公司，产品编号：RR047A)；实时荧光定量PCR体系(日本TaKaRa公司，产品编号：RR420A)；无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，产品编号：10009218)；氯仿(国药集团化学试剂有限公司，产品编号：10006818)；异丙醇(国药集团化学试剂有限公司，产品编号：80109218)；Trizol(赛默飞世尔科技有限公司，产品编号：15596108)；低温、常温台式离心机(德国Eppendorf公司，产品编号：320，320R)；StepOne RealTimePCR系统(美国Life公司)；磷酸盐缓冲液(PBS pH＝7.2，美国HyClone公司，产品编号：SH30256.01B)；苯扎氯铵(郑州艾克姆化工有限公司，产品编号：ACME25074)；氯化钠(艾览(上海)化工科技有限公司，产品编号：A67505)；盐酸(国药集团化学试剂有限公司，产品编号：10011018)；注射用水(福州海王福药制药有限公司)；醋酸氯己定(艾览(上海)化工科技有限公司，产品编号：A010103)；磷酸二氢钠(天津希恩思奥普德科技有限公司，产品编号：S-75581)；磷酸氢二钠(天津希恩思奥普德科技有限公司，产品编号：S-14594)；乙二胺四乙酸二钠(艾览(上海)化工科技有限公司，产品编号：E060891)；硼酸(艾览(上海)化工科技有限公司，产品编号：A60507)；甘油(天津希恩思奥普德科技有限公司，产品编号：G-11250)；玻璃酸钠(上海毕得医药科技有限公司，产品编号：BD134065)；亚硫酸钠(天津希恩思奥普德科技有限公司，产品编号：S-77577)；聚山梨酯80(北京百灵威科技有限公司，产品编号：3747502)。
实施例1
配方：
制备工艺：
1、精密称取2.00g盐酸黄连素、苯扎氯铵0.03g、氯化钠8.30g、0.1mol/L盐酸30mL，加200mL注射用水溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至2000mL，得药液。
2、将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
3、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例2
配方：
制备工艺：
1、精密称取2.00g盐酸黄连素，加入300mL注射用水使之溶解，得溶液①备用。
2、精密称取0.05g醋酸氯己定、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、4.79g氯化钠，加200mL注射用水溶解后，将其进行搅拌混合均匀，得溶液②备用。
3、将溶液①和溶液②进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液。
4、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
5、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例3
配方：
制备工艺：
1、精密称取2.00g盐酸黄连素、0.03g苯扎溴铵、6.40g磷酸二氢钠、1.89g磷酸氢二钠、4.72g氯化钠、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液。
2、将上述配制的药液，经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤1次。
3、过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121℃下灭菌8分钟，冷却。
4、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例4
配方：
制备工艺：
1、精密称取2.00g盐酸黄连素、0.10g葡萄糖氯己定、19.10g硼酸、13.00g甘油，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液。
2、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
3、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例5
配方：
制备工艺：
1、精密称取2.00g盐酸黄连素、0.03g苯扎氯铵、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、14.0g甘油、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液。
2、将上述配制的药液，经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤1次；
3、过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121℃下灭菌8分钟，冷却。
4、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例6
配方：
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加200mL注射用水，溶胀、放置、过夜，并于每1h进行搅拌5min。
2、精密称取2.00g盐酸黄连素、0.03g苯扎氯铵、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、4.79g氯化钠、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌，混合均匀后，加入步骤1所得玻璃酸钠溶液，搅拌混合，然后用注射用水定容至1000mL，得药液。
3、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
4、在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例7
配方：
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取0.03g苯扎氯铵和0.10g乙二胺四乙酸二钠，加入300mL注射用水，搅拌溶解均匀，然后精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠和氯化钠4.70g加入到上述所得溶液中，搅拌均匀。
3、精密称取2.00g盐酸黄连素，加入到步骤2所得混合溶液中，溶解过程可适当加热，搅拌溶解，若加热需冷却至室温。
4、将步骤3所得溶液加入到步骤1所得已溶解的玻璃酸钠溶液中，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤一次，再经0.22μm微孔滤膜过滤两次。
6、在A级环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得成品。
实施例8
配方：
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取5.00g苯扎溴铵和5.00g亚硫酸钠，加入500mL注射用水，搅拌溶解均匀，然后精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠和氯化钠4.70g加入到上述所得溶液中，搅拌均匀。
3、精密称取2.00g盐酸黄连素，加入到步骤2所得混合溶液中，溶解过程可适当加热，搅拌溶解，若加热需冷却至室温。
4、将步骤3所得溶液加入到步骤1所得已溶解的玻璃酸钠溶液中，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
6、在A级环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得成品。
实施例9
配方：
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠加入300mL注射用水中，搅拌均匀。
3、精密称取2.00g盐酸黄连素和氯化钠4.70g置乳钵中研细，加入30mL聚山梨酯80充分研匀。将精密称取的0.03g苯扎氯铵和0.10g乙二胺四乙酸二钠溶于300mL注射用水中，加热搅拌，保持水温70～80℃，再把乳钵中的盐酸黄连素等物质完全转入到上述水溶液中，边加边充分搅拌，再加注射用水300mL，待冷却至室温后应澄清。
4、将步骤2所得溶液滴加到步骤3所得溶液中，再缓慢加入已溶解的玻璃酸钠溶液，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤一次，再经0.22μm微孔滤膜过滤两次。
6、在A级生产环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得滴眼液成品。
以上实施例中处方均以1000mL为例，实际工业生产中可参考处方比例相应增加配制量。
实施例10 0.2wt％盐酸黄连素滴眼液对非感染性眼表炎症小鼠模型的治疗作用评价
1.建立非感染性眼表炎症小鼠模型
10-12周龄的雌性C57BL/6小鼠皮下注射东莨菪碱注射液(用磷酸盐缓冲液配制，浓度为0.25g/100mL)，每次0.2mL，每天4次，连续注射7天(DS7)，并饲养于干燥环境(RH＝30±3％，T＝23-25℃)。
2.实验方法
设置对照组(DS7)和治疗组(DS7+0.2wt％BBR)。治疗组采用实施例1制备0.2wt％盐酸黄连素滴眼液对非感染性眼表炎症模型小鼠进行点眼治疗，每次一滴(约50μL)，每天4次，点双眼，持续用药7天。对照组的模型小鼠不进行治疗。
2.1酚红棉线试验检测泪液分泌量
用药后第8天，应用酚红棉线(Zone-Quick；Lacrimedics,Eastsound,WA)检测小鼠泪液分泌量。在裂隙灯下，用眼科镊将酚红棉线置于小鼠眼外眦部下结膜穹窿处，15秒后利用毫米尺测量酚红棉线染色的长度，重复测量3次取其平均值并登记记录，结果如图1所示。
结果显示，0.2wt％盐酸黄连素治疗组泪液分泌量明显增加。对两组的泪液分泌量进行统计学分析显示，其差异具有统计学意义。结果说明：0.2wt％盐酸黄连素局部点眼治疗可促进泪液分泌。
2.2角膜OGD荧光染色
椎脱臼处死法处死非感染性眼表炎症模型小鼠，用外眼剪剪掉小鼠胡须，保持小鼠眼球正常眼位，用移液枪吸取0.5μl Oregongreen-dextran原液滴入小鼠下结膜囊内，手动瞬目，1分钟后用1mL生理盐水冲洗结膜囊，用滤纸吸掉结膜囊内多余染料，将小鼠摆正体位使小鼠角膜与光源垂直，用活体荧光显微镜(型号：AZ100；Nikon)在暗室条件下观察并拍摄角膜上皮荧光染色情况，结果如图2所示。
结果显示，0.2wt％盐酸黄连素治疗组角膜点状染色数量明显减少，未见片状染色。结果说明：0.2wt％盐酸黄连素局部点眼治疗可显著减轻角膜上皮损伤，具有保护角膜上皮屏障的效果。
2.3结膜杯状细胞PAS染色
椎脱臼处死法处死非感染性眼表炎症模型小鼠，摘取模型小鼠的全眼球(含结膜囊)，将其制成石蜡标本，切成5μm薄片，利用过碘酸-希夫试剂盒染色，具体步骤如下：
1)用去离子水浸泡组织标本10min；
2)轻甩干，用过碘酸覆盖载玻片上的组织标本10min；
3)再去离子水浸泡组织标本10min
4)擦干去离子水，用希夫试剂覆盖载玻片上的组织标本8min；
5)返红：轻甩载玻片，再用去离子水覆盖载玻片上的组织标本2-3min，倒掉去离子水镜下观察；
6)用自来水覆盖载玻片上的组织标本1min；
7)用苏木素覆盖载玻片上的组织标本35s；
8)用自来水中反复荡洗干净；
9)用盐酸酒精分化1s；
10)用自来水漫洗5min；
11)脱水：
80％乙醇：2min
95％乙醇：2min
100％乙醇：2min
二甲苯1：2min
二甲苯2：2min
12)封片。
将染色的组织标本置于电子显微镜下观察结膜杯状细胞形态和数量，结果如图3所示。
结果显示，0.2wt％盐酸黄连素治疗组结膜杯状细胞数量显著增加。对两组的结膜杯状细胞数量进行统计学分析显示，其差异具有统计学意义。上述结果说明：0.2wt％盐酸黄连素局部点眼治疗可显著恢复杯状细胞数量，保证黏蛋白分泌量，促进角膜上皮的修复。
2.4实时荧光定量PCR检测结膜炎症因子表达量
2.4.1小鼠结膜组织RNA的提取
1.椎脱臼法处死非感染性眼表炎症模型小鼠，在冰上取下新鲜的结膜组织，放入装有预冷Tirzol的1.5mL离心管，将结膜组织剪碎匀浆后，迅速置于液氮中，加入500μL预冷的氯仿，置于振荡器上剧烈震荡混匀，置于4℃离心机中，12000rpm，离心5min，将上清液移至新的1.5mL离心管，加入700μL的异丙醇中充分混匀，放至-80℃冰箱中冷冻15min。然后再次置于4℃离心机中，12000rpm，离心5min，弃上清。
2.向步骤1所得产物中加入1mLDEPC水配制的70％乙醇，上下颠倒混匀，置于4℃离心机中，12000rpm，离心5min，弃上清，重复2次。
3.将步骤2所得产物置于4℃离心机中，12000rpm，离心1min，小心吸取残留液体，置于通风橱干燥5min。
4.向步骤4所得产物加入适量DEPC水溶解RNA，并同时加入适量的RNA酶抑制剂，得到RNA溶液，将其置于-80℃保存。
2.4.2引物的稀释
1.将装有引物的EP管放入低温离心机内，调整转速为12000rpm，离心5min。
2.轻柔打开EP管盖，沿着管壁缓慢加入DEPC水，充分将引物粉末震荡溶解，得到引物储存液。
3.用移液枪吸取10μl引物储存液，加入90μl的DEPC水，配制得引物工作液，充分震荡混匀后放入-20℃保存。
2.4.3 RNA逆转录
1.反转录PCR体系
| 10mM dNTP | 1μL |
| Random Primer | 1μL |
| RevertAid H minus teverse transcriptase | 1μL |
| Recombinant Rnasin Ribonuclease Inhibitor | 1μL |
| RNA | 1μL |
| 5×Reaction Buffer | 4μL |
| DEPC water | 11μL |
2.混匀后简易离心，上机进行逆转录。
3.反应条件：
25℃10min
42℃60min
70℃5min
4℃Pause
4.逆转录反应结束后，将cDNA放置于-20℃保存。
2.4.4实时PCR检测
1.实时PCR体系
| Rox Reference Dye | 0.2μL |
| Forward Primer | 0.2μL |
| Reverse Primer | 0.2μL |
| cDNA | 1μL |
| SYBR Premix Ex Taq | 5μL |
| DEPC water | 3.4μL |
2.实时PCR反应步骤
95℃10s
95℃5s
60℃35s
预设40个循环，实时PCR完成扩增后对产物行溶解曲线分析。
2.4.5基因表达相对倍数计算：通过ABIStepOne Software vl.4软件进行数据处理分析，得到各反应扩增曲线及CT值。CT值代表每个反应管内荧光信号达到设定域值时的循环数。每个样本都分别做3个复孔，取平均CT值带入计算，采用公式：POWER(2,(CT样本-CT样本actin)-(CTControl-CTControl actin)即得到基因表达相对倍数。
结果如图4所示。
结果显示，0.2wt％盐酸黄连素治疗组结膜炎症因子TNF-α、IL-1β、IFN-γ和IL-1α表达明显减少，差异具有统计学意义。结果说明：0.2wt％盐酸黄连素局部点眼治疗具有较好的抗炎及免疫抑制作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 厦门大学
<120> 黄连素在治疗或预防非感染性眼表炎症中的用途
<130> IDC200372
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 引物
<400> 1
cctaaggcca accgtgaaaa g 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 引物
<400> 2
aggcatacag ggacagcaca g 21
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 引物
<400> 3
gctgttgctg aagaaggtag ta 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 引物
<400> 4
gtgcacccga ctttgttctt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 引物
<400> 5
gggcctcaaa ggaaagaatc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 引物
<400> 6
taccagttgg ggaactctgc 20
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> 引物
<400> 7
tctactgaac ttcggggtga tcg 23
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 引物
<400> 8
acgtgggcta caggcttgtc a 21
<210> 9
<211> 22
<212> DNA
<213> 引物
<400> 9
aaatcctgca gagccagatt at 22
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> 引物
<400> 10
gctgttgctg aagaaggtag ta 22
Claims (10)
1.黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
2.药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物组合物含有黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述药物用于治疗或预防非感染性眼表炎症、抑制眼表非感染性炎症、促进眼表组织修复、增加结膜杯状细胞数量、促进泪液分泌和/或维持泪膜稳定性。
3.权利要求2的用途，其中所述药物组合物为眼用液体制剂(滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液)、眼用半固体制剂(眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂)或眼用固体制剂(眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂)。
4.权利要求4的用途，其中所述组合物为眼用液体制剂，其包含黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物，等渗剂，以及水，
可选地，所述组合物还包含一种或多种选自以下的附加剂：pH调节剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂、增溶剂，
优选地，所述组合物的pH值为5-9，例如6-8、6.5-7.5、7。
5.权利要求4的用途，其中：
所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.01-1w/v％，
所述等渗剂的含量为0.01-3w/v％，
如果有，所述pH调节剂的含量为适量；
如果有，所述抑菌剂的含量为0.003-0.5w/v％，
如果有，所述稳定剂的含量为0.001-0.5％w/v％，
如果有，所述增粘剂的含量为0.01-0.5w/v％，
如果有，所述增溶剂的含量为2-5w/v％。
6.权利要求5的用途，其中，所述黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物的含量为0.01-0.2w/v％、0.2-1w/v％或0.05-0.5w/v％，
优选地，所述等渗剂的含量为0.1-2w/v％、0.4-2w/v％、0.1-1w/v％、0.4-0.8w/v％、0.4-1.5w/v％或0.5w/v％，
优选地，如果有，所述抑菌剂的含量为0.005-0.01w/v％、0.01-0.05w/v％、0.02-0.035w/v％或0.03w/v％，
优选地，如果有，所述稳定剂的含量为0.01-0.5％w/v％、0.01-0.2w/v％或0.1-0.15％(w/v)，
优选地，如果有，所述增粘剂的含量为0.05-0.2w/v％或0.1-0.15w/v％，
优选地，如果有，所述增溶剂的含量为2.5-4.5w/v％或3-4w/v％。
7.根据权利要求4-6中任一项的用途，其中：
所述等渗剂为选自由氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐、葡萄糖组成的组中的至少一种，例如所述等渗剂为氯化钠和/或氯化钾，
所述抑菌剂为选自由苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯组成的组中的至少一种，例如所述抑菌剂为选自由苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯组成的组中的至少一种，例如所述抑菌剂为羟苯乙酯，
所述增粘剂为选自由玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮组成的组中的至少一种，例如所述增粘剂为玻璃酸钠和/或羧甲基纤维素钠，
所述稳定剂为选自由亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚组成的组中的至少一种，例如所述稳定剂为由乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠组成的组中的至少一种，例如所述稳定剂为亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠，
所述增溶剂为选自由聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆组成的组中的至少一种，例如所述增溶剂为聚山梨酯类和/或聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，
所述pH调节剂为选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸组成的组中的至少一种，例如所述pH调节剂为磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠，例如所述pH调节剂为选自由碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种，例如所述pH调节剂为氢氧化钠。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述的黄连素、其立体异构体、其在药学上可接受的盐、其在药学上可接受的水合物或其在药学上可接受的溶剂合物作为唯一活性成分。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述黄连素的药学上可接受的盐为黄连素的盐酸盐或硫酸盐，优选为盐酸盐。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述非感染性眼表炎症包括干眼、睑板腺功能障碍、睑缘炎、眼睑炎、角膜化学伤、
综合征、Stevens-Johnson综合征、变应性结膜炎、巨乳头性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎、翼状胬肉、Mooren角膜溃疡、巩膜炎、表层巩膜炎、色素膜炎症、由光(包括荧光屏、蓝光等)造成的眼不适症状或眼表损伤。
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