JPH06298646A - 経粘膜吸収促進物質を含有する直腸投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬
物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ
安全性の高い直腸投与製剤を提供する。 【構成】 難吸収性物質と共に、グリチルリチン、グリ
チルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上
許容される塩から選ばれる１種又は２種以上を直腸投与
製剤に配合する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、直腸投与製剤に関し、
詳しくは、難吸収性薬物と直腸粘膜吸収促進作用を有す
るグリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、
或いはそれらの薬理学上許容される塩とを含有する直腸
投与製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より広く使用されている医薬品用薬
物の中には、ペプチドホルモンやβ−ラクタム系抗生物
質等のように、経粘膜からの吸収性が極めて低い難吸収
性薬物もかなり多い。このような薬物の代表的な例とし
て、ペプチドホルモンではインスリンが、またβ−ラク
タム系抗生物質ではアンピシリンが挙げられる。

【０００３】インスリンは、糖尿病の治療薬として有効
な薬物であるが、上記の様な理由からこれまで、患者に
対しては注射による投与のみが行われてきた。しかし、
インスリンの注射投与は、投与時に患者に疼通を与える
ばかりでなく、長期間連続して投与すると、注射部位の
組織に肥厚が生じる等の問題があった。

【０００４】そこで、これらの問題を回避すると共に、
在宅投与を可能にするために、分子量が大きいため本質
的には難吸収性であるインスリンを、直腸粘膜、鼻粘膜
等の粘膜面からのインスリン吸収を促進させる物質と共
に用いて、坐剤や点鼻剤等として製剤化するという研究
がなされている。

【０００５】また、アンピシリンは水溶性であるため消
化器管からほとんど吸収されず、もっぱら注射剤及び坐
剤として投与されているが、やはり上記インスリンと同
様な問題があり、経粘膜により十分量のアンピシリンを
吸収させるための吸収促進物質の研究がなされている。

【０００６】このようにして、上記インスリンやアンピ
シリン等の難吸収性薬物の直腸粘膜、鼻粘膜等の経粘膜
からの吸収を促進させる物質の検討がなされ、胆汁酸、
中鎖脂肪酸、非イオン性或はイオン性合成界面活性剤、
及びサポニン類などの界面活性作用のある物質に吸収促
進効果のあることが知られるようになった。

【０００７】しかし、これらのいずれも、実用的に十分
な吸収促進効果を有するものではない。一方、甘草に含
まれる成分であるグリチルリチン、グリチルレチン酸及
びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩に
は、界面活性作用があり、かつその安全性には定評があ
ることから、これらは内服薬の他、点眼剤や軟膏等の外
用薬としても用いられ、さらには化粧品や甘味料として
食品に添加される等、広い範囲で使用されている。

【０００８】また、最近これらの化合物を、鼻粘膜への
インスリンやアンピシリンの吸収を促進させる物質とし
て用いるという試みがなされ、経鼻吸収を著しく向上さ
せたという報告がされている。

【０００９】ところが、経鼻吸収の場合、剤型がほとん
ど点鼻剤のような溶液状態のものとなるため、溶液状態
で不安定な医薬品にとっては不利であり、また投与薬物
量のロスが多いという問題がある。そのため、坐剤等の
剤型で、難吸収性薬物を直腸から十分量吸収させる直腸
投与製剤の開発が望まれている。

【００１０】しかし、上記グリチルリチン、グリチルレ
チン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容さ
れる塩を、難吸収性薬物の直腸への吸収を促進させる物
質として用いた例は、未だ知られていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、有効成分であるインスリン及び
アンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量
吸収させることができ、かつ安全性の高い直腸投与製剤
を提供することを課題とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、安全性が高い
ことが知られているグリチルリチン、グリチルレチン酸
及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩
を、インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を有
効成分とする直腸投与製剤に配合することで、これらの
難吸収性薬物が直腸粘膜から十分量吸収されることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【００１３】すなわち本発明は、化４で表されるグリチ
ルリチン、化５で表されるグリチルレチン酸及びその誘
導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれ
る１種又は２種以上と難吸収性物質とを含有する直腸投
与製剤である。

【００１４】

【化４】

【００１５】

【化５】

【００１６】以下、本発明を詳細に説明する。 ＜１＞グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導
体、並びにそれらの薬理学上許容される塩 本発明の直腸投与製剤は、有効成分である難吸収性薬物
と共に、化４で表されるグリチルリチン、化５で表され
るグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬
理学上許容される塩（以下、「グリチルリチン等」とい
う）から選ばれる１種又は２種以上を含有する。グリチ
ルリチン等は、難吸収性薬物の直腸粘膜吸収を促進させ
るために配合する。これらの化合物中では、グリチルレ
チン酸誘導体のひとつである、グリチルレチン酸３β−
０−モノヘミフタレート（前記化５中、Ｒが化６で表さ
れる化合物）及びその薬理学上許容される塩が、特に好
ましい。

【００１７】

【化６】

【００１８】上記グリチルリチン等は、甘草中に含まれ
る成分として公知のものである。グリチルリチンは、甘
草から抽出することにより得られ、グリチルレチン酸
は、グリチルリチンを加水分解することにより得られ
る。更に、グリチルレチン酸の誘導体は、グリチルレチ
ン酸を出発物質として通常の化学合成により得られる。

【００１９】例えば、本発明において特に好ましいグリ
チルレチン酸３β−０−モノヘミフタレートは、グリチ
ルレチン酸（例えば、合資会社ミノファーゲン製薬本舗
から市販されている）に、無水フタル酸を加え、有機溶
剤中で弱塩基触媒又は強塩基触媒を用いて、加熱合成す
ることにより製造することができる。

【００２０】ここで、有機溶媒としては、例えばピリジ
ン、クロロホルム、メタノール、及びエタノール等が用
いられ、弱塩基触媒としては、例えばジエチルアミン、
トリエチルアミン等が、強塩基触媒としては、４−ジメ
チルアミノピリミジン等が使用できる。

【００２１】また、前記化合物の薬理学上許容される塩
としては、前記各化合物と無機、有機の塩基とをモル比
で作用させて得られるアンモニウム塩、アルカリ金属
塩、あるいはコリン塩等が挙げられる。

【００２２】＜２＞難吸収製薬物 本発明の直腸投与製剤は、前記化合物とともに、有効成
分として難吸収性薬物を含有する。この難吸収性薬物
は、経直腸粘膜からの吸収が困難な薬物であれば特に限
定されるものではないが、本発明においては、インスリ
ン、アンピシリンが特に好ましい。

【００２３】＜３＞本発明の直腸投与製剤 本発明の直腸投与製剤は、難吸収性薬物と共に、グリチ
ルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそ
れらの薬理学上許容される塩から選ばれる１種又は２種
以上を配合したものである。配合量は、製剤全量に対し
て０．１〜１０重量％の範囲で用いることにより所期の
効果が期待できる。

【００２４】本発明の直腸投与製剤の剤型は特に限定さ
れないが、従来公知の技術を用いて、水溶液にして注腸
剤とする、或いは、適当な基剤を用いて成型し坐剤とす
る等が可能である。

【００２５】例えば、前記化合物の０．１〜１０重量％
水溶液に、投与液量当たり適用量となるようインスリン
或はアンピシリンを溶解し調製して注腸剤とすることが
できる。尚、この場合、現在のインスリン注射製剤の規
格である４０Ｕ又は１００Ｕと同量の投与量となるよう
調製することが好ましい。アンピシリンの場合も同様に
して調製できる。また、必要に応じて等張化剤、防腐剤
等を添加することもできる。

【００２６】また、前記化合物をウィテップゾール等の
半合成油脂性基剤、マクロゴール、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリアクリル酸等の水溶性基剤及びＴｗｅｅ
ｎ類、Ｓｐａｎ類等の乳剤性基剤等の基剤に０．１〜１
０重量％の割合で含有させ、適用量のインスリン或はア
ンピシリンと混合し成型して坐剤とすることもできる。
また、必要に応じ乳化剤、懸濁化剤及び保存剤等を添加
することもできる。

【００２７】

【作用】本発明の直腸投与製剤に、生体粘膜に対する副
作用が極めて微少であるグリチルリチン、グリチルレチ
ン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容され
る塩を含有させることによって、難吸収性薬物、例え
ば、ペプチドホルモンのような高分子量の物質や低分子
量でも水溶性の高い物質等の投与において、顕著な吸収
促進作用を有する。

【００２８】従って、これらの化合物により、難吸収性
薬物においては、従来殆ど薬理的効果のなかった直腸投
与によっても、非経口投与注射剤に準ずる十分な吸収性
が得られ、その結果所定の治療効果が期待できる。特
に、インスリンに関しては糖尿病の治療に極めて有用な
製剤を提供することができる。

【００２９】

【実施例】以下に、本発明の実施例及び評価を説明す
る。

【００３０】

【実施例１】 注腸剤 グリチルレチン酸３β−０−モノヘミフタレートジナト
リウムの１．５重量％水溶液に、０．１ｍｌあたり２Ｕ
のインスリン或は２０ｍｇのアンピシリンを溶解し調製
して注腸剤とする。尚、この製剤の使用に際して、１回
当たりの投与液量は、０．５ｍｌが好ましい。

【００３１】

【実施例２】 坐剤 グリチルレチン酸３β−０−モノヘミフタレートジナト
リウム１．５ｇを、５０ｇのウイオップゾール、２００
Ｕのウシインスリン或は４００ｍｇのアンピシリンと共
に混合して、通常の方法で成型して５ｇ／個の坐剤とす
る。 ＜本発明の直腸投与製剤の評価＞本発明の直腸投与製剤
に関して、グリチルレチン酸３β−０−モノヘミフタレ
ートジナトリウム含有の試験用インスリン直腸投与製剤
及び試験用アンピシリン直腸投与製剤を用いて、上記難
吸収性薬物の直腸粘膜からの吸収性を評価した。

【００３２】 （１）試験用インスリン直腸投与製剤の評価 表１に示す各濃度で、グリチルレチン酸３β−０−モノ
ヘミフタレートジナトリウム（ＧＡＭＨＰｈ２Ｎａ）を
ｐＨ７．４の０．０１Ｍリン酸緩衝液に溶解させ、得ら
れた５種類の溶液の各々に、ウシインスリンを２０Ｕ／
ｍｌになるように加え、グリチルレチン酸３β−０−モ
ノヘミフタレートジナトリウム含有の試験用インスリン
直腸投与製剤を調製した。

【００３３】

【表１】

【００３４】１群３〜６匹のウィスター系雄性ラット
（体重２００ｇ−２５０ｇ）５群を、２４時間絶食後、
ベントバルビタールを用いた麻酔下で背位固定しポリエ
チレンチューブを取り付けたシリンジを用いて、直腸内
に、１群には、比較例１の直腸投与製剤を、同様にして
残りの４群には、試験例１〜４の直腸投与製剤を各々
０．５ｍｌ／ｋｇ投与した。

【００３５】投与前、及び投与後４時間まで経時的に、
頚静脈に挿入したカニューレから血液を採取した。これ
をヘパリンで前処理し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、
１０分間）にかけ、得られた血漿から、インスリン、血
糖の血中濃度を測定し経時変化を調べた。

【００３６】インスリンの血中濃度は、酵素免疫法（グ
ラザイム・インスリンＥＩＡテスト、三洋化成工業製）
を用いて測定した。血糖値はムタロターゼ・グルコース
オキシダーゼ法（グルコースＣII−テストワコー、和光
純薬製）を用いて測定した。

【００３７】インスリンの直腸粘膜からの吸収性を評価
するパラメーターとして、各インスリン直腸投与製剤投
与後、インスリン濃度が最高値に達した時のインスリン
血中濃度を表す最高血中濃度、投与後４時間後までのイ
ンスリン吸収量を示す血中濃度時間曲線下面積を用い
た。また、静脈注射によるインスリン吸収と比較するた
めに、インスリン非投与時と静脈注射時の血中濃度時間
曲線下面積の差に対するインスリン非投与時と各直腸投
与製剤投与時の血中濃度時間曲線下面積の差の百分率を
求め、対静注比として表した。

【００３８】尚、血糖値に関しては、インスリン非投与
時の血糖値に対する各直腸投与剤投与時の血糖値を百分
率で求め、血糖値百分率として評価に用いた。図１は、
比較例１及び試験例２の直腸投与製剤投与後の各々の投
与群のインスリン血中濃度の経時変化を示している。表
２は、比較例１及び試験例２の直腸投与製剤投与後の各
々の投与群のインスリン血中濃度の薬物態学的パラメー
タを比較したものである。

【００３９】

【表２】

【００４０】また、図２は、比較例１及び試験例１〜４
の直腸投与製剤投与後の各々の投与群の血糖値百分率の
経時的変化を示している。これらの結果から、本発明の
直腸投与製剤を投与されたラットは、インスリンを単独
投与されたラットに比べ、インスリン吸収が著しく良
く、これによって血糖値も大幅に減少していることが明
らかである。また、本発明の直腸投与製剤の対静注比
は、あまり大きくはないが、投与量を多くすることで、
注射剤に準ずる量のインスリン吸収が期待できる。

【００４１】 （２）試験用アンピシリン直腸投与製剤の評価 表３に示す各濃度で、グリチルレチン酸３β−０−モノ
ヘミフタレートジナトリウムをｐＨ７．４の０．０１Ｍ
リン酸緩衝液に溶解させ、得られた５種類の溶液の各々
に、アンピシリンナトリウムを２００ｍｇ／ｍｌになる
ように加え、グリチルレチン酸３β−０−モノヘミフタ
レートジナトリウム含有の試験用アンピシリン直腸投与
製剤を調製した。別に、比較のために、グリチルレチン
酸３β−０−モノヘミフタレートジナトリウムの代わり
にカプリン酸ナトリウム（１．５％濃度）を用いた比較
例３のアンピシリン直腸投与製剤、グリココール酸ナト
リウム（１．５％濃度）を用いた比較例４のアンピシリ
ン直腸投与製剤を調製した。

【００４２】

【表３】

【００４３】ウレタンを麻酔剤とする他は全て、前記イ
ンスリン直腸投与製剤と同様にして動物実験を行った。
アンピシリンの血中濃度は、血漿を同量のメタノールで
除タンパクした上澄液について、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）により測定した。その時のＨＰＬＣ
の条件を以下に示す。

【００４４】カラム：μＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ₁₈（Ｗａ
ｔｅｒｓ社製、１０μｍ，３．９×３００ｍｍ） 移動相：３５ｍＭ ＮＨ₄Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝７：３ 測定波長：ＵＶ２２５ｎｍ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ アンピシリンの直腸粘膜からの吸収性を評価するパラメ
ーターも最高血中濃度、血中濃度時間曲線下面積、対静
注比等インスリンの場合と同様な値が用いられた。ただ
し、アンピシリンの場合、血中濃度時間曲線下面積は、
投与後０から∞時間までの範囲で求め、また、対静脈比
は、静脈注射時の血中濃度時間曲線下面積に対する各直
腸投与製剤投与時の血中濃度時間曲線下面積の百分率を
求めたものである。

【００４５】図３は、比較例２及び試験例５〜８の直腸
投与製剤投与後の各々の投与群のアンピシリン血中濃度
の経時変化を示している。また、表４は、比較例２及び
試験例５〜８の直腸投与製剤投与後の各々の投与群のア
ンピシリン血中濃度の薬物態学的パラメータを比較した
ものである。

【００４６】

【表４】

【００４７】表中ａは危険率０．１％未満で、ｂは危険
率１％未満で、ｃは危険率５％未満で、各々比較例２
（アンピシリン単独投与）に対して有意であることを示
す。これらの結果から、本発明の直腸投与製剤を投与さ
れたラットは、アンピシリンを単独投与されたラット
や、カプリン酸ナトリウム或いはグリココール酸ナトリ
ウムを配合したアンピシリン直腸投与製剤を投与された
ラットに比べ、アンピシリン吸収が著しく良いことがわ
かる。また、本発明の直腸投与製剤では対静注比もかな
り大きく、十分に注射剤に代わり得るものであることが
わかる。

【００４８】＜急性毒性試験＞経口投与の場合のグリチ
ルレチン酸３β−０−モノヘミフタレートジナトリウム
のＬＤ₅₀は、１３２０ｍｇ／ｋｇであり低毒性である。

【００４９】

【発明の効果】本発明の直腸投与製剤は、インスリン及
びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分
量吸収させることができ、かつ安全性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】 比較例１及び試験例２の直腸投与製剤投与後
の各ウィスター系雄性ラット群のインスリン血中濃度の
経時変化を示す図

【図２】 比較例１及び試験例１〜４の直腸投与製剤投
与後の各ウィスター系雄性ラット群の血糖値の経時的変
化を示す図

【図３】 比較例２及び試験例５〜８の直腸投与製剤投
与後の各ウィスター系雄性ラット群のアンピシリン血中
濃度の経時変化を示す図

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｅ 7433−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１で表されるグリチルリチン、化２で
   表されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれ
   らの薬理学上許容される塩から選ばれる１種又は２種以
   上と難吸収性物質とを含有する直腸投与製剤。 【化１】 【化２】
2. 【請求項２】 前記化２で表されるグリチルレチン酸の
   誘導体が、前記化２中Ｒが化３であるグリチルレチン酸
   ３β−０−モノヘミフタレートであることを特徴とする
   請求項１記載の直腸投与製剤。 【化３】
3. 【請求項３】 前記難吸収性薬物が、アンピシリン又は
   インスリンであることを特徴とする請求項１又は２記載
   の直腸投与製剤。