JP2817146B2 - 油性直腸注入剤 - Google Patents

油性直腸注入剤

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JP2817146B2 JP63235451A JP23545188A JP2817146B2 JP 2817146 B2 JP2817146 B2 JP 2817146B2 JP 63235451 A JP63235451 A JP 63235451A JP 23545188 A JP23545188 A JP 23545188A JP 2817146 B2 JP2817146 B2 JP 2817146B2
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藤沢薬品工業株式会社
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【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] この発明は、(a)水溶性薬物、(b)分散剤として
HLB値3〜7の界面活性剤、ステアリン酸アルミニウム
または軽質無水ケイ酸および(c)HLB値10以上の界面
活性剤を含有する油性直腸注入剤に関するものであり、
医療の分野で利用される。
[従来の技術] 従来直腸投与を目的とした製剤では坐剤が広く利用さ
れているが、坐剤には、投与量が容易に調節できないこ
と、比較的高温下で形状が崩れること、患者に投与する
際手を汚しやすいこと、固化、成形されたものであるた
め溶解するまで違和感を伴うこと、寝たきり老人など肛
門括約筋の弛緩した患者では挿入後保持しておくことが
困難であることなどの種々の問題点がある。
これら坐剤のもつ問題点のうち、比較的高温下で形状
が崩れる点を改善した製剤として、油性物質に主薬を溶
解または懸濁させた内容液を、グリセリンなどの可塑剤
を加えたゼラチンの皮膜で覆ったレクタルカプセルが開
発されている。しかしレクタルルカプセルにも上記した
ような患者に投与する際に手を汚す点や、投与量が容易
に調節できないこと、溶解するまで違和感を伴うこと、
および寝たきり老人などに適用しにくいなどの問題点が
ある。これらの問題点を解決する直腸投与用製剤とし
て、この発明の発明者らは、水溶性薬物およびゲル化剤
を、分散剤を用いて油性物質に懸濁させた油性懸濁型直
腸注入剤を既に開発している。(特開昭62−45521号) [発明が解決しようとする問題点] 上記の油性懸濁型直腸注入剤は直腸注入に適した容器
に充填して使用されるため、容器中で主薬が沈降した場
合には、投与時に主薬が容器内に残り、投与量にバラツ
キが生じ易い。そこで、容器中での主薬の沈降を防止す
るために分散剤が添加されているが、製剤中の主薬濃度
が高い場合や、主薬濃度が低い場合であっても、主薬の
性質により沈降が生じる場合がある。その場合、沈降を
防ぐために分散剤を高濃度添加する必要があるが、そう
することにより製剤の粘度が高くなりすぎて、流動性が
悪くなり、注入容器に充填しにくかったり、患者に注入
投与しにくい(容器への充填および患者への注入投与に
は1,000〜20,000cps程度の粘度が好ましい。)という問
題点があった。
[問題点を解決するための手段] この発明の発明者らは上記のような問題点を克服する
目的で鋭意研究した結果、水溶性薬物、分散剤としてHL
B値3〜7の界面活性剤、ステアリン酸アルミニウムま
たは軽質無水ケイ酸およびHLB値10以上の界面活性剤を
含有する油性直腸注入剤が、製剤中の水溶性薬物濃度や
分散剤濃度が高い場合でも、水溶性薬物の注入容器中で
の沈降を防止し、かつ適度な粘度を保ち流動性が良いた
めに、注入容器への充填や患者への注入投与が容易であ
り、さらに水溶性薬物およびその代謝阻害剤の安定性お
よび吸収性も良好であることを見出してこの発明を完成
した。
この発明が適用される水溶性薬物は、通常経口投与で
は難吸収性のものであり、そのような薬物としては、例
えばセファロスポリン系抗生物質であるセフチゾキシ
ム、セファゾリン、セファログリシン、セファロチン、
セファロリジン等およびそれらのナトリウム塩等の塩、
ペニシリン系抗生物質であるベンジルペニシリン、カル
ベニシリン、スルベニシリン、ピペラシリン等およびそ
れらのナトリウム塩等の塩、アミノ配糖体型抗生物質で
あるゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシ
ン、パロモマイシン、フラジオマイシン、シソマイシン
等、抗腫瘍性物質であるフルオロウラシル、テガフー
ル、マイトマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシ
ン等あるいはペプタイドホルモンであるインシュリン、
カルシトニン、セクレチン、ガストリン、ソマトメジ
ン、α−ヒト心房由来ナトリウム排泄性ポリペプタイド
(以下α−hANPという)等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
分散剤としては油性物質に溶解または懸濁した際に増
粘性を示すもので、HLB値の低い、すなわちHLB値が3〜
7の界面活性剤である例えばグリセリルモノ脂肪酸エス
テル[例えばMGS−B(商品名、日光ケミカルズ株式会
社製)]、デキストリン脂肪酸エステル[例えばレオパ
ールKE(商標、カイハツ化学株式会社製)]、しょ糖脂
肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコール
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテ
ル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシプロピレンポ
リオキシエチレンセチルアルコールエステル等や、ステ
アリン酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
これらの分散剤は基剤である油性物質の粘度を高め
て、油性直腸注入剤に含まれる水溶性薬物の注入容器中
での沈降を防ぐ効果を有する。
HLB値10以上の界面活性剤としては、例えばHLB値が10
以上のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
[例えばTO−10(商品名、日光ケミカルズ株式会社
製)]、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ
コール[例えばプルロニックF−68(商品名、BASF社
製)]、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、[例
えばMYS−40(商品名、日光ケミカルズ株式会社
製)]、ポリオキシエチレンアルキルエーテル[例えば
BL−9EX(商品名、日光ケミカルズ株式会社製)、BO−2
0(商品名、日光ケミカルズ株式会社製)]、ポリオキ
シエチレンアルキルアリルエーテル[例えばNP−10(商
品名、日光ケミカルズ株式会社製)]、ポリオキシエチ
レンヒマシ油誘導体[例えばHCO−60(商品名、日光ケ
ミカルズ株式会社製)]、しょ糖脂肪酸エステル[例え
ばDKエステルF−160(商品名、第一工業製薬株式会社
製)]等が挙げられる。
これらの界面活性剤の中でも、HLB値12以上の界面活
性剤が好ましく、HLB値14以上の界面活性剤がより好ま
しい。
これらのHLB値10以上の界面活性剤は上記分散剤と併
用することにより、当該分散剤添加による油性物質の粘
度上昇を少し抑えて、水溶性薬剤の沈降を防いだままで
油性直腸注入剤の流動性を良くするので、注入容器内へ
の充填を容易にしたり、患者に注入投与しやすくする効
果を有し、さらに油性物質からの水溶性薬物の溶出を容
易にする効果をも有する。
水溶性薬物が直腸投与で吸収され難い場合には吸収促
進剤を添加するのが望ましく、そのような吸収促進剤と
しては例えば胆汁酸(例えばコール酸、グリココール
酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキ
シコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコ
ール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオ
キシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソ
デオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、リ
トコール酸、グリコリトコール酸、タウロリトコール
酸、デヒドロコール酸、タウロデヒドロコール酸等)お
よびそれらのアルカリ金属塩、界面活性剤[例えばSpan
−60(商標、アトラス・パウダー社製)等]、脂肪酸類
(例えばカプリン酸ナトリウム等)、キレート剤(例え
ばEDTA等)あるいはアルドン酸のアルカリ土類金属塩
(例えばグルコン酸カルシウム等)、サリチル酸、フル
フェナム酸等の常用の吸収促進剤が挙げられるが、中で
もコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデ
オキシコール酸、およびグリコケノデオキシコール酸が
粘膜刺激性が弱く、強い吸収促進効果を示すため特に好
ましい。
この発明の油性直腸注入剤中の水溶性薬物、分散剤お
よびHLB値10以上の界面活性剤の組成割合は通常、それ
ぞれ0.01〜50%、0.1〜10%、0.01〜10%であるが、こ
れらの組成割合に限定されるものではなく、適宜定める
ことができ、その好ましい例を後記の実施例に示す。
また、この発明の油性直腸注入剤は上記の各成分の他
に先に例示した水溶性薬物の代謝阻害剤(例えばセファ
ロスポリン系抗生物質に対するβ−ラクタマーゼインヒ
ビター、テガフールに対するウラシル等)およびゲル化
剤、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤(例えばニコチン酸
アミド、尿素等)など常用の添加剤を含んでいてもよ
い。
この発明の油性直腸注入剤は上記の各成分を油性物質
に加えて混合し、分散させることによって製剤化でき
る。
油性物質としては例えば植物脂肪油(例えばオリーブ
油、大豆油、ゴマ油、サフラワー油、ナタネ油等)、動
物脂肪油(例えばミンク油、卵黄油、スクワレン等)、
中鎖飽和脂肪酸のモノ、ジあるいはトリグリセリド[例
えばココナードMT(商標、花王石鹸株式会社製)、ミグ
リオール812(商標、ダイナミト・ノーベル社製)、MGK
(商品名、日光ケミカルズ株式会社製)等]、高級脂肪
酸(例えばオレイン酸等)、液状ラノリン、スクワラン
等が挙げられる。
このようにして得られる油性直腸注入剤は、直腸注入
に適した容器(例えば実開昭63−50344号に記載の容
器)に充填して使用に供される。
[発明の効果] 次にこの発明の効果を試験例により説明する。
安定性試験 (i)試験法 後記実施例1で得られた製剤をガラスバイアルに充填
し、40℃の恒温器に入れて加速虐待試験を行ない、外
観、含量(高速液体クロマトグラフィーにて測定)およ
び粘度(EHD型回転粘度計、25℃、0.5rpmにて測定)を
測定した。
(ii)試験結果 上記の試験結果からこの発明の油性直腸注入剤は40℃
で2ケ月経日させても主薬の沈降をほとんど認めず、さ
らに製剤中の主薬の含量および粘度も変化せず安定であ
ることがわかる。
吸排試験1 (i)試験法 後記実施例1で得られた油性直腸注入剤およびテガフ
ール坐剤(商品名:フトラフールズポ、大鵬薬品製)を
一夜絶食させたウィスター系雄性ラット5匹にそれぞれ
テガフールとして34mgを直腸投与し、投与後0.5、1、
2、4、6および8時間に血液を採取し、血漿中テガフ
ール濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し
た。
(ii)試験結果 上記の試験結果から、この発明の油性直腸注入剤はテ
ガフール坐剤と比較して、同等またはそれ以上の吸収性
を示すことがわかる。
吸排試験2 (i)試験法 後記実施例6で得られた油性直腸注入剤を、実開昭63
−50344号に記載の直腸注入容器に充填し、一夜絶食さ
せた9頭の雄性ビーグル犬に5.32g(ウラシルとして0.4
48g)直腸投与し、投与直前(0分)および投与後7.5、
15、30、60分に血液を採取し、血漿中ウラシル濃度を高
速液体クロマトグラフィーにより測定し、台形法により
投与後0〜60分のAUCを求めた。
(ii)試験結果 上記の試験結果から、この発明の油性直腸注入剤では
ウラシル(デカフールの代謝阻害剤として添加)が非常
に吸収されやすいことがわかる。
[実施例] 次にこの発明を実施例により説明する。
実施例1 テガフール 750 mg MGS−B(HLB値:約4) 40 mg TO−10(HLB値:約15) 6 mg ミグリオール812 適 量 合 計 2000 mg MGS−BおよびTO−10をミグリオール812に70℃に加温
しながら加え、次にテガフールを練合し、分散させて、
油性直腸注入剤を得る。
実施例2 セフチゾキシムナトリウム 250 mg力価 MGS−B 75 mg TO−10 7.5mg コール酸 112.5mg ミグリオール812 適 量 合 計 2500 mg 実施例1と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。
実施例3 フルオロウラシル 37.5mg MGS−B 30 mg TO−10 3.6mg コール酸 48 mg ミグリオール812 適 量 合 計 1200 mg 実施例1と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。
実施例4 インシュリン 50国際単位 MGS−B 75 mg TO−10 7.5mg コール酸 112.5mg ミグリオール812 適 量 合 計 2500 mg 実施例1と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。
実施例5 α−hANP 0.25mg MGS−B 60 mg TO−10 6 mg コール酸 80 mg ココナードMT 適 量 合 計 2000 mg 実施例1と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。
実施例6 テガフール 3.76g ウラシル 8.43g MGS−B(HLB値:約4) 2.0 g BO−20(HLB値:約16) 2.0 g ニコチン酸アミド 6.0 g コール酸 4.0 g ミグリオール812 適 量 合 計 100 g MGS−BおよびBO−20をミグリオール812に70℃に加温
しながら加え、次にテガフール、ウラシル、ニコチン酸
アミドおよびコール酸を練合し、分散させて、油性直腸
注入剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−87218(JP,A) 特開 昭53−6417(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 9/00,9/08 - 9/107

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(a)水溶性薬物、(b)分散剤としてHL
    B値3〜7の界面活性剤、ステアリン酸アルミニウムま
    たは軽質無水ケイ酸および(c)HLB値10以上の界面活
    性剤を含有することを特徴とする油性直腸注入剤。
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