CN112220749A - 咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途，具体提供了咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物用于治疗和预防角膜新生血管化、角膜纤维化、翼状胬肉、睑板腺功能障碍和视疲劳的用途。

Description

咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途
技术领域
本发明属于眼科疾病治疗技术领域，具体涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途，更具体地，涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物用于治疗和预防角膜新生血管化、角膜纤维化、翼状胬肉、睑板腺功能障碍和视疲劳的用途。
背景技术
正常角膜是一个无血管的透明组织，具有良好的透光性，是眼部重要的屈光介质。由于感染、炎症、变性、创伤、角膜缘干细胞破坏等原因常导致新生血管侵入角膜，影响角膜的功能。角膜新生血管(corneal neovascularization,CNV)是全球常见的致盲性眼病之一，发病机制尚未完全明确，目前认为新生血管的形成原因主要有缺氧、炎症。缺氧使组织产生和释放大量新生血管形成因子，从而刺激新生血管形成。炎症在新生血管的形成中起着直接或间接作用，巨噬细胞等炎症细胞可产生大量的新生血管形成因子，包括血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子、转化生长因子-β、表皮生长因子、基质金属蛋白酶家族等。目前对于CNV的治疗充满了挑战。现阶段用于临床的药物主要包括抗炎药物和抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物。抗炎药物(如类固醇激素、非甾体类抗炎药)应用较早，副作用较多，在非炎症性CNV的治疗中应用受限。VEGF作为调控血管生成的关键因子，抗VEGF治疗的有效性及安全性仍在临床探索阶段。
角膜基质层是由基质细胞和细胞外基质共同构成的一种高度有序排列的致密结缔组织，其胶原的平行和交错排列以及纤维的均匀间距可减少光线散射、维持角膜透明。眼外伤和各种手术会对角膜基质及其细胞造成直接损伤，引起角膜基质发生重建，诱导角膜纤维化瘢痕的形成，破坏角膜透明性。研究发现，角膜基质细胞在创伤愈合过程中，细胞表型发生变化。在角膜基质创伤修复阶段，角膜基质细胞被激活，转化为成纤维细胞，重新进入细胞周期并获得迁移活性，形成不透明的纤维组织填充和覆盖伤口，形成角膜纤维化瘢痕。目前对于角膜纤维化瘢痕并无很好的治疗手段，只能通过角膜移植解决。
睑板腺功能障碍(Meibomian gland dysfunction，MGD)是指各种原因导致的睑板腺异常和睑缘炎的一组疾病，是由于睑板腺脂质的质和量的异常，影响了它的正常生理功能，从而引起泪膜不稳定和眼表面异常及病变，如睑缘炎、角结膜炎等。治疗方面以物理治疗为主，目前尚无针对性的药物治疗手段。据报道，临床上使用糖皮质激素联合抗生素治疗效果显著。但糖皮质激素长期使用极易出现副作用，尤其是眼压升高和白内障。因此开发MGD的新型药物也是目前的研究热点。
翼状胬肉是临床常见的眼表疾病，表现为结膜下良性纤维结缔组织增生和血管侵入角膜缘，导致视物遮挡，视物变形，甚至失明。翼状胬肉发病机制复杂，目前学术界一致认为翼状胬肉的发生与紫外线照射直接或间接产生氧自由基损伤有关。另一个观点是翼状胬肉是一种增殖性疾病，其发病是细胞凋亡与增殖失衡所致。另外研究还显示翼状胬肉组织中存在大量淋巴细胞和浆细胞浸润，提示翼状胬肉的发生与免疫相关性炎症有关。现阶段翼状胬肉的治疗方式主要是手术治疗为主，但仍有复发的概率。药物治疗存在选择性较少，副作用大，疗效不可靠等缺陷。
视疲劳是指在从事近距离注视的工作或学习时，由于过度使用眼睛而产生的眼部疲劳，主要以视物模糊、重影、不耐久视，酸胀流泪，头痛眩晕等为临床表现。视疲劳病因包括以下几个方面：眼部相关疾病(结膜炎、睑缘炎、角膜炎、白内障等)、屈光不正、调节与辐辏功能障碍、眼外肌功能障碍，全身性疾病，精神神经因素及环境因素等。治疗上主张对因治疗，包括矫正屈光不正、手术调整眼外肌、眼外肌训练等，但治疗效果参差不齐，且临床上无较好的缓解视疲劳药物。
咪唑立宾(Mizoribine)化学名称为5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺，咪唑立宾(MZR)对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。目前，MZR在临床上仅应用于肾移植术后、肾病综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
发明人通过大量的研究和探索，惊喜地发现，咪唑立宾(MZR)或包含咪唑立宾的本发明组合物可有效减轻角膜基质纤维化、延缓角膜新生血管形成时间、恢复睑板腺分泌功能和分泌物性状、缓解视疲劳，在抗角膜新生血管、抗角膜基质纤维化、治疗和/或预防睑板腺功能障碍、治疗和/或预防视疲劳等方面有良好的应用前景。
为此，在本发明的第一方面，本发明提供了咪唑立宾在制备药物中的用途，所述药物用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化，
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管，
A3、治疗角膜碱烧伤，
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍，
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C4、治疗角膜穿通伤，
D1、治疗和/或预防翼状胬肉，
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖，
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳，
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一。
在一些实施方案中，所述药物用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第二方面，本发明提供了咪唑立宾，其用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化，
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管，
A3、治疗角膜碱烧伤，
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍，
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C4、治疗角膜穿通伤，
D1、治疗和/或预防翼状胬肉，
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖，
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳，
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一。
在一些实施方案中，所述咪唑立宾用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第三方面，本发明提供了治疗和/或预防疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的咪唑立宾，所述疾病选自下列的至少之一：
A1、角膜新生血管化，优选为角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化；
A2、角膜碱烧伤；
B、睑板腺功能障碍；
C1、角膜纤维化，优选为角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C2、角膜(基质)混浊，优选为角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C3、角膜穿通伤；
D、翼状胬肉；
E、视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳；
F、眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一。
在一些实施方案中，所述疾病选自角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第四方面，本发明提供了抑制角膜新生血管、抑制角膜纤维化或抑制翼状胬肉的方法，其包括给予受试者有效量的咪唑立宾。
在一些实施方案中，所述抑制角膜新生血管为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管。
在一些实施方案中，所述抑制角膜纤维化为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化。
在一些实施方案中，所述抑制翼状胬肉为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖。
在本发明的第五方面，本发明提供了组合物在制备药物中的用途，所述药物用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化，
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管，
A3、治疗角膜碱烧伤，
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍，
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C4、治疗角膜穿通伤，
D1、治疗和/或预防翼状胬肉，
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖，
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳，
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一；
所述组合物包含：
浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂和水，所述组合物的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述药物用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第六方面，本发明提供了组合物，其用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化，
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管，
A3、治疗角膜碱烧伤，
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍，
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C4、治疗角膜穿通伤，
D1、治疗和/或预防翼状胬肉，
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖，
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳，
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一；
所述组合物包含：
浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂和水，所述组合物的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述组合物用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第七方面，本发明提供了治疗和/或预防疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的组合物，所述疾病选自下列的至少之一：
A1、角膜新生血管化，优选为角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化；
A2、角膜碱烧伤；
B、睑板腺功能障碍；
C1、角膜纤维化，优选为角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C2、角膜(基质)混浊，优选为角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C3、角膜穿通伤；
D、翼状胬肉；
E、视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳；
F、眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一；
所述组合物包含：
浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂和水，所述组合物的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述疾病选自角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
在本发明的第八方面，本发明提供了抑制角膜新生血管、抑制角膜纤维化或抑制翼状胬肉的方法，其包括给予受试者有效量的组合物；
所述组合物包含：
浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂和水，所述组合物的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述抑制角膜新生血管为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管。
在一些实施方案中，所述抑制角膜纤维化为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化。
在一些实施方案中，所述抑制翼状胬肉为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖。
在一些实施方案中，所述组合物包含：浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂，和余量水，所述组合物的pH为5.0-7.0。
在一些实施方案中，所述咪唑立宾的浓度为0.01％-0.1％。在一些具体实施方案中，所述咪唑立宾的浓度为0.05％。
在一些实施方案中，所述等渗剂的浓度为0.01％-1.5％。在一些具体实施方案中，所述等渗剂的浓度为0.4％-1.5％。
在一些实施方案中，所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯的至少之一。
在一些实施方案中，所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定或葡萄糖氯己定。
在一些实施方案中，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖的至少之一。
在一些实施方案中，所述等渗剂为氯化钠或甘油。
在一些实施方案中，所述pH值调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸的至少之一。
在一些实施方案中，所述pH值调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、盐酸的至少之一。
在一些实施方案中，所述pH值调节剂为盐酸、硼酸或由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠形成的组合物。
在一些实施方案中，所述水为注射用水。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为0.001％-0.5％的稳定剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为0.001％-0.5％的稳定剂，余量为所述水。
在一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为0.01％-0.5％。
在一些实施方案中，所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚的至少之一。
在一些实施方案中，所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠或亚硫酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为0.01％-0.5％的增粘剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为0.01％-0.5％的增粘剂，余量为所述水。
在一些实施方案中，所述增粘剂的浓度为0.01％-0.05％。在一些具体实施方案中，所述增粘剂的浓度为0.01％。
在一些实施方案中，所述增粘剂选自玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲级纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮的至少之一。
在一些实施方案中，所述增粘剂为玻璃酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为2％-5％的增溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含浓度为2％-5％的增溶剂，余量为所述水。
在一些实施方案中，所述增溶剂的浓度为3％。
在一些实施方案中，所述增溶剂选自聚山梨酯类(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆的至少之一。
在一些实施方案中，所述增溶剂为聚山梨酯80。
在一些实施方案中，每1000mL所述组合物的配方选自如下：
Figure BDA0002747132900000081
Figure BDA0002747132900000091
咪唑立宾 0.50g
醋酸氯己定 0.05g
磷酸二氢钠 7.20g
磷酸氢二钠 0.95g
氯化钠 4.79g
注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g
苯扎溴铵 0.03g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.89g
氯化钠 4.72g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g
葡萄糖氯己定 0.10g
硼酸 19.10g
甘油 13.00g
注射用水 定容至1000mL
；
Figure BDA0002747132900000092
Figure BDA0002747132900000101
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 7.20g
磷酸氢二钠 0.95g
氯化钠 4.79g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
玻璃酸钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.90g
氯化钠 4.70g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
玻璃酸钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
；
Figure BDA0002747132900000102
Figure BDA0002747132900000111
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.90g
氯化钠 4.70g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
玻璃酸钠 0.10g
聚山梨酯80 30mL
注射用水 定容至1000mL
。
在一些实施方案中，所述组合物为滴眼液。
在一些实施方案中，所述角膜碱烧伤是由氢氧化钠(如1mol/L)引起的角膜碱烧伤。
在一些实施方案中，所述角膜穿通伤是由针头垂直刺入中央角膜(如用直径为1.2mm无菌注射针头，垂直刺入中央角膜，当见到房水流出时拔针)引起的角膜穿通伤。
在本发明中，组合物中的成分的浓度的含义为：当该成分为固体时，其浓度为质量体积浓度(w/v％)，即每100mL所述组合物中该成分的质量(单位:g)；当该成分为液体时，其浓度为体积百分比浓度(v/v％)，即每100mL所述组合物中该成分的体积(单位:mL)。
在本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如是人，猫，狗或猪。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
本发明中，术语“有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
附图说明
图1是本发明实施例的咪唑立宾滴眼液对角膜新生血管的抑制作用的对比图；
图2、图3是本发明实施例的咪唑立宾滴眼液对MGD的治疗作用的对比图；
图4是本发明实施例的咪唑立宾滴眼液对角膜基质层纤维化的抑制作用的对比图；
图5是本发明实施例的咪唑立宾滴眼液对人翼状胬肉成纤维细胞的抑制作用的对比图；其中，第一横行的图片为人翼状胬肉成纤维细胞(HPF)加入采用实施例8的操作方法制备的安慰剂(不含咪唑立宾，其余配方相同)；第二横行的图片为人翼状胬肉成纤维细胞(HPF)加入采用实施例8的操作方法制备的0.05％咪唑立宾滴眼液；“DAPI”这一竖栏的图片为使用“DAPI”(一种细胞核染色剂)对人翼状胬肉成纤维细胞染色，而使其定位的照片；“α-SMA”、“Col I”以及“同时表达α-SMA和Col I”这三个竖栏的图片显示α-SMA及Collagen I(I型胶原蛋白，即Col I)表达明显减少；
图6是本发明实施例的咪唑立宾滴眼液对视疲劳的治疗作用的对比图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明属于眼科疾病治疗技术领域，是一种用于治疗和预防角膜新生血管化、角膜纤维化、翼状胬肉、睑板腺功能障碍和视疲劳的滴眼液及其制备方法。
本发明公开了一种用于治疗角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍及视疲劳的滴眼液，其主要有效成分为5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺，在一些实施方案中，具体有如下重量体积百分比的组分组成：5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺0.01％～1％、pH值调节剂适量、等渗剂0.01～3％、抑菌剂0.003～0.5％、稳定剂0.001～0.5％、增粘剂0.01～0.5％、增溶剂2～5％，余量为水。本发明的眼用药物组合物局部滴眼，可有效减轻角膜基质纤维化、延缓角膜新生血管形成时间、恢复睑板腺分泌功能和分泌物性状、缓解视疲劳。
本发明的目的在于提供一种治疗和预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的滴眼液及其制备方法。
在一些实施方案中，本发明所述滴眼液，包含5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺、pH值调节剂、等渗剂、抑菌剂、稳定剂、增粘剂及增溶剂。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺在滴眼液中的重量体积百分比为0.01％～1％。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述pH值调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸或磷酸中的任意一种或几种，使用上述pH值调节剂将滴眼液的pH值调节至5.0～7.0，其目的是使滴眼液的酸碱度与泪液的酸碱度相等或接近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，药效提高。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇或葡萄糖中的任意一种或几种。等渗剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以减轻滴眼液的刺激性，提高药效。等渗剂在滴眼液中的重量体积百分比为0.01％～3％。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯或羟苯丙酯中的任意一种或几种。适量抑菌剂可以使得所述滴眼液不易被细菌感染，保证了产品的安全。抑菌剂在滴眼液中的重量体积百分比为0.003％～0.5％。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇或丁基化羟基苯甲醚中的任意一种或几种。稳定剂的作用是为了增加滴眼液的稳定性，提高药效。稳定剂在滴眼液中的重量体积百分比为0.001％～0.5％。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述增粘剂为玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲级纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮中的任意一种或几种。增粘剂的作用是为了增加滴眼液的粘稠度，延长药物在眼表的存留时间，提高有效药物浓度。增粘剂在滴眼液中的重量体积百分比为0.01％～0.5％。
在一些实施方案中，上述滴眼液中，所述增溶剂为聚山梨酯类(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆中的任意一种或几种。增溶剂的作用是为了增加药物的溶解度。增溶剂在滴眼液中的体积百分比为2％～5％。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。
实施例1咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
氯化钠 8.30g
0.1mol/L盐酸 30mL
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.50g咪唑立宾、苯扎氯铵0.03g、氯化钠8.30g、0.1mol/L盐酸30mL，加200mL注射用水溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
2、将上述溶液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
3、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例2咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
醋酸氯己定 0.05g
磷酸二氢钠 7.20g
磷酸氢二钠 0.95g
氯化钠 4.79g
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.50g咪唑立宾，加入300mL注射用水使之溶解，得溶液①备用。
2、精密称取醋酸氯己定0.05g,、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、4.79g氯化钠，加200mL注射用水溶解后，将其进行搅拌混合均匀，得溶液②备用。
3、将溶液①和溶液②进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
4、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
5、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例3咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎溴铵 0.03g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.89g
氯化钠 4.72g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.50g咪唑立宾、0.03g苯扎溴铵、6.40g磷酸二氢钠、1.89g磷酸氢二钠、4.72g氯化钠、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
2、将上述配制的药液，经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤1次。
3、过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121℃下灭菌8分钟，冷却。
4、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例4咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
Figure BDA0002747132900000151
Figure BDA0002747132900000161
制备工艺：
1、精密称取0.50g咪唑立宾、0.10g葡萄糖氯己定、19.10g硼酸、13.00g甘油，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
2、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
3、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例5咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 7.20g
磷酸氢二钠 0.95g
甘油 14.00g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.50g咪唑立宾、0.03g苯扎氯铵、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、14.0g甘油、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌混合，用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
2、将上述配制的药液，经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤1次；
3、过滤后的药液，采用热压灭菌法，于121℃下灭菌8分钟，冷却。
4、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例6咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 7.20g
磷酸氢二钠 0.95g
氯化钠 4.79g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
玻璃酸钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加200mL注射用水，溶胀、放置、过夜，并于每1h进行搅拌5min。
2、精密称取0.50g咪唑立宾、0.03g苯扎氯铵、7.20g磷酸二氢钠、0.95g磷酸氢二钠、4.79g氯化钠、0.10g乙二胺四乙酸二钠，加200mL注射用水溶解，将其进行搅拌，混合均匀后，加入步骤1所得玻璃酸钠溶液，搅拌混合，然后用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
3、将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
4、药液检验合格后，在A级环境下，灌装5.0mL上述药液至5mL已灭菌单剂量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例7咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
Figure BDA0002747132900000171
Figure BDA0002747132900000181
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取0.03g苯扎氯铵和0.10g乙二胺四乙酸二钠，加入300mL注射用水，搅拌溶解均匀，然后精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠和氯化钠4.70g加入到上述所得溶液中，搅拌均匀。
3、精密称取0.50g咪唑立宾，加入到步骤2所得混合溶液中，溶解过程可适当加热，搅拌溶解，若加热需冷却至室温。
4、将步骤3所得溶液加入到步骤1所得已溶解的玻璃酸钠溶液中，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤一次，再经0.22μm微孔滤膜过滤两次。
6、药液检验合格后，在A级环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得成品。
实施例8咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎溴铵 5.00g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.90g
氯化钠 4.70g
亚硫酸钠 5.00g
玻璃酸钠 0.10g
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取5.00g苯扎溴铵和5.00g亚硫酸钠，加入500mL注射用水，搅拌溶解均匀，然后精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠和氯化钠4.70g加入到上述所得溶液中，搅拌均匀。
3、精密称取0.50g咪唑立宾，加入到步骤2所得混合溶液中，溶解过程可适当加热，搅拌溶解，若加热需冷却至室温。
4、将步骤3所得溶液加入到步骤1所得已溶解的玻璃酸钠溶液中，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤1次，再经0.22μm微孔滤膜过滤2次。
6、药液检验合格后，在A级环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得成品。
实施例9咪唑立宾滴眼液的制备
配方：
咪唑立宾 0.50g
苯扎氯铵 0.03g
磷酸二氢钠 6.40g
磷酸氢二钠 1.90g
氯化钠 4.70g
乙二胺四乙酸二钠 0.10g
玻璃酸钠 0.10g
聚山梨酯80 30mL
注射用水 定容至1000mL
制备工艺：
1、精密称取0.10g玻璃酸钠，加入200mL注射用水，放置溶胀12h，并每1h搅拌5min。
2、精密称取6.40g磷酸二氢钠、1.90g磷酸氢二钠加入300mL注射用水中，搅拌均匀。
3、精密称取0.50g咪唑立宾和氯化钠4.70g置乳钵中研细，加入30mL聚山梨酯80充分研匀。将精密称取的0.03g苯扎氯铵和0.10g乙二胺四乙酸二钠溶于300mL注射用水中，加热搅拌，保持水温70～80℃，再把乳钵中的咪唑立宾等完全转入到上述水溶液中，边加边充分搅拌，再加注射用水300mL，待冷却至室温后应澄清。
4、将步骤3所得溶液滴加到步骤2所得溶液中，再缓慢加入已溶解的玻璃酸钠溶液，搅拌混合均匀，然后用注射用水定容至1000mL，得药液，药液的pH为6.8～7.0。
5、将药液经0.45μm微孔滤膜过滤一次，再经0.22μm微孔滤膜过滤两次。
6、在A级生产环境下，灌装药液5.0mL至5mL已灭菌单剂量包装塑料瓶中，封口，即得滴眼液成品。
以上实施例1-9中处方均以1000mL为例，实际工业生产中可参考处方比例相应增加配制量。
眼部疗效评价
试验例1咪唑立宾滴眼液对小鼠角膜新生血管的抑制作用
实验方法：
1、建立小鼠角膜碱烧伤模型：6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠5只,采用1％戊巴比妥腹腔注射麻醉(50mg/kg)。麻醉成功后，用沾有1mol/L氢氧化钠的圆形滤纸(直径2mm)覆盖小鼠角膜25秒。随后立即用0.9％生理盐水冲洗角膜20秒以上。模型建立后，小鼠饲养于正常环境中(RH:60％-80％；T:23-25℃)。
2、咪唑立宾滴眼液制备：采用实施例8的操作方法制备0.05％咪唑立宾滴眼液和安慰剂(不含咪唑立宾，其余配方相同)。
3、治疗方式：采用自身左右眼对照的方式。使用0.05％咪唑立宾滴眼液治疗小鼠右眼，使用安慰剂治疗小鼠左眼。每天4次，每次5μL。
评价指标与操作方法：
评价指标：小鼠角膜缘新生血管出现的时间和进展速度
操作方法：裂隙灯照相：用裂隙灯对小鼠眼球进行拍照，观察小鼠上方角膜缘新生血管的生长情况。拍照时必须使小鼠的上方球结膜完整暴露。拍照倍数固定为10X。
实验结果与结论：
裂隙灯下观察小鼠角膜缘新生血管发现：造模后，小鼠结膜充血明显。48小时后，安慰剂治疗组(图1中的PBS组)开始出现角膜缘新生血管，并开始侵入周边角膜。0.05％咪唑立宾治疗组(图1中的MZR组)结膜充血明显，但尚未出现明显的角膜缘新生血管。直到造模后120h，0.05％咪唑立宾治疗才可见角膜缘新生血管进入角膜(图1)。
因此，基于上述实验结果可见，咪唑立宾局部治疗可有效延缓角膜缘新生血管出现的时间，为角膜碱烧伤后的治疗争取更多的时间。
试验例2咪唑立宾滴眼液对MGD的治疗作用
实验方法：
采用自身前后对照。收集10例MGD患者，采用实施例8操作方法制备0.05％咪唑立宾滴眼液，并用该0.05％咪唑立宾滴眼液每天点眼4次，持续1个月。
评价指标与操作方法：
评价指标：睑缘改变评分、睑板腺分泌物性状评分、睑板腺排出能力评分
操作方法：
1、睑缘改变评分：在裂隙灯10倍镜下进行上、下睑缘的观察与评估，取较严重的一侧进行评分。正常睑缘为0分；睑缘肥厚、少量新生血管为1分；睑缘形态不规则，呈湿疹样外观，新生血管明显为2分；睑板腺开口消失或移位，睑缘过度角化，睑缘处结膜鳞状上皮化生为3分。
2、睑板腺排出能力评分：用棉签顺着睑板腺管方向轻压上、下眼睑(模拟眨眼时的眼睑压力，约0.8～1.2g/mm2)，于裂隙灯10倍镜下观察眼睑中间5个睑板腺腺体的分泌物排出难易程度，取较严重的一侧进行评分。当全部5个腺体均有分泌物排出为0分；仅有3～4条腺体有分泌物排出为1分；仅有1～2条腺体有分泌物排出为2分；无腺体有分泌物排出为3分。
3、睑板腺分泌物性状评分：用棉签顺着睑板腺管方向轻压上、下眼睑(模拟眨眼时的眼睑压力，约0.8～1.2g/mm2)，于裂隙灯10倍镜下观察眼睑中间5个睑板腺腺体的分泌物性状，取较严重的一侧进行评分。分泌物为清亮、透明的液体为0分；分泌物为混浊的液体为1分；分泌物呈混浊颗粒状为2分；分泌物浓稠如牙膏状为3分。
实验结果与结论：
10例患者治疗前睑缘改变评分平均为1.70±0.48，睑板腺分泌物性状评分平均为2.00±0.67，睑板腺排出能力评分平均为2.00±0.67。治疗1个月后，10例患者睑缘改变评分平均为1.40±0.52，睑板腺分泌物性状评分平均为1.20±0.42，睑板腺排出能力评分平均1.20±0.42(图2)。与治疗前相比，睑缘改变评分、睑板腺分泌物性状评分、睑板腺排出能力评分均有下降，说明患者的睑板腺炎症减轻，睑板腺功能得到了改善(图2)。裂隙灯拍照图片也明显可见，患者睑缘充血减轻，睑板腺分泌物恢复清亮(图3)。
因此，基于上述实验结果可见，咪唑立宾局部治疗可减轻MGD患者睑缘炎症反应，恢复睑板腺的分泌功能。
试验例3咪唑立宾滴眼液对小鼠角膜基质层纤维化的抑制作用
实验方法：
1、建立小鼠角膜穿通伤模型(角膜基质纤维化模型)：6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠5只,术前半小时双眼滴美多丽滴眼液散瞳一次。采用1％戊巴比妥腹腔注射麻醉(50mg/kg)。麻醉成功后，手术显微镜下用直径为1.2mm无菌注射针头，垂直刺入中央角膜，当见到房水流出时拔针。模型建立后，小鼠饲养于正常环境中(RH:60％-80％；T:23-25℃)。
2、咪唑立宾滴眼液制备：采用实施例8的操作方法制备0.05％咪唑立宾滴眼液和安慰剂(不含咪唑立宾，其余配方相同)。
3、治疗方式：采用自身左右眼对照的方式。使用0.05％咪唑立宾滴眼液治疗小鼠右眼，使用安慰剂治疗小鼠左眼。每天4次，每次5μL。
评价指标与操作方法：
评价指标：角膜混浊程度及面积。
操作方法：
裂隙灯照相：用裂隙灯对小鼠角膜进行拍照，观察小鼠角膜基质混浊情况。拍照时完整暴露小鼠角膜。拍照倍数固定为10X。
实验结果与结论：
裂隙灯下可见正常小鼠角膜透明。造模后小鼠角膜基质层水肿，角膜基质混浊，透明性明显降低。治疗后第10天，咪唑立宾治疗(图4中的MZR组)眼角膜混浊范围缩小，透明度提高；溶剂治疗(图4中的Veh组)眼角膜白斑形成，角膜混浊明显。治疗后第32天，咪唑立宾治疗眼角膜基本恢复透明，仅残留穿刺口处少许基质层混浊；溶剂治疗眼角膜混浊范围有所缩小，但角膜基质层白斑形成，角膜透明性完全丧失(图4)。
因此，基于上述实验结果可见，咪唑立宾可抑制角膜基质混浊，恢复角膜透明性。在角膜纤维增生性疾病中具有显著的抗纤维化、抑制瘢痕形成的作用。
试验例4咪唑立宾滴眼液对人翼状胬肉成纤维细胞的抑制作用
实验方法：
1、结膜上皮细胞培养：采用含5％胎牛血清及2％青链霉素混合液的DMEM/F12培养基培养人翼状胬肉成纤维细胞，传至第三代进行实验。在培养基中加入0.05％咪唑立宾滴眼液进行细胞培养。
2、咪唑立宾滴眼液制备：采用实施例8的操作方法制备0.05％咪唑立宾滴眼液和安慰剂(不含咪唑立宾，其余配方相同)。
评价指标与操作方法：
人翼状胬肉成纤维细胞α-SMA及Collagen I表达情况。
操作方法：
人翼状胬肉成纤维细胞α-SMA及Collagen I染色：
1、固定：4％多聚甲醛(4℃)固定20min。
2、透膜：0.2％Triton覆盖切片上的组织标本20min。1×PBS覆洗组织标本，5min×3次。
3、封闭：2％BSA覆盖切片上组织标本1h。
4、染一抗：按照抗体∶溶剂(1％BSA)＝1∶50～500的比例配制一抗(α-SMA：货号ab7817，abcam公司；Collagen I：货号ab34710，abcam公司)，4℃冰箱存放过夜。
5、染二抗：按照抗体∶溶剂(1％BSA)＝1∶300的比例配制二抗(Alexa Fluor 488,Donkey anti goat IgG；Alexa Fluor 594,Donkey anti rabbit IgG)，常温避光存放1h。
6、两天内荧光显微镜下拍照。
实验结果与结论：
人翼状胬肉成纤维细胞α-SMA及Collagen I染色结果显示：咪唑立宾治疗组人翼状胬肉成纤维细胞α-SMA及Collagen I表达明显减少(图5)。
因此，基于上述实验结果，咪唑立宾可有效抑制人翼状胬肉成纤维细胞α-SMA及Collagen I表达，抑制翼状胬肉的增殖能力，从而抑制翼状胬肉的进展。
试验例5咪唑立宾滴眼液缓解视疲劳效果
实验方法：
采用自身前后对照，纳入视疲劳患者30例。
纳入标准：眼部疲劳志愿者(16≤问卷①评分≤35)；屈光度数≤﹣6.00D；屈光参差≤±1.00D。
排除标准：眼部器质性病变，如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等；孕妇及哺乳期妇女；其他不适合参与的情况。
采用实施例8操作方法制备0.05％咪唑立宾滴眼液，视疲劳患者使用该咪唑立宾滴眼液持续点眼2周，每天4次。
评价指标与操作方法：
评价指标：视疲劳问卷②得分。
操作方法：
1、填写表1的视疲劳问卷①，纳入视疲劳患者。
2、咪唑立宾滴眼液持续点眼2周，每天4次。
3、填写表2的视疲劳问卷②，对比两次得分结果。
表1：调查问卷①
Figure BDA0002747132900000241
Figure BDA0002747132900000251
0分：无3分：轻度，不需要休息5分：中度，需要休息，闭目后即可缓解7分：中度，需闭目数分钟才可缓解10分：重度，无法忍受，伴流泪
表2：调查问卷②
Figure BDA0002747132900000252
Figure BDA0002747132900000261
说明：明显加重(+2分)，加重(+1分)，无变化(+0分)，缓解(-1分)，明显缓解(-2分)
实验结果与结论：
治疗前后视疲劳问卷评分显示：治疗前患者视疲劳问卷总评分为66.60±31.52，治疗2周后患者视疲劳问卷总评分为52.20±29.41。治疗前后对比，差异有统计学意义(P＜0.001)，可以认为治疗前后患者的视疲劳症状有显著改善(图6)。
因此，基于上述临床试验结果，咪唑立宾局部点眼可有效改善患者视疲劳症状。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.咪唑立宾在制备药物中的用途，所述药物用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化；
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管；
A3、治疗角膜碱烧伤；
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍；
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化；
C4、治疗角膜穿通伤；
D1、治疗和/或预防翼状胬肉；
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖；
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳；
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一。
2.权利要求1的用途，其中，所述药物用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
3.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于下列的至少之一：
A1、治疗和/或预防角膜新生血管化，优选为治疗角膜碱烧伤引起的角膜新生血管化，
A2、抑制角膜新生血管，优选为抑制角膜碱烧伤引起的角膜新生血管，
A3、治疗角膜碱烧伤，
B、治疗和/或预防睑板腺功能障碍，
C1、治疗和/或预防角膜纤维化，优选为治疗角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C2、治疗和/或预防角膜(基质)混浊，优选为治疗和/或预防角膜纤维化引起的角膜(基质)混浊，优选地，所述角膜纤维化为角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C3、抑制角膜纤维化，优选为抑制角膜穿通伤引起的角膜纤维化，
C4、治疗角膜穿通伤，
D1、治疗和/或预防翼状胬肉，
D2、抑制翼状胬肉，优选为抑制翼状胬肉成纤维细胞的增殖，
E、治疗和/或预防视疲劳，优选地，所述视疲劳为非眼部器质性病变(如感染性角结膜炎、视网膜出血、白内障等)引起的视疲劳，
F、治疗和/或预防眼部炎症相关性疾病，优选地，所述眼部炎症相关性疾病选自巩膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的至少之一；
所述组合物包含：
浓度为0.01％-1％的咪唑立宾、浓度为0.003％-0.5％的抑菌剂、浓度为0.01％-3％的等渗剂、pH调节剂和水(优选余量水)，所述组合物的pH为5.0-7.0。
4.权利要求3的用途，其中，所述药物用于治疗和/或预防角膜纤维化、翼状胬肉、角膜新生血管化、睑板腺功能障碍和视疲劳的至少之一。
5.权利要求3的用途，其中，所述咪唑立宾的浓度为0.01％-0.1％，优选为0.05％；
或者，所述等渗剂的浓度为0.01％-1.5％，优选为0.4％-1.5％；
或者，所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、葡萄糖氯己定、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯的至少之一；
优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定或葡萄糖氯己定；
或者，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖的至少之一；
优选地，所述等渗剂为氯化钠或甘油；
或者，所述pH值调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸的至少之一；
优选地，所述pH值调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、盐酸的至少之一；
更优选地，所述pH值调节剂为盐酸、硼酸或由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成的组合物；
或者，所述水为注射用水。
6.权利要求3的用途，其中，所述组合物进一步包含浓度为0.001％-0.5％的稳定剂，优选地，余量为所述水；
优选地，所述稳定剂的浓度为0.01％-0.5％；
优选地，所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚的至少之一；
更优选地，所述稳定剂为乙二胺四乙酸二钠或亚硫酸钠。
7.权利要求6的用途，其中，所述组合物进一步包含浓度为0.01％-0.5％的增粘剂，优选地，余量为所述水；
优选地，所述增粘剂的浓度为0.01％-0.05％，优选为0.01％；
优选地，所述增粘剂选自玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠、甲级纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮的至少之一；
更优选地，所述增粘剂为玻璃酸钠。
8.权利要求7的用途，其中，所述组合物进一步包含浓度为2％-5％的增溶剂，优选地，余量为所述水；
优选地，所述增溶剂的浓度为3％；
优选地，所述增溶剂选自聚山梨酯类(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、泊洛沙姆的至少之一；
更优选地，所述增溶剂为聚山梨酯80。
9.权利要求3的用途，其中，每1000mL所述组合物的配方选自如下：
Figure FDA0002747132890000031
Figure FDA0002747132890000041
咪唑立宾 0.50g 醋酸氯己定 0.05g 磷酸二氢钠 7.20g 磷酸氢二钠 0.95g 氯化钠 4.79g 注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g 苯扎溴铵 0.03g 磷酸二氢钠 6.40g 磷酸氢二钠 1.89g 氯化钠 4.72g 乙二胺四乙酸二钠 0.10g 注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g 葡萄糖氯己定 0.10g 硼酸 19.10g 甘油 13.00g 注射用水 定容至1000mL
；
Figure FDA0002747132890000042
Figure FDA0002747132890000051
咪唑立宾 0.50g 苯扎氯铵 0.03g 磷酸二氢钠 7.20g 磷酸氢二钠 0.95g 氯化钠 4.79g 乙二胺四乙酸二钠 0.10g 玻璃酸钠 0.10g 注射用水 定容至1000mL
；
咪唑立宾 0.50g 苯扎氯铵 0.03g 磷酸二氢钠 6.40g 磷酸氢二钠 1.90g 氯化钠 4.70g 乙二胺四乙酸二钠 0.10g 玻璃酸钠 0.10g 注射用水 定容至1000mL
；
Figure FDA0002747132890000052
Figure FDA0002747132890000061
咪唑立宾 0.50g 苯扎氯铵 0.03g 磷酸二氢钠 6.40g 磷酸氢二钠 1.90g 氯化钠 4.70g 乙二胺四乙酸二钠 0.10g 玻璃酸钠 0.10g 聚山梨酯80 30mL 注射用水 定容至1000mL
。
10.权利要求3-9任一项所述的用途，其中，所述组合物为滴眼液。
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