JPS6256128B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、直腸投与用組成物に関する。さらに
詳しくは、本発明は、薬理活性物質の、直腸より
の吸収を改善しうる直腸投与用組成物に関する。 経口投与による血中への吸収の困難な薬理活性
物質は、一般に注射によつて投与している。しか
しながら注射の場合は、疼痛を伴い使用に際して
便宜的でなく、かつ筋拘縮症などの危険性などを
伴い、必ずしも満足のいくものではない。また抗
生物質中の比較的吸収性のよい薬理活性物質を経
口投与する場合も、血中濃度が極めて短時間のう
ちに低減するため投与量を増やすか、あるいは投
与回数を多くしなければならず、その際生ずる未
吸収分によつて腸内常在菌が殺菌もしくは静菌さ
れ、その結果腸内菌叢の変貎をみ、臨床上好まし
くない問題を惹起している。さらには、経口投与
によつては消化管内において消化酵素によつて分
解される化合物も多く知られている。 かかる実情から、生体内に良好に薬理活性物質
を吸収させるために、種々の試みがなされてい
る。特に直腸内投与による試みが多い。 しかしながら、従来知られている直腸投与用組
成物は、吸収が不十分であつたり、安全性の点で
満足のいくものでなかつたり、極めて特定された
薬理活性物質についてしか吸収促進効果を示さな
かつたり、あるいは直腸粘膜刺激作用を有したり
で、必ずしも満足のいくものではない。特に、ペ
ニシリン類、セフアロスポリン類のようなβ−ラ
クタム化合物、インシユリンなどの高分子ペプタ
イドは、それ自体では直腸から吸収されず、これ
らの直腸投与製剤の開発の試みがなされている
が、いずれも満足のいくものではない。 本発明者らは、このような実情に鑑みて鋭意研
究を重ねた結果、炭素数８〜12の脂肪酸のアルカ
リ金属塩が、ミセルを形成していない場合に極め
て広汎な薬理活性物質に対して、特に、ペニシリ
ン類、セフアロスポリン類の如きβ−ラクタム化
合物、インシユリンなどの高分子ペプタイドにつ
いても、直腸からの血中への吸収促進効果を示す
ことを見出し、さらに検討を重ねた結果、本発明
を完成するに至つた。 即ち、本発明は、炭素数８乃至12の脂肪酸のア
ルカリ金属塩を油性基剤中に分散状態で含有させ
てなることを特徴とする非ミセル型直腸投与用組
成物である。 本発明で使用される炭素数８〜12の脂肪酸のア
ルカリ金属塩は天然由来のものでも、合成由来の
ものでもよいが、好適には天然由来のものが使用
される。該脂肪酸塩としては、直鎖状、分岐状の
両者があげられ、好ましくは直鎖状のものがあげ
られる。 かかる脂肪酸のアルカリ金属塩としては、たと
えば、カプリン酸塩、ラウリン酸塩など、さらに
好適には、カプリン酸塩があげられる。 本発明でいう炭素数８〜12の脂肪酸のアルカリ
金属塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩などがあげられる。 該脂肪酸のアルカリ金属塩としては、具体的に
は、たとえばカプリル酸のナトリウム塩およびカ
リウム塩：ペラルゴン酸のナトリウム塩：カプリ
ン酸のナトリウム塩およびカリウム塩：ラウリン
酸のナトリウム塩およびカリウム塩などがあげら
れ、かかるもののうち、上述のカプリン酸の塩、
ラウリン酸の塩が好適である。 さらに好ましくは、カプリン酸の塩があげられ
る。 かかる炭素数８〜12の脂肪酸のアルカリ金属塩
は単独で使用してもよいし、または二種以上を組
合わせて使用してもよい。 この炭素数８〜12の脂肪酸のアルカリ金属塩の
使用量は、通常、全製剤中0.5〜20％、好ましく
は１〜15％、さらに好ましくは３〜10％である。 本発明でいう薬理活性物質は、血中に吸収され
て薬効を発揮するものであれば、いずれでもよ
い。特に、経口投与、直腸投与によつて吸収され
ず、従来注射によつてのみ投与されていたもので
も、本発明の組成物を使用することによつて、直
腸から容易に吸収されることになるので、このよ
うな難吸収性の薬理活性物質に対して、本発明の
直腸投与用組成物を使用することの意義がある。
薬理活性物質としては、具体的には、たとえばβ
−ラクタム環を有する化合物（たとえば、ペニシ
リン類、セフアロスポリン類など）、ペプタイド
系化合物などがあげられる。ペニシリン類として
は、たとえばアンピシリン、シクラシリン、クロ
キサシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリ
ン、ピペラシリン、メゾロシリン、ピルベニシリ
ン、チカルシリン、（2S・5R・6R）−６−〔（Ｒ）
−２−（４−ハイドロオキシ−１・５−ナフチリ
ジン−３−カルボキサアミド）−２−フエニルア
セトアミド〕−３・３−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩等
の塩などがあげられる。 セフアロスポリン類としてはたとえばセフアロ
チン、セホキシチン、セフアゾリン、セフアロリ
ジン、セフアセトリル、セフアチアム、セフオラ
ニド、セフアノン、セフアクロール、セフアドロ
キシル、セフアトリジン、セフラジン、セフアロ
グリシン、７−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−
２・３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキサ
ミド）−α−（４−ヒドロキシフエニル）アセタミ
ド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−３−セフアム−４−カル
ボン酸（以下、Ｔ−1551と略称する）。（6R・
7R）−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−イ
ミノ−４−チアゾリン−４−イル）−アセタミ
ド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸、（6R・7R）−７−〔２−カルボキシ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）アセタミド〕−７−メト
キシ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル−チオ）メチル〕−８−オキソ−５−オ
キサ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタ−
２−エン２−カルボン酸、７β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−
テトラゾール−５イル）チオメチル〕セフア−３
−エン−４−カルボン酸、７−（２−アミノ−２
−フエニルアセトアミド）−３−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ−オクト−
２−エン−２−カルボン酸およびそのナトリウム
塩等の塩などがあげられる。 薬理活性物質中、たとえば、β−ラクタム化合
物中（例えばペニシリン類、セフアロスポリン
類）の如き抗生物質は、全製剤１ｇに対して、通
常20〜500mg、好ましくは60〜250mgの割合で、ま
たインシユリン等は全製剤１ｇに対して通常１〜
80単位、好ましくは４〜40単位の割合で、本発明
の直腸投与用組成物中に添加される。 本発明組成物の第１の態様は、炭素数８乃至12
の脂肪酸のアルカリ金属塩を油性基剤中に分散状
態で含有させ、必要に応じて他の添加剤を配合し
た非ミセル型の製剤である。この製剤にあつて
は、通常当該製剤と同時に、または当該製剤を直
腸投与した後薬理活性物質が直腸投与される。 本発明の第２の態様は、上第１態様の製剤にさ
らに薬理活性物質を配合した製剤である。 本発明の組成物を製剤化するにあたつては、通
常の肛門坐剤の型にするか、炭素数８乃至12の脂
肪酸のアルカリ金属塩、必要に応じて薬理活性物
質を液状の油性基剤に分散させた懸濁状あるいは
軟膏状のものを軟カプセルに充填するか、または
チユーブに入れて用時注入する剤型とすることに
より調整される。かかる製剤は自体既知の方法に
よつて調整される。 本発明において、基剤としては油性基剤が使用
され、油性基剤としては植物性油脂類、たとえば
ラツカセイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒ
マシ油、カカオ油、脂肪酸のグリセリンエステ
ル、たとえば、ウイテプゾール（ダイナマイト
ノーベル社製）、SB−基剤（カネガフチ化学社
製）、O.D.O.（日清製油社製）などがあげられ
る。 本発明の組成物は、一般に、基剤に炭素数８〜
12の脂肪酸のアルカリ金属塩を添加し、均一に分
散させた後、必要に応じて薬理活性物質を添加
し、均一に分散させて製造される。添加の順序は
必ずしも上記の順序に限定されるものではなく任
意に選択できる。さらにこれらに抗酸化剤、防腐
剤、隠ペい剤、賦形などを添加してもよい。 炭素数８〜12の脂肪酸のアルカリ金属塩および
薬理活性物質の粒径は100メツシユ以下が好まし
い。 本発明の組成物によれば、たとえば薬理活性物
質としてβ−ラクタム抗生物質を使用した場合の
投与量は成人１回125mg〜２ｇ力価であり、また
該脂肪酸のアルカリ金属塩は成人１回１mg〜200
mg投与されることになる。 また、該脂肪酸のアルカリ金属塩は、一般的に
は既知であり、たとえば該脂肪酸にアルカリ金属
を作用させることによつて得られる。 なお、炭素数８〜12の脂肪酸は、一般には、既
知であり、天然油脂の加水分解、カルボン酸の一
般的製法などの自体既知の方法によつて得られ
る。 実施例 １ ウイテプゾールＨ−15（ダイナマイトノーベル
社製）8.25ｇを40℃以下で溶解したのち、100メ
ツシユの篩を通過したカプリル酸ナトリウム0.50
ｇを加え、よく撹拌して均一に分散させた後、
100メツシユの篩を通過したアンピシリンナトリ
ウム（AM−Naと略称する）1.25ｇ力価を加えて
均一に分散させる。これを坐剤用コンテナに１ｇ
あて充填して成型し、肛門坐剤とする。 実施例 ２ 実施例１の方法に準じて以下の処方の肛門坐剤
を得る。下表１中Naはナトリウム塩を示す。

【表】 ＊ ミデアム チエイントリグリセライド
かくして実施例１、２で得られた肛門坐剤につ
いての血中への吸収性を血漿濃度によつて、測定
した。その結果を表２に示す。 測定方法：24時間絶食したイヌの肛門より約３
cmの深部に組成物を投与した。 血漿濃度の測定は、経時的に頚静脈より採血
し、常法によつて得た血漿を生物学的検定法によ
つて活性濃度を定量した。 すなわち、日本抗生物質基準に準拠し、検定菌
としてはペニシリン系抗生物質の場合にはサルシ
ナ ルテア（S.lutea）を、また、セフアロスポ
リン系抗生物質の場合にはバチルス ズブチリス
（B.subtilis）を用い、ペーパーデイスク法で37
℃、15〜20時間培養検定した。

【表】

【表】 実施例 ３ 実施例１の方法に準じて表３の試料欄に記載し
た処方の肛門坐剤を得る。 かくして得られた坐剤を健常成人男子に投与し
たときの各薬理活性物質の尿中排泄量を測定し
た。その結果を表３に示す。 尿中排泄量の測定は、投与後経時的に採尿し、
適宜希釈して、実施例２の方法に従つて定量し
た。 なお、表３の尿中排泄量は、投与量に対するパ
ーセントである。

【表】

【表】

【表】 実施例 ４ 実施例１の方法に準じて表４の試料欄に記載し
た処方の肛門坐剤を得る。 かくして得られた肛門坐剤を投与したときの血
糖値の経時的変化を、脂肪酸無添加の肛門坐剤を
対照として測定し、その成績を表４に示した。 測定法：24時間絶食させた家兎に坐剤を肛門か
ら２cmの深部に投与した。血糖値は、経時的に耳
静脈より採取し、グルコースオキシダーゼ法によ
つて測定した。

【表】 実施例 ５ 投与組成物の調製 （試料１） セフアゾリン100mg力価とタウロコール酸ナト
リウム540mgを含む水溶液100ml中に１−モノオレ
インの熔融物１ミリモルを加え、Ultrasonic
generator US150（日本精機製作所）を用い１分
間超音波撹拌し、透明なミセル溶液を調製する。 （試料２） セフアゾリン100mg力価とタウロコール酸ナト
リウム540mgを含む水溶液100ml中にオレイン酸１
ミリモルを加え、Ultrasonic generator US150
（日本精機製作所）を用い１分間超音波撹拌し、
透明なミセル溶液を調製する。 （試料３） セフアゾリン100mg力価とタウロコール酸ナト
リウム540mgを含む水溶液100ml中にオレイン酸ナ
トリウム１ミリモルを加え、Ultrasonic
generator US150（日本精機製作所）を用い１分
間超音波撹拌し、透明なミセル溶液を調製する。 （試料４） セフアゾリン100mg力価とタウロコール酸ナト
リウム540mgを含む水溶液100ml中にカプリン酸ナ
トリウム１ミリモルを加え、１分間超音波撹拌
し、透明なミセル溶液を調製する。 （試料５） セフアゾリン100mg力価とタウコロール酸ナト
リウム540mgを水100ml中に加え、１分間超音波撹
拌し、透明なミセル溶液を調製する。 （試料６） セフアゾリン100mg力価と１−モノオレインの
熔融物１ミリモルを熔融した坐剤基剤Witepsol
Ｈ−15 37ｇに加え撹拌し、均一に分散させる。 （試料７） セフアゾリン100mg力価とオレイン酸１ミリモ
ルを熔融した坐剤基剤Witepsol Ｈ−15 37ｇに
加え撹拌し、均一に分散させる。 （試料８） セフアゾリン100mg力価とカプリン酸ナトリウ
ム１ミリモルを熔融した坐剤基剤Witepsol Ｈ−
1537ｇに加え撹拌し、均一に分散させる。 （試料９） セフアゾリン100mg力価とオレイン酸ナトリウ
ム１ミリモルを熔融した坐剤基剤Witepsol Ｈ−
15 37ｇに加え撹拌し、均一に分散させる。 （試料10） セフアゾリン100mg力価を注射用生理食塩水に
溶解し、50mlとする。 （試料11） セフアゾリン100mg力価を水100mlに加え溶解す
る。 実験方法 実験動物としてWister系雄性ラツト、体重180
〜210ｇを一夜絶食させ使用した。筋肉内投与を
除く各試料ともセフアゾリンとしての投与量が10
mg力価／Kgとなるよう、注射筒を用いて肛門より
投与した。筋肉内投与の場合は同じくセフアゾリ
ンとしての投与量が100mg力価／Kgとなるよう、
大腿部筋肉内に注射した。 各試料を投与後、頚静脈より経時的に採血を行
い、血清を分離し、血清中のセフアゾリン濃度を
検定菌としてBacillus subtilis ATCC 6633を用
いた生物学的量法によつて測定した。 得られた血清中濃度より血中濃度下面積
（AUC）を計算し、筋肉内投与時のAUCに対する
各試料投与時のAUCの比を取り、Bioavailability
を求めた。その結果は、表５のとおりである。

【表】

【表】 実施例 ６ 坐剤の調製 坐剤の調製はウイテプゾールを約40〜50℃のな
るべく低温で熔融し、これに予め100メツシユの
篩で篩過した主薬および脂肪酸ナトリウム塩を添
加して懸濁させ、これをプラスチツク性のコンテ
ナーに注入して冷却し、成型を行う熔融法によつ
た。実験に使用した坐剤１個の処方は＜坐剤１個
の処方＞の項に示すとおりである。なお、対照と
して脂肪酸ナトリウム無添加のものを使用した。 測定方法 体重約2.5Kgの白色雄性家兎３匹を一群とし、
実験前24時間絶食させたのち、坐剤１個を投与
し、坐剤の漏出を防ぐためにクリツプで肛門を挟
む。坐剤投与後、各採血時間毎に約２mlの血液を
耳静脈より採血した。 血液中の未変化体濃度の測定は、高速液体クロ
マトグラフ法で行つた。その結果を表６および第
１図にグラフで示す。 この結果および実施例４の結果から、本願発明
が水溶性薬理活性物質、油溶性薬理活性物質なら
びに水および油不溶性薬理活性物質（インシユリ
ン等）あらゆるタイプの薬理活性物質に対して効
果あることが明らかである。また、これらあらゆ
るタイプの薬理活性物質に対して、各種脂肪酸塩
の中でも、本願発明で使用される炭素数８〜12の
ものが特に有効であることが明らかである。 ＜坐剤１個の処方＞ ●アセトアミノフエン坐剤 アセトアミノフエン 100mg 脂肪酸ナトリウム塩 36mg ウイテプゾール 1064mg 1200mg ●インドメタシン坐剤 インドメタシン 25mg 脂肪酸ナトリウム塩 30mg ウイテプゾール 945mg 1000mg ●アミノピリン坐剤 アミノピリン 50mg 脂肪酸ナトリウム塩 36mg ウイテプゾール 1114mg 1200mg ●ジクロフエナツクナトリウム坐剤 ジクロフエナツクナトリウム 50mg 脂肪酸ナトリウム塩 60mg ウイテプゾール 1890mg 2000mg ●スルピリン坐剤 スルピリン 100mg 脂肪酸ナトリウム塩 36mg ウイテプゾール 1064mg 1200mg

【表】

【表】 実施例 ７ （試料の調製） ウイテプゾールＨ−５（ダイナマイトノーベル
社製）8.25ｇを、40℃以下で溶解したのち、100
メツシユの篩を通過したカプリン酸ナトリウム
0.50ｇを加え、よく撹拌して均一に分散させて基
剤を得た。次に、100メツシユの篩を通過したセ
フロキシム1.25ｇ力価を当該基剤に加えて均一に
分散させる。これを坐剤用コンテナに１ｇあて充
填して成型し、肛門坐剤とした。 上記の方法に準じて表７の試料欄に記載した基
剤および促進剤（各種界面活性剤）よりなる基剤
を得た。これにさらに薬理活性物質欄に記載した
薬剤を均一に分散して肛門坐剤を得た。 （測定方法） 24時間絶食したイヌの肛門より約３cmの深部に
肛門坐剤を投与した。 尿中排泄量の測定は、投与後経時的に採尿し、
適宜希釈して、生物学的検定法によつて各薬理活
性物質の０〜６時間までの尿中排泄量を測定し
た。 生物学的検定は、検定菌として、ピペラシリン
およびセフオペラジンにはシユウドモナス アエ
ルギノーサ（P.aeruginosa NCTC 10490）、それ
以外にはバチルス ズブチリス（B.subtilis
ATCC 6633）を用いたペーパーデイスク法で行
つた。その結果を第７表に示す。 なお、表７の尿中排泄量は、投与量に対するパ
ーセントである。また、表中の「POE」は「ポ
リオキシエチレン」を「POPOE」は「ポリオキ
シプロピレン・オキシエチレン」を意味する。 この結果から明らかなように、本顔発明で使用
される炭素数８〜12の脂肪酸の非毒性塩は、比較
した各種界面活性剤に比べて、極めて優れた効果
を示すものである。

【表】

【表】

【表】 実施例 ８ カプリン酸ナトリウムの直腸粘膜に対する局所
刺激・障害性試験 （試験方法） 試料：ウイテプゾール群 ウイテプゾールＨ−５のみの1.25ｇ坐剤カプ
リン酸ナトリウム（CA−Na）群乳糖をAM−
Na250mg力価に相当する重量およびCA−Na25
mgをウイテプゾールＨ−５に混合し、全量1.25
ｇとした坐剤 動物および動物数：ビーグル犬 ウイテプゾール群 ……３匹 CA−Na群 ……４匹 投与方法： 上記坐剤を１回１個、１日２回（４時間間
隔）で５週間連続直腸内投与した。 観察項目： ５週間投与後、一般症状、難便・下痢、肛
門・直腸の肉眼的観察よび直腸粘膜の病理組織
学的検査を行い、各群の結果を表８に示した。

【表】 実施例 ９ 坐剤の調製 油脂性坐剤基剤ウイテプゾールＨ−５を約50℃
で熔融し、総量が1.5ｇとなるようにこの熔融基
剤を取り、これに各種カルボン酸類またはそのナ
トリウム塩400μモルとアンピシリンナトリウム
（AM−Na）250mg力価を加えた後よく撹拌した。
これを金属の鋳型に入れて個化させ、坐剤を作製
した。 なお、１個の坐剤重量はAM−Naとしての投与
量が12.5mg／Kgとなるように作製した。 測定方法 実験動物として、ウイスター系雄性ラツト（体
重170〜230ｇ）を一夜絶食して使用した。なお、
水は自由に摂取させた。AM−Naを12.5mg力価／
Kgの投与量で坐剤として直腸投与し、投与直後に
薬剤の漏出を防ぐため、外科用接着アロンアルフ
ア（登録商標）を用いて肛門部をふさいだ。筋肉
内投与の場合は、AM−Naを注射用蒸溜水に溶解
し、12.5mg力価／Kg投与した。採血は薬剤投与
後、頚静脈より経時的に行つた。血中のAM−Na
濃度を、検定菌としてMicrococcus luteus
ATCC 9341を用いたカツプ法により測定した。 その結果は、表９および第２図の通りである。

【表】

【表】 この結果から、脂肪酸塩の中でも、本願発明で
使用される炭素数８〜12のものは、これより炭素
数の少ないものおよび多いものに比べて、極めて
優れた効果を示すものであることが明らかであ
る。 実施例 10 ラツトの直腸をカプリン酸ナトリウムの0.5％
緩衝液（PH7.4、289mOsm）で10分間還流し、つ
いで生理食塩液（PH7.4、289mOsm）で５分間還
流した後、2.5％アンピシリンNa塩溶液（PH7.4、
289mOsm）を還流し、アンピシリンNa塩の血中
濃度を経時的に測定し、その結果を第３図に示し
た。 第３図中、−□−は本発明であり、−▲−は2.5
％アンピシリンNa塩溶液のみを還流したもので
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は各種脂肪酸塩の、薬理活
性物質に対する血中への吸収促進効果を示したグ
ラフである。第３図は脂肪酸アルカリ金属塩投与
後に、これを洗い流した後における薬理活性物質
の血中への吸収促進効果を示したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 炭素数８乃至12の脂肪酸のアルカリ金属塩を
   油性基剤中に分散状態で含有させてなることを特
   徴とする非ミセル型直腸投与用組成物。 ２ 脂肪酸のアルカリ金属塩が脂肪酸のナトリウ
   ム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の直腸投与用組成物。 ３ 薬理活性物質を配合してなる特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の直腸投与用組成物。 ４ 薬理活性物質がβ−ラクタム環を有する化合
   物またはインシユリンである特許請求の範囲第３
   項記載の直腸投与用組成物。