CN102836170B - 一种高氧复方甘吡电解质注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高氧复方甘吡电解质注射液，制得的该注射液含有高浓度溶解氧、电解质、甘露醇和吡拉西坦，通过静脉输注，除产生常规的脱水作用外，还能明显提高血液氧含量，补充因脱水引起电解质的丢失，对减轻电解质紊乱和保护重要脏器缺氧损害具有重要作用。可更为安全、更广泛的用于治疗脑水肿、降低颅内压、降低眼压，并有效降低各种并发症的发生，具有良好脑保护双重作用。其中的多种有效成份复合，分别降低了单一药物的使用浓度和使用剂量，极大地降低了注射痛和肾毒性，并克服了甘露醇低于15℃以下产生结晶的三大难题，有利于不同环境温度下急救使用，具有十分重要的临床应用价值，广泛的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医用液体，特别涉及一种高氧复方甘吡电解质注射液，该注射液含有高浓度溶解氧、生理浓度的电解质，能够获得脱水、补充电解质、辅助供氧、改善脑代谢和脑缺血保护的效果，可应用于渗透性利尿剂和脑保护的复方注射药。
背景技术
脱水药又称为渗透性利尿药（Osmotic diuretics）是一类能促进组织间的水排出体外的药物。包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等，这些药物静脉注射后立即在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压，使小管液中的电解质被稀释而浓度降低，从而使肾小管对水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+和其他溶质的重吸收减少或停止而产生渗透性利尿作用。主要有如下特点：①易经肾小球滤过；②不易被肾小管再吸收；③不易从血管透入组织液中。临床通常用于治疗脑水肿、降低颅内压、降低眼压、也可用于预防急性肾功能衰竭。其主要缺点为：
①常见的重要并发症是大量快速脱水易引起的血浆Na+、Cl-、K+和Ca2+丢失，而引起电解质紊乱；
②大剂量快速输注脱水药时，由于肾小管内高渗透压可导致肾小管上皮细胞肿胀，加重肾功能的损害；
③目前国内外临床上应的所有脱水药，都不能在具有脱水作用外，还同时兼有辅助供氧、补充电解质和改善重要脏器的药或药物组合；
④临床最常用的脱水药甘露醇，在环境温度低于15℃时以下就产生结晶，极大地影响了临床安全和广泛应用。
因此，研发一种脱水和脑功能保护的新药具有重要的临床应用价值和广泛的应用前景。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，为了提高各种环境温度下用药的安全性，保证渗透性利尿药的脱水效果，减少Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等电解质的丢失、减轻肾功能损害、并在脱水过程中增加对重要脏器缺血缺氧的保护作用的临床需求，本发明的目的在于，提供一种高氧复方甘吡电解质注射液，该注射液具有脱水、降低颅内压，并兼有脑缺血损害保护作用。
为了实现上述任务，本发明采取的技术方案是：
一种高氧复方甘吡电解质注射液，其特征在于，制得的该注射液含有高浓度溶解氧、电解质、甘露醇和吡拉西坦，其中：
所述的吡拉西坦和甘露醇的质量比例为5～15%：15～5%之间；
所述的高浓度溶解氧是指注射液中的溶解氧含量在20mg/L以上，或氧分压达到90kPa以上；
所述的电解质是指每100ml液体中含氯化钙0.01g～0.07g,氯化钾0.01g～0.07g,氯化钠0.4g～1.2g,乳酸钠0.2g～0.5g；
所述的电解质是指每100ml液体中含氯化钙0.01g～0.07g,氯化钾0.01g～0.07g,氯化钠0.4g～1.2g,醋酸钠0.6～1.3g。
其制备方法是，将配方重量的氯化钙、氯化钾、氯化钠、乳酸钠（或醋酸钠）溶解于医用蒸馏水中制成医用电解质注射液，再将不同重量比例的甘露醇和吡拉西坦溶于上述医用电解质注射液中制成甘吡电解质溶液，然后采用快速氧气置换技术，将高浓度的氧溶解于甘吡电解质溶液中制成含有高氧的复方甘吡电解质注射液，具体按以下方法制备：
（1）首先依据中华人民共和国药典2010年版的要求，按医用液体操作常规制成乳酸（或醋酸）林格氏注射液（每1000ml中，含氯化钠6g,乳酸钠3.1g或醋酸钠12.24g,氯化钙0.2g,氯化钾0.3g）为基液；
（2）根据制备比例的需求，称取甘露醇50.0g～150.0g和吡拉西坦150.0g～50.0g粉剂缓慢的溶解于1000ml基液中，即制成甘吡电解质注射液；
（3）将医用纯氧预充满释配贮液罐（5000L或10000L），将步骤（2）的甘吡电解质注射液连同医用纯氧输入释配贮液罐内，启动释配贮液罐降温功能，将溶液温度降至0℃～10℃后，将医用纯氧以200L/min～500L/min从释配贮液罐底部8个方向以微气泡方式通入甘吡电解质注射液3h～5h。其作用是增加氧气的溶解度，并将甘吡电解质注射液中的N2、CO2等气体完部置换出去；
（4）经液体氧含量测定仪（ORION4STAR）测定，当甘吡电解质注射液内的氧含量达到50.0mg～60.0mg/L后，经高压灭菌，热原质和澄清度测定合格，即制成高氧复方甘吡电解质溶液(OMPL)。
本发明制备的高氧复方甘吡电解质注射液，适用于各种环境温度（℃）而不产生结晶，可以单一给药，或和其它药联合给药。可以是静脉滴注、静脉泵注或静脉推注给药。通过静脉输注高氧复方甘吡电解质注射液，除产生常规的脱水作用外，还能明显提高血液氧含量，补充因脱水引起电解质的丢失，对减轻电解质紊乱和保护重要脏器缺氧损害具有重要作用。可更为安全、更广泛的用于治疗脑水肿、降低颅内压、降低眼压，并有效降低各种并发症的发生，具有良好脑保护双重作用。其中的多种有效成份复合，分别降低了单一药物的使用浓度和使用剂量，极大地降低了注射痛和肾毒性，并克服了甘露醇低于15℃以下产生结晶的三大难题，有利于不同环境温度下急救使用，具有十分重要的临床应用价值，广泛的社会效益和经济效益。
附图说明
图1是OCMPL对局灶性脑缺血梗死体积的影响；
图2是OCMPL对脑缺血后24h脑组织含水量（n=6）；
图3是各组间肺、脑组织含水量的比较（n=10,
与C组比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与HO组比较，cP＜0.01，dP＜0.05；
为了清楚的理解本发明，以下结合附图和发明人给出的实施例以及药效学试验研究，对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
以下的实施例中，申请人以医用注射用水、医用纯氧、电解质（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）、甘露醇和吡拉西坦为原料，按中华人民共和国药典2010年版的要求，制备成高高氧复方甘吡电解质注射液，使用过程中可以单一给药，也可以和其它药联合给药。给药方式可以是静脉滴注、静脉泵注或静脉推注。
实施例1：高氧复方甘吡乳酸钠注射液的制备
1、处方：
2、制备方法：
（1）根据部颁标准配制乳酸林格氏注射液：按医用液体操作常规将30.0Kg氯化钠,15.5Kg乳酸钠,1.0Kg氯化钙，1.5Kg氯化钾,应用震荡混合器充分溶解于适量的注射用水中，总量5000L制成部颁标准的乳酸林格氏注射液；
（2）制备甘吡乳酸钠注射液:将500.0Kg甘露醇粉剂和500.0Kg吡拉西坦粉剂，应用震荡混合器充分溶解于5000L步骤（1）的乳酸林格氏注射液中，即制成甘吡乳酸钠注射液；
(3)制备高氧复方甘吡乳酸钠注射液:将医用纯氧预充满5000L的释配贮液罐，将5000L步骤（2）的甘吡乳酸钠注射液连同医用纯氧同时输入释配贮液罐内，启动释配贮液罐降温功能，将溶液温度降至0℃～10℃后，将医用纯氧200L/min～500L/min从释配贮液罐底部8个方向以微气泡方式通入甘吡乳酸钠注射液3h～5h。其作用是增加氧气的溶解度，并将原液中的N2、CO2等氧气部分置换出去;
（4）终产品:应用快速混匀器将释配贮液罐中步骤(3)的高氧复方甘吡电解质注射液,随机抽取适量的液体，经液体氧含量测定义测定，当溶液内的氧含量达到50.0mg～60.0mg/L后,通过液体灌装生产线等压灌装于输液袋（输液瓶）内,再经高压灭菌，热原质和澄清度测定合格，即制成高氧复方甘吡乳酸钠注射液,可供人体输注。
实施例2：高氧复方甘吡醋酸钠注射液的制备
1、处方：
2、制备方法：
（1）根据部颁标准配制乳酸林格氏注射液：按医用液体操作常规将58.5Kg氯化钠,61.2Kg醋酸钠,3.33Kg氯化钙,3.0Kg氯化钾,应用震荡混合器充分溶解于适量的注射用水中，总量5000L，制成部颁标准的醋酸林格氏注射液；
（2）制备甘吡电解质注射液:将500.0Kg甘露醇粉剂和500.0Kg吡拉西坦粉剂，应用震荡混合器充分溶解于5000L步骤（1）的醋酸林格氏注射液中，即制成甘吡醋酸钠注射液；
(3)制备高氧复方甘吡电解质注射液:将医用纯氧预充满5000L的释配贮液罐，将5000L步骤（2）的甘吡醋酸钠注射液连同医用纯氧同时输入释配贮液罐内，启动释配贮液罐降温功能，将溶液温度降至0℃～10℃后，将医用纯氧200L/min～500L/min从释配贮液罐底部8个方向以微气泡方式通入甘吡醋酸钠注射液3h～5h。其作用是增加氧气的溶解度，并将原液中的N2、CO2等氧气部分置换出去;
（4）终产品:应用快速混匀器将释配贮液罐中步骤(3)的高氧复方甘吡醋酸钠注射液,随机抽取适量的液体,经液体氧含量测定义（ORION4STAR）测定，当溶液内的氧含量达到50.0mg/L～60.0mg/L后,通过液体灌装生产线等压灌装于输液袋（输液瓶）内,再经高压灭菌，热原质和澄清度测定合格，即制成高氧复方甘吡醋酸钠注射液，可供人体输注。
高氧复方甘吡电解质注射液的理化性质及药效学初步研究结果：
1、与质量标准有关的理化性质的研究
将高氧复方甘吡乳酸钠注射液或高氧复方甘吡醋酸钠注射液中试产品，分别灌装于玻璃瓶（250ml）。在质量测定研究中，分别在不同时点对二种产品的性状、鉴别、检查及含量测定进行了全面的检测。
（1）性状：通过对高氧复方甘吡乳酸钠注射液或高氧复方甘吡醋酸钠注射液样品的观察，确定其性状为：二种送验品为无色澄清溶液。
（2）鉴别：分别鉴别澄清度、有关物质、PH、重金属、可见异物和细菌内毒素。
①澄清度:将实施例1和2制备的两种样品放置于常温和4℃保存，分别于1月、3月、6月观察透明度、沉淀与结晶。结果两种样品均为无色澄清溶液，无沉淀反应，无结晶及絮状物。
②有关物质：分别量取实施例1和2制备的两种样品适量，加流动相分别稀释制成每1ml中约含吡拉西坦0.5mg的供试品溶液与每1ml中约含吡拉西坦5μg的对照溶液；照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，谷杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍。
③pH值：按2010年版《中国药典》规定，分别在1月、3月、6月进行pH值测定。结果二种样品pH值均为5.5～6.5，符合中国药典附录ⅥH要求。
④重金属:取样品20ml，加醋酸盐（pH3.5）2ml和适量的水使成25ml，依法检查结果表明，实施例1和2制备的两种样含重金属的量小于千万分之十，符合中国药典附录ⅥH要求。
⑤可见异物：灯检法结果判定：随机抽取实施例1和2制备的两种样品各20瓶供试品中，均未检出可见异物。
⑥细菌内毒素：取实施例1和2制备的两种样品，依法检查内毒素含量。结果表明实施例1和2制备的两种样品每1ml中含内毒素的量小于0.5EU，符合中国药典附录ⅪE。
⑦其他：均符合注射液剂项下有关的各项规定，符合中国药典附录ⅠB。
（3）含量测定：
①吡拉西坦：精密量取吡拉西坦适量，加流动相，定量稀释制成每1ml中约含吡拉西坦0.1mg的溶液，按照吡拉西坦含量测定项下的方法，自“精密量取10μl注入液相色谱仪”起，同法测定，即得。
②甘露醇：精密量取甘露醇适量，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取甘露醇10ml，置250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；按照甘露醇项下的方法，自“精密量取10ml，置碘瓶中”起，依法测定。每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)相当于0.9109mg的甘露醇。
③溶解氧：随机抽取实施例1和2制备的两种样品各100ml置于测量瓶中,经德国Oxi3210溶解氧测定仪对液体氧含量测定。
实际含量标准范围:实施例1和2制备的两种样品为吡拉西坦与甘露醇的灭菌高氧电解质溶液。测定结果实施例1和2制备的两种样品含吡拉西坦（C6H10N2O2）为标示量的90.0～110.0%，甘露醇(C6H14O6)标示量的95.0%～105.0%,溶解氧（O2）含量达到标示量55.0mg/L～60.0mg/L。
测定结果如下：
50ml甘露醇5.01±0.015g，吡拉西坦5.01±0.021g；
100ml甘露醇10.02±0.017g，吡拉西坦10.04±0.022g；
150ml甘露醇15.03±0.025g，吡拉西坦15.03±0.028g；
200ml甘露醇20.03±0.032g，吡拉西坦20.04±0.056g；
1000ml高氧复方甘吡乳酸钠注射液，溶解氧58.84±1.83mg；
1000ml高氧复方甘吡醋酸钠注射液，溶解氧58.69±1.98mg
注:每项测定标本数n=12。
2、吡拉西坦和甘露醇不同比例渗透浓度和结晶的变化
设计吡拉西坦：甘露醇的浓度分别为5.0、15.0、7.5、12.5、10.0、12.5：7.5、15.0：5.0%，观察结果表明总渗透浓度随吡拉西坦的浓度升高而升高（1313.0～1739.0），吡拉西坦:甘露醇的浓度比为5.0、15.0、7.5：12.5的甘露醇在4℃时出结晶，而在10.0、12.5：7.5、15.0：5.0%三个比例浓度时不出现结晶，其这三种比例浓度可选择用于高氧的甘吡电解质注射液的制备（表1）。
表1：吡拉西坦和甘露醇不同组成处方的渗透浓度及结晶的考察结果
3、高氧复方甘吡电解质注射液初步疗效评价
（一）高氧复方甘吡乳酸钠注射液对大鼠局灶性脑缺血损伤的保护作用的研究
目前，国内外临床最常使用的脱水药主要是甘露醇，具有脱水效果确切，用量大等特点，但毒副作用大,常有引急肾衰的报告，安全性引起了临床极大关注。吡拉西坦是新近用于临床的脱水药，具有分子量小、渗透压高、脱水效果好等优点，但有用量大、注射痛等缺点。为了保证脱水效果、提高安全性，联合用药可能是解决难题的最佳途径，拉西坦和甘露醇联合应用药是否能达到药效相加、副作用减轻目的尚不清楚。本研究将采用大鼠局灶性脑缺血模型，以脑梗死体积、脑组织含水量、梗死周围神经元形态改变等指标，评价高氧复方甘吡乳酸钠注射液（OCMPL）局灶性脑缺血的保护作用。
（1）材料与方法
实验动物与材料：
成年雄性SD大鼠，体重220g～260g，由第四军医大学实验动物中心提供。
OCMPL注射液（其药物含量同实施例2）由第四军医大学第三附属医院药剂科提供；硝酸银购自西安西研稀有金属新材料股份有限公司。
局灶性脑缺血模型的制作：
采用线栓法制作左侧大脑中动脉阻塞模型。10g/L戊巴比妥(40mg/kg)腹腔注射麻醉，颈部正中切口，分离左侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉，电凝颈外动脉分支，结扎颈总动脉、颈外动脉，经颈总动脉切口将烧成圆头的尼龙线插入颈内动脉至大脑中动脉，插入长度距颈总动脉分叉处约(16.5±0.5)mm，逐层缝合切口。假手术组除不插入栓线外，其余操作步骤同缺血模型组。术后将2mL生理盐水一次性腹腔注射，以补充术中和术后的体液丢失，灯照取暖维持肛温在37℃左右，并注意吸痰保持呼吸道通畅。
缺血损伤的判定：
在大鼠大脑中动脉阻塞后2h，参照改良的Bederson’s评分方法进行神经功能缺失评分。评分≥2分者视为模型成功。
实验分组：
脑梗死体积、脑组织含水量测定：SD大鼠随机分为假手术组、缺血模型组、OCMPL组、吡拉西坦组(1000mg/kg)和甘露醇组(1000mg/kg)5组，每组6只。
银染：SD大鼠随机分为假手术组、缺血模型组和OCMPL组，每组3只，用于脑组织银染，观察细胞形态。
给药方法：
①脑梗死体积、脑组织含水量测定：治疗组于术后2h内静脉注射CMP、吡拉西坦或甘露醇，以后1次/d，并于处死前2h再注射1次；假手术组、缺血模型组静脉注射等量的生理盐水。
②Golgi银染：治疗组于术后2h内静脉注射OCMPL，以后1次/d，共7d；假手术组、缺血模型组静脉注射等量的生理盐水。
TTC染色及脑梗死体积计算：
各组大鼠于术后24h，10g/L戊巴比妥(40mg/kg)腹腔注射麻醉，经左心室灌注约150mL生理盐水，迅速断头取脑，置预冷的生理盐水中洗净，放入-35℃冰箱10min，取出后切去额极，从前向后连续切成厚2mm的冠状脑片，放入20g/L TTC溶液37℃30min后，置40g/L多聚甲醛溶液中固定，照相。
血供正常组织经TTC染色成红色，缺血或梗死组织为白色。将TTC染色照片扫描并存储，用图像采集与分析系统(Q550CW，德国莱卡公司)测定梗死体积。计算方法为：梗死体积(%)=(直接梗死体积/全部脑片体积)×100%。直接梗死体积=各个脑片前后两面梗死面积均值×片厚的总和。全部脑片体积=各个脑片前后两面面积均值×片厚的总和。
脑组织含水量测定：各组大鼠于术后24h，10g/L戊巴比妥(40mg/kg)腹腔注射麻醉，迅速断头取脑，置预冷的生理盐水中洗净，滤纸试干，去除额极4mm后取2-3mm厚冠状脑片，从脑正中线切开，分别在电子天平精密称湿重(WW)后，置100℃烤箱中烘烤24h至恒重，然后称干重(DW)，计算脑组织含水量。脑组织含水量(%)=(WW-DW)/WW×100%。
Golgi银染方法：深麻醉大鼠后快速断头，沿头骨中线暴露脑，将少量固定液迅速灌入暴露脑部。切去额极，于视交叉后1-2mm冠状切，将脑组织移入装有25mL固定液的棕色瓶中。5d后，组织块用75g/L硝酸银漂洗直至红褐色的重铬酸钾银复合物消失。然后，将组织放入25mL硝酸银溶液中并置于暗室至少48h。将组织块放入一个皮氏培养皿，轻轻刷去银沉淀。吸干组织后在无水乙醇中脱水10min。然后蜡壳包埋，火棉胶方法切片，片厚120μm。无水乙醇脱水、二甲苯透明、裱片、封片、风干。
统计学方法：使用SPSS11.5统计软件包。数据用
表示，脑梗死体积及脑组织含水量采用单因素方差分析，用LSD做两两比较；左右两侧半球脑组织含水量采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
（2）结果
各组脑梗死体积：TTC染色显示，假手术组脑组织为红色，未见苍白的梗死灶。模型组左侧半球大部分脑组织为苍白的梗死灶，梗死区涉及额叶、顶叶、颞叶及尾壳核等结构，右侧为红色；甘露醇组左侧半球大部分脑组织为苍白的梗死灶，涉及脑区类似模型组，但范围稍小，吡拉西坦和OCMPL组梗死灶明显减小，仅为尾壳核和部分皮质(图1)，吡拉西坦和OCMPL组之间无显著差异。脑缺血模型组(34%)大于吡拉西坦和OCMPL组(P＜0.05)，各治疗组比较亦无明显差异(P＞0.05)(图1)。
各组脑组织含水量：缺血模型组脑组织明显水肿，脑中线向右侧偏移，甘露醇组脑组织亦明显水肿，吡拉西坦和OCMPL组明显减轻。缺血侧半球脑组织含水量模型组(88.23%)明显高于各治疗组(甘露醇组、OCMPL组、吡拉西坦组分别为84.79%、82.87%、81.25%)。OCMPL组和吡拉西坦组与甘露醇组亦有差异(P＜0.05)。脑缺血组及各治疗组缺血侧半球脑组织含水量明显高于对侧半球(P＜0.05)。假手术组左、右侧半球(77.57%、77.52%)与其他组缺血对侧半球脑组织含水量无统计学差异(P＞0.05)，但与缺血侧半球比较均有明显差异(P＜0.05)(图2)。
梗死周围区细胞形态改变：脑缺血模型组梗死中心区仅可见断裂、闭塞的血管段，未见任何细胞；在梗死周围区神经元明显减少，变性和正常神经元共存。变性神经元主要表现为突起断裂、增粗，突起有大的串珠，树突棘减少，树突形态僵直。各治疗组在梗死周围区神经元多于脑缺血模型组，但与假手术组比较明显减少，神经元亦存在变性改变(图略)。
（3）讨论
颅脑损伤和脑外科手术后，患者经常出现不同程度的颅内压升高，给患者的治疗和康复带来困难。甘露醇是治疗颅内压升高的有效脱水药物,传统观念认为甘露醇是通过渗透性脱水而起到降低颅内压的目的,但近年来的动物及临床基础研究对上述观点提出了异议。另有作者观察到甘露醇在治疗颅内高压时,特别是血管源性脑水肿时,随着使用次数的增加,部分患者脱水效果逐渐下降,症状甚至加重,而且其肾毒性也明显增加，特别是老年人应用甘露醇比较容易出现肾损害，随年龄增长，发生肾损害的机会增多。心脏或肾本来就有问题的患者，在应用甘露醇时就比较容易损害心脏或肾脏，严重的还会是治疗脑水肿时，心脏或肾病加重，导致心力衰竭或造成肾衰竭死亡。因此,正确认识甘露醇的脱水机制及量-效关系对指导临床合理应用甘露醇具有重要的指导意义。
脑复康的主要成分是吡拉西坦，是比利时于上世纪60年代研发的，从上世纪70年代以来，广泛应用于脑损伤、改善脑卒中后大脑血循环和急性脑卒中的治疗。然而，近年来发现20%吡拉西坦为一高渗溶液，进入体内后迅速通过血脑屏障，通过渗透压的作用，将脑细胞内多余的水分排入组织间液，再通过血管与组织间液渗透压的作用进入血液循环经肾脏排除，这一阶梯性渗透压的改变有助于快速减轻脑水肿和降低颅内压作用。但有用量大、注射痛等缺点。为了保证脱水效果、提高安全性，联合用药可能是解决难题的最佳途径。其理由为：
①吡拉西坦和甘露醇药效一致，合并使用药效相加、用量减少、副作用减轻；
②合并使用分别降低了两药的浓度，降低了结晶和对血管的局部的刺激作用；
③合并使用除提高了脱水效外，还同时具有改善脑代谢和脑保护的双重药效。
经申请人研究证实，同等剂量OCMPL、吡拉西坦和甘露醇对脑梗死体积和脑组织含水量均具有明显的影响，结果显示三种药物均可明显缩小脑梗死体积、减轻脑水肿。三种药与对照组比较能缩小局灶性脑缺血大鼠脑梗死体积。同时能减轻梗死周围区神经元明显减少，变性和正常神经元共存。变性神经元主要表现为突起断裂、增粗，突起有大的串珠，树突棘减少，树突形态僵直的作用，显示很好的脑保护作用。
实验中还发现OCMPL、吡拉西坦的脱水和脑保护作用优于同等剂量的甘露醇（P＜0.05)。其机理可能于吡拉西坦的渗透浓度高、因而脱水利尿作用好，此外吡拉西坦可促进脑内代谢，提高大脑ATP/ADP比值，可促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，而共同产生脑缺血损伤保护作用有关。OCMPL、吡拉西坦组之间没明显差异（P＜0.05)。
上述研究结果显示，OCMPL能缩小脑梗死体积、减轻脑水肿、保护缺血周围神经元，证实OCMPL对脑缺血损伤有保护作用，具有良好的开发应用前景。
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4、高氧复方甘吡醋酸钠注射液对模拟高原急性缺氧损伤的保护作用
目前研究认为，高原低压缺氧可以刺激机体活性氧和含氮类物质（RONS）的生成增多，经由加重脂质过氧化反应，降低抗氧化酶系统的活性，对器官、组织、细胞和DNA造成氧化性损害，可进一步发展为高原脑水肿（HACE）和高原肺水肿（HAPE）等[1,2]。减轻高原环境下的氧化性损伤，提高抗氧化系统的功能，改善机体的缺氧状态，预防严重高原并发症的发生，是高原疾病研究的重要方向和热点之一。近年来，研究发现高氧液在平原环境下对缺血、缺氧具有保护作用，其机制提高动脉血氧分压（PaO2）和氧饱和度（SaO2）有关[3,4]，但对其抗氧化、改善脑代谢效果不明显，更无脱水作用。本研究的目的旨在研究高氧复方甘吡醋酸钠注射液（OCMPL）对急性低压缺氧损伤的保护作用及相关机理。
（1）材料与方法
50只健康雄性家兔，体重（2.5±0.2）kg，随机均分为C组、HO组、PS组（HV）、MA（HI）组和高氧复方甘吡醋酸钠注射液（OCMPL）5组。C组为常压（平原）对照组，HO组作为低压缺氧对照组在舱内不做任何处理组，PS组为0.9%生理盐水静脉输注组，MA组为甘露醇(1000mg/kg)静脉滴注组，OCMPA组为OCMPA静脉输注组（甘露醇500mg/kg，吡拉西坦500mg/kg）。除C组外各组动物在实验中均分别暴露于模拟海拔8500m的低压舱内3h。低压舱海拔高度上升速度为10m/s，平均上升时间15min。在3h的低压缺氧暴露过程中舱内温度保持在25～27℃，湿度维持55-60%。实验开始时，所有动物均在麻醉下行右侧颈总动脉穿刺置管。除C组外，所有模拟高原缺氧的四组动物入舱后，将肝素化的动脉穿刺延长导管经过舱壁上的气密通道连接于舱外，分别采集入舱前（T1）以及到达8500m后30min（T2）、1h（T3）、2h（T4）、和3h（T5）的血样进行动脉血气分析，并记录PaO2和SaO2。当3h的模拟低压缺氧暴露过程完成后，低压舱以20m/s的减压速率降低到平原状态，迅速开舱取出动物并立即处死。所有处死的实验组动物均立即进行解剖，取出肺及大脑，秤取左肺与左侧大脑半球的湿重并将其置于60℃干燥箱内烘烤72h后再次称重，计算肺、脑含水量，计算公式为（肺、脑湿质量-肺、脑干质量）/肺、脑湿质量×%。另取右肺下叶和右侧大脑半球相同部位制备组织匀浆，采用南京建成生物技术公司提供的试剂盒进行丙二醛二甲醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱肝肽-过氧化物酶（GSH-Px）的含量及活性测定。
统计分析所有实验结果数据利用SPSS11.0统计软件进行统计学分析，采用单因素方差分析检验方差齐性，LSD-ｔ检验多重组间比较。
（2）结果
①PaO2和SaO2的变化：与T1时相比，T2～T5时PS、MA、OCMPL和H0组的PaO2和SaO2均显著性降低（P＜0.01），T2～T5时MA组和OCMPA组的PaO2和SaO2均明显高于PS组和HO组（P＜0.01），PS组和HO组组间差异无统计学意义；而OCMPA组PaO2明显高于HI组（P＜0.01）（表1）。
表1：各组实验动物PaO2和SaO2的动态变化（n=10,
注：与HO和PS组比较，aP<0.01与HI组比较，bP<0.01
②肺、脑含水量的变化：PS、MA、OCMPL和HO组的肺含水量均明显高于C组（P＜0.01），其中HV和H组的肺含水量显著高于HI组（P＜0.05）和HOS组（P＜0.01）。HO和PS组的脑含水量明显高于MA组（P＜0.05）和OCMPA组（P＜0.01）(图3，注:与C组比较,aP＜0.01，bP＜0.05；与HO组比较；cP＜0.01，dP＜0.05）。
③肺、脑组织生化检测结果：PS和HO组肺、脑组织MDA含量与C组比较均显著增加（P＜0.01），而MA组和OCMPA组仅有肺组织MDA含量的显著增加(P＜0.01)，且后两组的MDA含量在两种组织中均明显低于前两组(P＜0.01)。但是MA组和OCMPA组之间MDA含量的比较差异无统计学意义。MA、PS、OCMPL和HO组肺、脑组织的SOD、CAT和脑组织的GSH-Px明显低于C组(P＜0.05或P＜0.01)；MA、PS和HO组肺组织的GSH-Px明显低于C组(P＜0.01)。然而MA组和OCMPL组的SOD、CAT和GSH-Px活性显著高于HO和PS组(P＜0.01)（表2）。
表2：各组实验动物肺、脑组织生化检测结果的比较（n=10,
注:与C组比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与HO和PS组比较，cP＜0.01；与MA组比较，eP＜0.01，fP＜0.05。
（3）讨论
当前学术界对高原环境所造成的生物机体损伤机理的探索，仍然没有达成明确统一的认识。许多研究已经证实急性高原低压缺氧可以使ROS的生成增多，降低机体抗氧化系统功能的有效性，从而不可避免地造成细胞功能的损害[5,6]。高原低压性缺氧所造成的氧化性损伤，与缺血再灌注的氧化性损伤过程很类似，即ROS的生成不断扩展形成链式反应，并与磷脂膜内的多价不饱和脂肪酸作用，发生脂质过氧化反应，从而造成组织与器官的生物学损害[7]。通常，低压缺氧导致的氧化性损伤程度可以通过检测MDA的水平得到反映[8]，而谷胱甘肽相关物质和抗氧化酶，也就是SOD、CAT以及GSH-Px等细胞防御性活性物质的活性，则可以间接反映出抗氧化治疗措施的有效性[9]。本研究的结果显示，OCMPA静脉输注可以显著减弱急性低压缺氧引起的MDA含量上升，并且明显提高了肺以及脑组织中的SOD、CAT和GSH-Px的活性。值得注意的是，在提高急性低压缺氧暴露下的PaO2水平以及改善某些生化指标的作用上，本实验中获得的数据显示OCMPA在某种程度上要优于面罩吸氧。这些结果都表明，OCMPA具有满意的对急性高原低压缺氧所致的机体氧化性伤害的保护作用和很好的脱水作用。
作为一种新型的脱水药除含二种具较强脱水作用的甘露醇和吡拉西坦外,还含有高浓度的溶解氧，其氧分压高达700-900mmHg，能够不依赖肺的气体交换，通过血液循环系统直接地向组织细胞供氧，从而改善机体的缺氧状态。OCMPL的这一特性，在合并高原缺氧器官损伤（例如，高原性肺水肿）的救治时显得尤为珍贵。实验动物的研究证明，高氧液在心肌、脊髓、脑以及小肠的缺血再灌注过程中有着保护器官组织功能和结构完整性的作用[10-12]。此外，还有实验以及临床证据显示，在机体发生缺血缺氧性伤害反应时微量的O3能够促进缺氧组织的氧合，提高抗氧化酶系的活性并同时降低MDA的水平[13，14]。本实验中OCMPA能够缓解急性高原低压缺氧时肺、脑组织的氧化性伤害程度，或许与其含有的微量O3的作用是相关的，可以为微量O3生物学作用的研究提供一定的佐证。
迄今为止，在大量的关于高原低压缺氧环境下氧化性应激与损伤的文献中，有一些研究提出了其他的观点：急性高原反应和/或高原肺水肿的形成原因是由于低压缺氧下选择性的膜通透性增加以及炎症应答加强，而自由基的损害作用此时并不是主要因素[15]；抗氧化剂的补充给药并不能进一步减少高原下的氧化应激[16]；低压缺氧首先是引起机体ROS/NO平衡的改变，这种改变可以刺激机体的自身调节机制在随后的高原缺氧习服过程中使ROS/NO的平衡恢复，从而达到对高原环境的适应，但抗氧化剂的使用却破坏了这样的一种防御机制[17]。本实验的结果也显示出，OCMPA与吸氧的治疗并不能完全逆转低压缺氧环境下组织生化指标与PaO2和SaO2的恶化。然而，无论高原低压缺氧对机体产生氧化性作用的实质机制如何，由于OCMPA具有溶解氧含量高、可以经血循环直接改善组织的低压、低氧状态的典型特征，至少在发生氧化性损伤时能够对机体的器官与组织起到一定程度的保护作用，阻止机体向发生不可逆的伤害性改变发展，从而有利于对高原环境的习服与适应。有关OCMPA高原低压缺氧保护机制的更深一部研究，还有许多问题需要解决，申请人将在下一步的工作中积极努力地进行。
本研究的结果证实，OCMPL可以通过提高PaO2和SaO2的水平、减低脂质过氧化反应程度以及提高抗氧化酶的活性，对急性高原低压缺氧所致的机体氧化性损伤产生保护作用。作为一种新型的、具有不依赖于呼吸道气体交换独特性质的给氧方式，OCMPL对高原环境下的氧化性伤害保护作用在某些方面可能优于普通吸氧。
参考文献：
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11.高昌俊，柴伟，徐礼鲜等，肠腔灌注高氧液对缺血-再灌注后肠黏膜屏障损伤的保护作用，临床麻醉学杂志，2008，24:686-689。
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综合分析与评价
综上所述，本发明的高氧复方甘吡电解质注射液（OCMPL），安全性好，疗效确切，明显降低了结晶、注射痛和肾脏损害等副作用，且所采用的处方和工艺合理可行、质量可控、适宜于工业生产，并详细进行了处方组筛选、制备工艺、质量标准、理化性质、初步安全性和药效学研究，结论。通过以上综合控制可有效地控制产品的质量，保证安全。
Claims (2)
1.一种高氧复方甘吡电解质注射液，其特征在于，该注射液中各成分重量如下：氯化钠：30千克，乳酸钠：15.5千克，氯化钙：1.0千克，氯化钾：1.5千克，甘露醇：500千克，吡拉西坦：500千克，注射用水：适量，合计5000L；
制备方法如下：
（1）根据部颁标准配制乳酸林格氏注射液：按医用液体操作常规将30.0Kg氯化钠，15.5Kg乳酸钠，1.0Kg氯化钙，1.5Kg氯化钾，应用震荡混合器充分溶解于适量的注射用水中，总量5000L，制成部颁标准的乳酸林格氏注射液；
（2）制备甘吡乳酸钠注射液：将500.0Kg甘露醇粉剂和500.0Kg吡拉西坦粉剂，应用震荡混合器充分溶解于步骤（1）的5000L乳酸林格氏注射液中，即制成甘吡乳酸钠注射液；
（3）制备高氧复方甘吡乳酸钠注射液：将医用纯氧预充满5000L的释配贮液罐，将步骤（2）的5000L甘吡乳酸钠注射液连同医用纯氧同时输入释配贮液罐内，启动释配贮液罐降温功能，将溶液温度降至0℃～10℃后，将医用纯氧200L/min～500L/min从释配贮液罐底部8个方向以微气泡方式通入甘吡乳酸钠注射液3h～5h，其作用是增加氧气的溶解度，并将原液中的N2、CO2气体部分置换出去；
（4）终产品：应用快速混匀器将释配贮液罐中步骤（3）的高氧复方甘吡电解质注射液，随机抽取适量的液体，经液体氧含量测定仪测定，当溶液内的氧含量达到50.0mg～60.0mg/L后，通过液体灌装生产线等压灌装于输液袋或输液瓶内，再经高压灭菌，热原质和澄清度测定合格，即制成高氧复方甘吡乳酸钠注射液。
2.一种高氧复方甘吡电解质注射液，其特征在于，该注射液中各成分 重量如下：氯化钠：58.5千克，醋酸钠：61.2千克，氯化钙：3.33千克，氯化钾：3.0千克，甘露醇：500千克，吡拉西坦：500千克，注射用水：适量，合计5000L；
制备方法如下：
（1）根据部颁标准配制乳酸林格氏注射液：按医用液体操作常规将58.5Kg氯化钠，61.2Kg醋酸钠，3.33Kg氯化钙，3.0Kg氯化钾，应用震荡混合器充分溶解于适量的注射用水中，总量5000L，制成部颁标准的乳酸林格氏注射液；
（2）制备甘吡乳酸钠注射液：将500.0Kg甘露醇粉剂和500.0Kg吡拉西坦粉剂，应用震荡混合器充分溶解于步骤（1）的5000L乳酸林格氏注射液中，即制成甘吡乳酸钠注射液；
（3）制备高氧复方甘吡乳酸钠注射液：将医用纯氧预充满5000L的释配贮液罐，将步骤（2）的5000L甘吡乳酸钠注射液连同医用纯氧同时输入释配贮液罐内，启动释配贮液罐降温功能，将溶液温度降至0℃～10℃后，将医用纯氧200L/min～500L/min从释配贮液罐底部8个方向以微气泡方式通入甘吡乳酸钠注射液3h～5h，其作用是增加氧气的溶解度，并将原液中的N2、CO2气体部分置换出去；
（4）终产品：应用快速混匀器将释配贮液罐中步骤（3）的高氧复方甘吡电解质注射液，随机抽取适量的液体，经液体氧含量测定仪测定，当溶液内的氧含量达到50.0mg～60.0mg/L后，通过液体灌装生产线等压灌装于输液袋或输液瓶内，再经高压灭菌，热原质和澄清度测定合格，即制成高氧复方甘吡乳酸钠注射液。
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