CN1170592C - 美拉加林的新用途 - Google Patents

Abstract

按照本发明，提供了美拉加林或其药学上可接受的衍生物或药物前体在用于治疗炎症的药物制备中的用途。

Description

美拉加林的新用途

发明领域

本发明涉及小分子量凝血酶抑制剂美拉加林(melagatran)的新用途。

介绍

炎症是由组织损伤或破坏引起的局限性保护反应，它对引起损伤的物质和损伤组织都具有破坏、稀释或隔离作用。

炎症可能是由身体创伤、感染、某些慢性疾病(例如牛皮癣和自体免疫疾病，如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理学反应(例如变态反应的一部分)所导致的。可能涉及一系列复杂的事件，其中炎性介质增加血流，扩张局部血管，导致发红和发热、分泌液渗出，经常导致局限性肿胀、白细胞移行到炎症部位、和疼痛。

目前对炎症的局部和全身治疗通常是在炎症是不适当的反应(例如在自体免疫疾病的治疗中)或者是不适的和/或不便的情况下采用的，尤其包括非甾体抗炎剂(NSAID)、鸦片止痛剂和皮质甾类的给药。

现有技术

国际专利申请WO 94/29336公开了一组可用作诸如凝血酶等丝氨酸蛋白酶和/或诸如血管舒缓素等激肽原酶抑制剂的化合物。因此凝血酶抑制性化合物被称为抗凝剂，激肽原酶抑制性化合物称为抗炎剂。

具体公开在WO 94/29336中的一种凝血酶抑制性化合物是HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H，已知也称为美拉加林(melagatran，参见WO94/29336的实施例1和该篇文献中的缩写列表)。既没有提到也没有提示美拉加林在激肽原酶的抑制、因此在炎症的治疗中的用途。

发明公开

我们现已惊人地发现，美拉加林引起显著的抗炎作用，例如下述，因此可用于治疗优选为哺乳动物、尤其是人类患者的炎症。

按照发明的第一方面，提供了美拉加林或其药学上可接受的衍生物或药物前体在用于治疗炎症的药物制备中的用途。

术语“炎症”将被本领域技术人员理解为包括任何以由任何上述原因的组织损伤或破坏所引起的局限性保护反应为特征的状态，其表现为发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流增加、感染部位被白细胞侵袭、功能丧失和/或任何其它已知与炎性状态有关的症状。该术语因此将被理解为尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、变应性和坏死性炎症，以及本领域技术人员已知的所有其它炎症形式。

美拉加林及其衍生物和药物前体因此可用于由损伤、病毒或细菌感染、或以炎症作为其症状之一的疾病所导致的炎症的直接治疗。这样的疾病包括自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、变态反应、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性肠综合征。

不过，美拉加林及其衍生物和药物前体优选用于患有疾病或者面临疾病危险的患者炎症的治疗，其中凝血酶的抑制是所要求或需要的(例如参见国际专利申请WO 97/23499所列举的那些)，例如血栓形成性疾病。尽管治疗可以针对炎性与血栓形成性疾病无关的患者，我们优选的是治疗针对其中炎症参与引发血液凝固的血栓形成性疾病患者。例如，由于微生物和/或所释放的物质的存在和/或作用，炎症可以在血管壁引起物理性伤害、动脉粥样硬化性损害和其它炎症诱导性物质的产生。优选的是，美拉加林及其衍生物和药物前体用于患有血栓或者面临患有血栓危险的患者炎症的治疗。

为了避免产生疑问，本文所用的术语“治疗”包括炎症的治疗和/或预防性处理。

“药学上可接受的衍生物”包括盐(例如药学上可接受的无毒性有机或无机酸加成盐)和溶剂化物。美拉加林的“药物前体”包括任何在口服或肠胃外给药之后经过体内代谢生成美拉加林的化合物(例如参见国际专利申请WO 97/23499)。优选的药物前体是式R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的那些(参见WO 97/23499中的缩写列表)，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基(例如C_1-4烷基，尤其是甲基、丙基，特别是乙基)，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

利用技术人员已知的适当给药方法，美拉加林及其衍生物和药物前体经过给药可以全身释放至炎症部位，或者经过给药可以直接(局部)释放至该部位。

因此，按照本发明，美拉加林及其衍生物和药物前体可以以在药学上可接受的剂型中包含活性成分的药物制剂形式，口服、静脉内、皮下、向颊、直肠、皮肤、经鼻、气管、支气管、局部、通过任何其它肠胃外途径或者通过吸入给药。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，组合物可以按不同剂量给药。

优选的释放方式是全身性的。对美拉加林及其衍生物来说，优选的给药方式是肠胃外，更优选为静脉内，尤其是皮下。对美拉加林的药物前体来说，优选的给药方式是口服。

在哺乳动物、尤其是人的治疗中，美拉加林及其衍生物和药物前体可以单独给药，但是一般作为药物制剂的形式，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合给药，它们可以根据预期给药途径和标准药学实践加以选择。适用于美拉加林、其衍生物和药物前体给药的制剂的制备描述在文献中，尤其例如国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO98/16252、WO 99/27912和WO 99/27913，这些文献的公开内容结合在此作为参考。或者，技术人员利用常规工艺可以非创造性地制备适合的制剂。

制剂中美拉加林或其衍生物或药物前体的量将取决于所治疗状态的严重性和所治疗的患者以及所采用的化合物，但是技术人员可以非创造性地确定之。

按照发明的进一步方面，提供了用于炎症治疗的药物制剂，包含有效量的美拉加林或其药学上可接受的衍生物或药物前体，它是与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合的。

美拉加林及其衍生物和药物前体还可以与其它可用于炎症治疗的治疗剂(例如NSAID、皮质甾类和止痛剂)和/或其它可用于以炎症作为其症状之一的疾病治疗的治疗剂结合。美拉加林及其衍生物和药物前体还可以与其它已知在给药时引起炎症副作用的治疗剂结合。当美拉加林及其衍生物和药物前体以这种方式与其它治疗剂“结合”时，活性成分可以在相同的制剂中一起给药，或者在不同的制剂中独立(同时或循序)给药。

美拉加林、其药物前体和衍生物适合于哺乳动物、尤其是人类患者的治疗和/或预防性处理的剂量是产生平均血浆浓度在0.01至5μmol/L范围内的那些。无论如何，医师或技术人员将能够确定最适合于患者个人的实际剂量，它可能因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的例证；当然在个别情况下可以存在更高或更低的剂量，这些都在本发明的范围内。

技术人员还将领会到，美拉加林或其衍生物或药物前体可以在“根据需要”的基础上(即根据需求或要求)以适当剂量给药。

按照发明的进一步方面，提供了治疗炎症的方法，该方法包括将治疗有效量的美拉加林或其药学上可接受的衍生物或药物前体对需要接受治疗的患者给药。

本文所述的用途和方法可以具有这样的优点，在炎症的治疗中，美拉加林及其衍生物和药物前体可以不具有已知抗炎剂的缺点。本文所述的用途和方法还可以具有这样的优点，美拉加林及其衍生物和药物前体可以比现有技术已知用于炎症治疗的化合物更有效、更低毒性、具有更广泛的活性、更有力、产生更少副作用、更易于吸收，或者它们可以具有优于已知化合物的其他有用的药理学性质。

下列实施例阐述、但决不限制发明。

实施例1

使用体重180至240g的雄性Charles River CD大鼠，每组五只。到达实验室后，大鼠住在控制环境的房间里，使用前喂以标准饮食达至少一周。

试验前大鼠禁食过夜，不过可以随意饮水。在试验前一天，在每只大鼠的踝关节上作记号，以指示所要测量爪子体积之处。

将化合物溶于适当载体，通过皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)或口服(p.o.)途径给药。美拉加林在p.o.给药(20μmol/kg)时溶于水，在s.c.给药(0.7-2μmol/kg)时溶于盐水和环糊精(40％)。对p.o.给药来说，药物的给药体积为5ml/kg体重，对s.c.给药来说为1至2ml/kg体重。对照大鼠接受等体积的载体。

在试验前一天制备1％角叉菜胶的盐水溶液。将角叉菜胶悬浮在盐水中，在磁搅拌器上剧烈搅拌一小时。然后在4℃下贮藏备用。给药后三十分钟，向每只大鼠左后爪跖部s.c.注射0.1ml 1％角叉菜胶。

为了减少对大鼠造成的不适和试验的变异性，在硬底笼子里铺上木屑。大鼠在整个试验期间可以取用5％葡萄糖溶液。

利用水体积描记器测量爪子体积，利用数字伏特计显示输出值，利用Mac-Lab程序记录。在每个时间点的第一次测量之前和最后一次测量之后，用2ml和4ml标准块校准体积描记器。

在给药前和跖下注射角叉菜胶后长达6小时测量爪子体积。利用零时间与不同时间点之间的各爪体积差异计算每只大鼠爪子体积的增加。由治疗所给予的抑制作用以治疗动物相对于对照动物的爪子体积平均绝对增加的抑制百分率表示。总是包括10mg/kg p.o.消炎痛作为内标。如果消炎痛在4小时时的抑制作用小于30％，那么认为试验无效。

试验了大量标准化合物，结果显示在表1中。

表1

		跖下注射后的抑制％
				化合物	剂量(途径)	2小时后	4小时后
消炎痛	10mg/kg(p.o.)	43	50
				地塞米松	0.3mg/kg(p.o.)	51	96
地塞米松	0.03mg/kg(p.o.)	47	74
				布洛芬	10mg/kg(p.o.)	22	26

当在跖下注射角叉菜胶前30分钟将美拉加林(20μmol/kg)的水溶液口服给药时，给药后长达6小时对抑制爪子水肿无效。当s.c.给以环糊精溶液(2μmol/kg)时，在1小时观察到对水肿的29％抑制作用(表2)。

表2

		下列时间后的抑制％
						化合物	剂量	1小时	2小时	3小时	4小时
消炎痛	10mg/kg(p.o.)	-5	50	39	12
						美拉加林	20μmol/kg(p.o.)	14	17	-14	-2
美拉加林	2μmol/kg(s.c.)	29	13	3	13

当将美拉加林的盐水溶液按24μmol/kg剂量s.c.给药时，1小时后观察到对水肿的39％抑制作用(表3)。

表3

		下列时间后的抑制％
						化合物	剂量	1小时	2小时	3小时	4小时
消炎痛	10mg/kg(p.o.)	15	2	29	18
						美拉加林	2μmol/kg(s.c.)	39	8	2	-8

在跖下注射角叉菜胶前30分钟将美拉加林的盐水溶液按0.7、1.4和2μmol/kg剂量s.c.给药，在1、1.5、2和3小时的时间点测量爪子水肿，进一步研究这项发现。结果显示在表4中。

表4

		下列时间后的抑制％
						化合物	剂量	1小时	1.5小时	2小时	3小时
美拉加林	0.7μmol/kg(s.c.)	39	-1	9	16
						美拉加林	1.4μmol/kg(s.c.)	65	40	5	7
美拉加林	2.0μmol/kg(s.c.)	76	41	17	19

由于本实验持续时间短，没有包括消炎痛对照。

显然可以看到，美拉加林抑制爪子水肿，其作用方式既是剂量依赖性的，也是时间依赖性的。

Claims (11)

1.美拉加林或其药学上可接受的药物前体在治疗炎症的药物制备中的用途，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

2.美拉加林或其药学上可接受的药物前体在抗炎药制备中的用途，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

3.权利要求1的用途，其中该治疗针对患有疾病或者面临患病危险的患者的炎症，该疾病中对凝血酶的抑制是所要求或需要的。

4.权利要求3的用途，其中该疾病是其中炎症参与引发血液凝固的一种。

5.权利要求3或4的用途，其中该患者患有血栓或者面临患血栓危险。

6.如在先权利要求任一项的用途，其中R¹代表甲基、乙基或丙基。

7.药物组合物，包含美拉加林或其药学上可接受的药物前体和另一种可用于炎症治疗的治疗剂，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

8.药物组合物，包含美拉加林或其药学上可接受的药物前体和另一种可用于以炎症作为其症状之一的疾病治疗的治疗剂，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

9.权利要求7或8的组合物，其中该另一种治疗剂是NSAID、皮质甾类或止痛剂。

10.权利要求7或8的组合物，其中美拉加林或药物前体与该另一种治疗剂一起结合在相同的制剂中，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。

11.权利要求7或8的组合物，其中美拉加林或药物前体与该另一种治疗剂在不同的制剂中独立、同时或循序给药，其中该药物前体是R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R¹代表直链或支链C_1-6烷基，OH基团取代Pab中的一个脒基氢。