JPS6055486B2 - β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組
成物に関するものである。

本発明でいうβ−ラクタム環を有する化合物とは、ペニ
シリン系化合物、セフアロスポリン系化合物あるいはノ
カルデイシンＡ（およびその非毒性塩）であり、ペニシ
リン系化合物あるいはセフアロスポリン系化合物の代表
的なものとしては、カルペニシリン、スルベニシリン、
フエネチシリン、アンピシリン、メチシリン、アモキシ
シリン、シクラシリン、ヘタシリン、オキサシリン、ク
ロキサシリン、ジクロキサシリン、プロピシリン、ペニ
シリンＧ１ペニシリンＶｌ６−〔Ｄ（−）−α−（４−
エチルー２・３−ジオキソー１−ピペラジニルカルボニ
ルアミノ）フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下
Ｔ−１２２０という）、セフアレキシン、セフアロチン
、セフアロリジン、セフアゾリン、セフアログリシン等
おびこれらの非毒性塩があげられ、上記の非毒性塩とし
ては、たとえばナトリウムカリウム等のアルカリ金属と
の塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩：アンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジルーβ−フェネチルアミン、１−エフエ
ナミン、ＮＩＮ−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒
素有機塩基との塩が挙げられる。

これらβ−ラクタム環を有する化合物は広範囲な抗菌ス
ペクトルを有し、優れた抗菌性を示す有用な医薬品であ
り、これらの化合物は、経口投与または注射による投与
によつて使用されている。

しかし、β−ラクタム環を有する化合物を、その非毒性
塩の型て注射（静注、筋注、点滴静注）した場合、生体
内によく吸収されるが、注射による投与法では、疼痛を
伴う上、医師の手によらねばならないといつた欠点を有
している。また経口投与では血中濃度が極めて短時間の
うちに著しく低減するため、投与量を殖やすかあるいは
投与回数を多くしなけれは有効治療濃度を長時間持続さ
せることができないという欠点を有している。そこで本
発明者らは、上記欠点を有しない全身投与を目的とした
直腸投与用製剤を開発せんとして種々検討した。まず一
般に知られている直腸投与用製剤の製法にもとづいて、
β−ラクタム環を有する化合物を水または基剤に分散さ
せ、直腸投与を試みたが、ほとんど吸収されなかつた。
またβ−ラクタム環を有する化合物を水または基剤と界
面活性剤との混合物に分散させた場合は、体内への吸収
は良いが、その血中濃度は注射による投与に比し低い。
そこて吸収をよくさせ、高い血中濃度を持続させる方法
について更に検討した。従来、治療時消化管より吸収さ
れ易いβ−ラクタム環を有する化合物を経口投与する場
合、薬物の血中濃度を上昇、維持させる方法として、薬
物投与３紛〜１時間前にプロベネシツド〔ｐ−（ジプロ
ピルスルファモイル）安息香酸〕を経口で投与すること
が知られている。この効果を示す理由は、薬物がある一
定の血中濃度を示す場合、薬物の尿細管排泄を抑制し、
その薬物の血中濃度を更に上昇維持させる作用をプロベ
ネシツドが有しているからと云われている。しかし、薬
物がほとんど吸収されない投与法におけるプロベネシツ
ドの作用効果については知られておらず、しかもプロベ
ネシツドを坐薬として直腸投与したときの効果について
は全く知られていない。本発明者らは、直腸投与でほと
んど吸収されないβ−ラクタム環を有する化合物とプロ
ベネシツドまたはその非毒性塩とを水または基剤に分散
させることにより、β−ラクタム環を有する化合物が、
直腸から極めて速やかに体内に吸収され、注射における
場合に比して同等またはそれ以上の高い血中濃度が得ら
れること、さらにその高い血中濃度が長時間持続される
ことを知つた。

本発明はこの知見に基づいて完成されたものであつて、
今まで直腸投与法でほとんど吸収されなかつたβーラク
タム環を有する化合物が、プロベネシツドの添加により
、注射による場合よりもよく吸収され、さらに、高い血
中濃度が得られ、しかもその高い有効治療濃度が長時間
持続されるようになつたことは実に驚くべきことである
。すなわち本発明はβ−ラクタム環を有する化合物とプ
ロベネシツドまたはその非毒性塩と水または基剤とを含
有する直腸投与用組成物に係るものである。

本発明によれば従来消化管より難吸収性のカルペニシリ
ン、スルベニシリン、メチシリン、Ｔ−１２２０、セフ
アロチン、セフアロリジン、セフアゾリン等も従来消化
管より易吸収性のアンピシリン、セフアレキシン等と同
様に直腸投与法により吸収される。本発明において水ま
たは基剤に非イオン性界面活性剤あるいはアニオン性界
面活性剤といつた界面活性剤を添加することもできる。
本発明で用いられる基剤としては油性基剤または水溶性
基剤があげられ、通常の軟膏や坐薬剤等の製造時に用い
るようなそれ自体薬効を示さない基剤が用いられる。

油性基剤としては、たとえばラツカセイ油、ゴマ油、ダ
イス油、トウモロコシ油、ナタネ油、メンジツ油、ヒマ
シ油、ツバキ油、ヤシ油、オリーブ油、ケシ油、カカオ
脂、ラウリン脂、牛脂、スクワラン、羊毛脂等の油脂類
；これらの油脂類に水素添加等の化学変化を行なつて改
質したもの；ワセリン、パラフィン、シリコン油等の鉱
物油；イソプロピルミリステート、ノルマルブチルミリ
ステート、イソプロピルリノレート、セチルリシノレー
ト、ステアリルリシノレート、ジエチルセバケート、ジ
イソプロピルアジペート、セチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、サラシミツロウ、ゲイロウ、木ロウ等の
高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコールおよびワッ
クス類：ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸等の
高級脂肪族酸：炭素数１２から１８の天然の飽和脂肪酸
のモノ、ジ、トリグリセライドの混合物があげられ、特
に該モノ、ジ、トリグリセライドの混合物及び植物油が
好ましい。また水溶性基剤としては、たとえばポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、グリセロゼラ
チン等があげられる。

これら油性基剤または水溶性基剤は単独で使用してもよ
く、また二種以上混合して使用してもよい。水または基
剤の使用量は、用いるβ−ラクタム環を有する化合物に
対し１〜２皓量（重量）で特に１〜６倍量が好ましい。
また、プロベネシツドは、たとえば、β−ラクタム環を
有する化合物に対して０．１〜２倍量（重量）使用すれ
ばよい。また水または基剤に添加できる界面活性剤とし
ては、非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤が
あげられ、非イオン性界面活性剤としては、たとえばポ
リエチレングリコール型のポリオキシエチレン高級アル
コールエステル（たとえば花王石鹸社製エマルゲン１２
０１エマルゲン２２ヘエマルゲン４０８およびエマノレ
ゲン４２０、日光ケミカノレズ社製ＢＣ−１５ＴＸ．ｓ
ＢＣ−２０ＴＸ１およびＢＣ−２０）；ポリオキシエチ
レンアルキルフェノールエーテル（たとえば花王石鹸社
製エマルゲン９２０）；ポリオキシプロピレンポリオキ
シエチレンアルキレンエーテル（たとえば旭電化社製プ
ルロニツクＬ６２）：多価アルコール型の庶糖脂肪酸エ
ステル（たとえば第一製薬工業社製Ｆ−１４０等があげ
られる。

一般に非イオン性界面活性剤は多価アルコール型よりポ
リエチレングリコール型”で、１ＩＬ，Ｂ１０〜１４の
範囲のものが好ましい。またアニオン性界面活性剤とし
ては、たとえば硫酸エステル塩（たとえば花王石鹸社製
エマール１０パウダー）；スルホン酸塩（たとえは旧本
油脂製ラピゾールＢ−９０）等があげられる。本発明で
は任意に選択された２以上の上記界面活性剤を混合して
用いることもできる。

また界面活性剤の使用量に水または基剤に対し１〜２０
％（重量）で特に５〜１０％（重量）が好ましい。本発
明の組成物を製造するには、水または基剤）にβ−ラク
タム環を有する化合物とプロベネシツドまたはその非毒
性塩を必要量添加し、均一に分散させるか、あるいは水
または基剤に非イオン性界面活性剤またはアニオン性界
面活性剤を分散させた後、β−ラクタム環を有する化合
物とプロベネシツドまたはその非毒性塩を必要量添加し
、均一に分散させる。しかし、本発明では、水または基
剤、プロベネシツド、界面活性剤および薬物の加える順
序は、上記方法に限定されるものではない。また、本発
明では、このようにして得られた混合物にトコフェロー
ル、ＢＨＡ．ｓＮＤＧＡ等の抗酸化剤やリン酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マロン酸等のシネルギ化剤や防腐
剤、隠ペイ剤、賦形剤、鎮痙剤、麻酔剤、コルチコステ
ロイド等を加えることもできる。使用するβ−ラクタム
環を有する化合物及びプロベネシツドまたはその非毒性
塩の粒径は１００μ以下が好ましい。本発明の組成物を
製剤化するにあたつては、通常の肛門坐剤の型にするか
、液状の油性基剤に分散させた懸濁状あるいは軟膏状の
ものを軟カプセルに充填するか、またはチューブに入れ
て用時注入する剤型とするか、水を使用したものは用時
分散溶解する剤型とすることにより調製される。

本発明の組成物の有効投与量はβ−ラクタム環を有する
化合物に依存することは容易に理解され，るものであり
、たとえば経口あるいは注射の場合の有効投与量の１１
５〜３３倍量の該β−ラクタム環を有する化合物を含有
する組成物量を適宜選択しうる。次に本発明の実験例を
示す。

実験例 代表的なβ−ラクタム環を有する化合物について、各種
対照と本発明の場合について血中濃度を測定した。

その結果を表−１〜表−８に示す。なお直腸投与の場合
は１５〜１７時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（
体重４００〜５５０ｙ程度）を固定板に固定し、各試料
を小型注射筒で肛門より直腸に投与した。投与後、肛門
を外科用縫合糸ＮＯ．４で結紮し、さらに瞬間接着剤（
東和合成化学社製アロアルフア）で閉じた。また経口投
与の場合はラット用ゾンテを用いて投与した。血中濃度
の測定は、経時的に頚部を手術して頚静脈より採血し、
ＢｉＯａｓｓａｙの常法により定量にした。

検定菌は枯草菌（ＢａｃｉｌｌｕｓＳｕｂｔｉｌｉｓ）
ＡＴＣＣ６６３３を用い、培地はペプトン５ダ、肉工キ
ズ３ｙ１寒天１５ｙに水を加えて１ｅとし、ＰＨ６．２
に調整したものを用い、種層８ｍ１とした。但し、Ｔ−
１２２０のナトリウム塩の２μＦｌｍｌ以下の低濃度の
測定では、検定菌は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃ
Ｏｌｌ）ＮＩＨＪを用い、培地はベフトン６ｙ１酵母工
キズ３ｆ１肉工キズ１．５ｙに水を加えて１ｅとし、Ｐ
Ｈ６．２に調整したものを用い、種層８ｍ１とした。

採血した血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ）して血清を
とり、薄層Ｐａｐｅｒｄｉｓｃ法にて３ｒｃ．．１６〜
２時間培養し液定した。なお、検量線用希釈法は１％リ
ン酸塩緩衝液ＰＨ６．Ｏ（セフアレキシンの場合は０．
１ｍ０１、ＰＨ＝６０）を用いた。表−１〜表−８より
明らかなように、本発明の試料を直腸投与とする、対照
の試料を経口投与あるいは直腸投与した場合に比し、は
るかに高い血中濃度が得られ、また筋注、静注投与に比
し同等またはそれ以上の高い血中濃度が得られることが
わかる。

つぎに本発明の実施例を示す。

実施例１ 高級飽和脂肪族トリグリセリド（ＤｙｒｌａｍｉｔＮＯ
ｂｅｌＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆ社（西独国
）製ウイツテツプゾルＨ−１５）５６ｙを水浴３８ｃ−
４５℃で溶解させ、これに微粉化した（１００メッシュ
以下）セフアレキシン２０ｆ１微粉化したプロベネシツ
ド２０ｙ及びラノリン４ｙを添加し攪拌して均一分散さ
せ、この液を凝固点近くまで攪拌しながら冷却し、あら
かじめ冷却した直腸坐剤用金型に注入する。

実施例２ ） 落下生油６０ｙに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチ
レンセチノレアノレコールエーテノレ（日光ケミカルズ
社製ニツコールに−２ＣｆＶＸ）１０ｙを添加溶解させ
、これに微粉化した（１００メッシュ以下）セフアレキ
シン１０ｙ及び微粉化したプロベネシツド２０ｆを添加
し攪拌して均一分散させ、これを２ｙずつゼラチン軟カ
プセルに充填して軟カプセル坐剤を得る。

実施例３ トウモロコシ油７０ｙに微粉化したプロベネシツド１０
ダ及び微粉化したセフアロリジン２０ｆを添加し、攪拌
して均一分散させこれを１．５ｆずつゼラチン軟カプセ
ルに充填して軟カプセル坐剤を得る。

実施例４ 落花生油８５ｙに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチ
レンセチノレアルコーノレエーテル（日光ケミカルズ社
製ニツコールＫ−２０ＴＸ）５ｆを添加溶解させ、これ
に微粉化したセフアロリジン５ｙ及び微粉化したプロベ
ネシツド５Ｖを添加し、攪拌して均一分後させ、これを
４ｆづつ直腸坐剤用チューブに充填する。

実施例５ 落花生油７０ｙに微粉化したプロベネシツド２０ｆ及び
微粉化したカルペニシリンナトリウム１０ｆを添加し攪
拌して均一分散させ、これを２ｇずつゼラチン軟カプセ
ルに充填して軟カプセル坐剤を得る。

実施例６ 落下生油８５ｙに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチ
レンオレイルアルコールエーテル（花王石鹸社製エマル
ゲン４０８）５ｙを添加し溶解させ、これに微粉化した
プロベネシツド５ｙ及び微粉化したカルペニシリンナト
リウム５ｙを添加し、攪拌して均一分散させこれを４ｙ
すつ直腸坐剤用チューブに充填する。

実施例７ ツバキ油７５ｙに微粉化したプロベネシツド１５ｙ及び
微粉化したセフアロチンナトリウム１０ｙを添加し、攪
拌して均一分散させ、これを３ｙずつ直腸坐剤用チュー
ブに充填する。

実施例８ トウモロコシ油５５Ｖに非イオン性界面活性剤ポリオキ
シエチレンセチノレアノレコーノレエーテノレ（日光ケ
ミカルズ社製ニツコールＢＣ−２０ＴＸ）５ｙを添加溶
解させ、これに微粉化したプロベネシツド２０ｙ及びセ
フアロチンナトリウム２０ｆを添加し、攪拌して均一分
散させ、これをゼラチン軟カプセルに１．５ｇずつ充填
して軟カプセル坐剤を得る。

実施例９高級飽和脂肪酸トリグリセリド（Ｄｙｒｌａｍ
ｉｔＮＯｂｅｌＡｋｉｅｎｇｅｓｅｌＩｓｃｈａｆｔ社
製ウィテップゾルＨ一１５）６０ｙを水浴羽−４５℃で
融解させ、これに微粉化したプロベネシツド２０ｙ及び
スルベニシリンナトリウム２０ｆを添加し攪拌して均一
分散させ、この液を凝固点近くまで攪拌しながら冷却し
、あらかじめ冷却した直腸坐剤用金型に注入する。

実施例１０落花生油８５ｙに非イオン性界面活性剤ポリ
オキシエチレンセチノレアルコーノレエーテノレ（日光
ケミカルズ社製ニツコールに−２０１′Ｘ）５ｙを添加
、溶解させ、これに微粉化したプロベネシツド５ｙ及び
微粉化したスルベニシリンナトリウム５ｙを添加し、攪
拌して均一分散させこれを４ダずつ直腸坐剤用チューブ
に充填する。

実施例１１ 高級飽和脂肪酸トリグリセリド（ＤｙｒｌａｍｉｔＮＯ
ｂｅｌＡｋｔｉｅｎ？Ｓｅｌｌｓｃｈａｆｌ社製ウイテ
ツプゾルＨ−１５）６６ｙを水浴４５−４８℃で融解さ
せ、これにラノリン４ｇを添加分散、さらに微粉化した
プロベネシツド１０ｆ及び微粉化したセフアゾリンナト
リウム２０ｙを添加し攪拌して均一分散させ、自動充填
機でプラスチック製坐剤コンテナーに充填する。

実施例１２ 落花生油７５ｆに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチ
レンセチノレアノレコーノレエーテノレ（日光ケミカル
ズ社製ニツコールに−２０ＴＸ）５ｆを添加溶解させ、
これに微粉化したプロベネシツド１０ｆ及び微粉化した
セフアゾリンナトリウム１０ｆを添加し、攪拌して均一
分散させこれを２ｙずつゼラチン軟カプセルに充填して
軟カプセル坐剤を得る。

実施例１３落花生油９０ｆに微粉化したプロベネシツド
５ｆ及び微粉化した６−〔Ｄ（一）−α−（４−エチル
ー２・３−ジオキソー１−ピペラジニルカルボニルアミ
ノ）フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸のナトリウム
塩５ｙを添加し、攪拌して均一分散させこれを５′ずつ
直腸坐剤用チューブに充填する。

実施例１４ 落花生油８５ｙに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチ
レンセチノレアノレコーノレエーテノレ（日光ケミカル
ズ社製ニツコールに−２０ＴＸ）５ｙを添加溶解させ、
これに微粉化した、プロベネシツド５′及び微粉化した
６−〔Ｄ−（−）−α−（４−エチルー２●３−ジオキ
ソー１−ピペラジニルカルボニルアミノ）フェニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩５ｙを添加し攪拌
して均一分散させ、これを５ｙずつ直腸坐剤用チューブ
に充填する。

実施例１５ 高級飽和脂肪酸トリグリセリド（ＤｙｒｌａｍｉｔＮＯ
レＩ油Ｔｉｅｎ？Ｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ社製ウイテツプ
ゾルＨ−１５）６０ｙを水浴羽−４５℃で融解させ、こ
れに非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンセチルア
ルコールエーテル（日光ケミカルズ社製ニツコールに−
２０ＴＸ）１０ｙを添加溶解させ、さらに微粉化したプ
ロベネシツド１０ｙ及び微粉化したアンピシリンナトリ
ウム２０ｙを添加し、攪拌して均一分散させ、この液を
凝固点近くまで攪拌しながら冷却し、あらかじめ冷却し
た直腸坐剤用金型に注入する。

実施例１６ 落花生油７０ｆに微粉化したプロベネシツド２０′及び
微粉化したアンピシリン１０ｆを添加し、攪拌して均一
分散させ、これを４ｆずつ直腸坐剤用チューブに充填す
る。

実施例１７ トウモロコシ油７０ｆに微粉化したプロベネシツド１０
ｆ及び微粉化したアンピシリン２０ｆを添加し、攪拌し
て均一分散させ、これを１．５ｆＩずつゼラチン軟カプ
セルに充填して軟カプセル坐剤を得る。

実施例１８ ポリエチレングリコール＃４００、８５′に非イオン性
界面活性剤ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ル（日光ケミカルズ社製ニツコールＢＣ−２０ＴＸ）５
ｆを添加溶解させ、これに微粉化したプロベネシツド５
Ｖ及び微粉化したセフアレキシン５ｆを添加し、攪拌し
て均一分散させこれを５ｙずつ直腸坐剤用チューブに充
填する。

実施例１９高級飽和脂肪酸トリグリセリド（Ｄｙｒｋｌ
ｍｉｔＮＯ回，ＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅＩｌｓｃｈａｆｔ
社製ウイテツプゾルＨ−１５）５６ｙを水３８−４５℃
て融解させ、これに微粉化したスルベニシリン２０ｙ１
微粉化したプロベネシツド２０ｙ及びラノリン４ｆを添
加し攪拌して均一分散させ、この液を凝固点近くまで攪
拌しながら冷却し、あらかじめ冷却した直腸坐剤用金型
に注入する。

実施例２０ 落花生油７０ｙに微粉化したカルペニシリンナトリウム
１０ｙ及び微粉化したプロベネシツドナトリウム２０Ｖ
を添加し攪拌して均一分散させ、これを４ｙずつ直腸坐
剤用チューブに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ β−ラクタム環を有する化合物とプロベネシツドま
   たはその非毒性塩と水または基剤とを含有する直腸投与
   用組成物。 ２ β−ラクタム環を有する化合物がペニシリン系化合
   物、セフアロスポリン系化合物またはノカルデイシンＡ
   またはその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記載の
   直腸投与用組成物。 ３ ペニシリン系化合物およびセフアロスポリン系化合
   物が、カルベニシリン、スルベニシリン、アンピシリン
   、アモキシシリン、シクラシリン、オキサシリン、クロ
   キサシリン、プロピシリン、ペニシリンＧ、ピニシリン
   Ｖ、６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・３−ジオ
   キソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）フェニルア
   セトアミド〕ペニシラン酸、セフアレキシン、セフアロ
   チン、セフアロリジン、セフアゾリン、セフアログリシ
   ンおよびそれらの非毒性塩から選ばれた化合物である特
   許請求の範囲第２項記載の直腸投与用組成物。 ４ 基剤が油性基剤である特許請求の範囲第１項記載の
   直腸投与用組成物。 ５ 基剤が水溶性基剤である特許請求の範囲第１項記載
   の直腸投与用組成物。 ６ 油性基剤が炭素数１２〜１８の天然の飽和脂肪酸の
   モノ、ジ、トリグリセラードの混合物または植物油であ
   る特許請求の範囲第４項記載の直腸投与用組成物。 ７ 水溶性基剤がポリエチレングリコール、プロピレン
   グリコールまたはグリセロゼラチンである特許請求の範
   囲第５項記載の直腸投与用組成物。 ８ β−ラクタム環を有する化合物１に対し、プロベネ
   シツド０．１〜２、水または基剤２．２〜１８の成分比
   （重量比）である特許請求の範囲第１項記載の直腸投与
   用組成物。 ９ 界面活性剤を添加することからなる特許請求の範囲
   第１項記載の直腸投与用組成物。 １０ 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である特許請
   求の範囲第９項記載の直腸投与用組成物。 １１ 界面活性剤がアニオン性界面活性剤である特許請
   求の範囲第９項記載の直腸投与用組成物。 １２ 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン高級
   アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェ
   ノールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチ
   レンアルキルエーテルおよび多価アルコール型の庶糖脂
   肪酸エステルから選ばれた界面活性剤である特許請求の
   範囲第１０項記載の直腸投与用組成物。 １３ アニオン性界面活性剤が硫酸エステル塩またはス
   ルホン酸塩である特許請求の範囲第１１項記載の直腸投
   与用組成物。 １４ β−ラクタム環を有する化合物１に対し、プロベ
   ネシツド０．１〜２、水または基剤２．７５〜１７、界
   面活性剤０．２５〜１の成分比（重量比）である特許請
   求の範囲第９項記載の直腸投与用組成物。