JPH01156911A - 油性直腸注入剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、水溶性薬物、分散剤およびＨＬＢ値１０以
上の界面活性剤を含有する油性直腸注入剤に関するもの
であり、医療の分野で利用される。

［従来の技術］ 従来直腸投与を目的とした製剤では坐剤が広く利用され
ているが、坐剤には、投与量が容易に調節できないこと
、比較的高温下で形状が崩れること、患者に投与する際
手を汚しやすいこと、固化、成形きれたものであるため
溶解するまで違和感を伴うこと、寝た−きり老人など肛
門括約筋の弛緩した患者では挿入後保持しておくことが
困難であることなどの種々の問題点がある。

これら坐剤のもつ問題点のうち、比較的高温下で形状が
崩れる点を改善した製剤として、油性物質に主薬を溶解
または懸濁させた内容液を、グリセリンなどの可皿剤を
加えたゼラチンの皮膜で覆ったレフタルカプセルが開発
されている。しかしレフタルカプセルにも上記したよう
な患者に投与する際に手を汚す点や、投与量が容易に調
節できないこと、溶解するまで違和感を伴うこと、およ
び寝たきり老人などに適用しにくいなどの問題点がある
。これらの問題点を解決する直腸投与用製剤として、こ
の発明の発明者らは、水溶性薬物およびゲル化剤を、分
散剤を用いて油性物質に懸濁させた油性懸濁型直腸注入
剤を既に開発している。（特開昭６２−４５５２１号） ［発明が解決しようとする問題点コ 上記の油性懸濁型直腸注入剤は直腸注入に適した容器に
充填して使用きれるため、容器中で主薬が沈降した場合
には、投与時に生薬が容器内に残り、投与量にバラツキ
が生じ易い−０そこで、容器中での生薬の沈降を防止す
るために分散剤が添加されているが、製剤中の生薬濃度
が高い場合や、生薬濃度が低い場合であっても、生薬の
性質により沈降が生じる場合がある。その場合、沈降を
防ぐために分散剤を高濃度添加する必要があるが、そう
することにより製剤の粘度が高くなりすぎて、流動性が
悪くなり、注入容器に充填しにくかったり、患者に注入
投与しにくい（容器への充填および患者への注入投与に
は１．０００〜２０．０００ｃｐｓ程度の粘度が好まし
い、）という問題点があった。

［問題点を解決するための手段］ この発明の発明者らは上記のような問題点を克服する目
的で鋭意研究した結果、水溶性薬物、分散剤およびＨＬ
Ｂ値１０以上の界面活性剤を含有する油性直腸注入剤が
、製剤中の水溶性薬物濃度や分散剤濃度が高い場合でも
、水溶性薬物の注入容器中での沈降を防止し、かつ適度
な粘度を保ち流動性が良いために、注入容器への充填や
患者への注入投与が容易であり、きらに水溶性薬物およ
びその代謝阻害剤の安定性および吸収性も良好であるこ
とを見出してこの発明を完成した。

この発明が適用きれる水溶性薬物は、通常経口投与では
難吸収性のものであり、そのような薬物としては、例え
ばセファロスポリン系抗生物質であるセフチゾキシム、
セファゾリン、セファログリシン、セファロチン、セフ
ァロリジン等およびそれらのナトリウム塩等の塩、ペニ
シリン系抗生物質であるベンジルペニシリン、カルベニ
シリン、スルペニシリン、ピペラジリン等およびそれら
のナトリウム塩等の塩、アミノ配糖体型抗生物質である
ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、
バロモマイシン、フラジオマイシン、シソマイシン等、
抗腫瘍性物質であるフルオロウラシル、テガフール、マ
イトマイシン、アドリアマイシン、プレオマイシン等あ
るいはベブタイドホルモンであるインシュリン、カルシ
トニン、セクレチン、ガストリン、ソマトメジン、α−
ヒト心房由来ナトリウム排泄性ポリペブタイド（以下α
−ｈＡＮＰという）等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

分散剤としては油性物質に溶解または懸濁した際に増粘
性を示すものであればよく、例えばグリセリルモノ脂肪
酸エステル［例えばＭＧＳ−Ｂ　（商品名、日光ケミカ
ルズ株式会社製）］、デキストリン詣肪酸エステル［例
えばしオパールＫＥ（商標、カイハツ化学株式会社製）
］、しよ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンｍ肪酸エステル、ポリオキシエチレン高
級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルア
リルエーテル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ボリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレンセテルアルコールエステル
等の界面活性剤やステアリン酸アルミニウム、軽質無水
ケイ酸等が挙げられるが、中でもＨＬＢ値の低い（ＨＬ
Ｂ値３〜７程度）界面活性剤が好ましい。

これらの分散剤は油性直腸注入剤に含まれるメく溶性薬
物の注入容器中での沈降を防ぐ効果を有する。

ＨＬＢ値１０以上の界面活性剤としては、例えば１（Ｌ
Ａ値が１０以上のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル［例えばＴｏ−１０（商品名、日光ケミカルズ
株式会社製）コ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリフール［例えばプルロニックＦ−６８（商品名
、ＢＡＳＦ社製）］、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、［例えばＭＹＳ−４０（商品名、日光ケミカル
ズ株式会社製）］、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル［例えばＢＬ−９ＥＸ　（ｍ品名、日光ケミカルズ株
式会社製）、ＢＯ−２０（商品名、日光ケミカルズ株式
会社製）コ、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテ
ル［例えば！−１０（商品名、日光ケミカルズ株式会社
製）コ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体［例えばＨ
ＣＯ−６０（商品名、日光ケミカルズ株式会社製）］、
しよ糖脂肪酸エステル［例えばＤＫエステルＦ−１６０
（商品名、第−工業製薬株式会社製）］等が挙げられる
。

これらの界面活性剤の中でも、ＨＬＢ値１２以上の界面
活性剤が好ましく、ＨＬＢ値１４以上の界面活性剤がよ
り好ましい。

これらの肚Ｂ値１０以上の界面活性剤は水溶性薬物の沈
降を防いだままで油性直腸注入剤の流動性を良くするの
で、注入容器内への充填を容易にしたり、患者に注入投
与しやすくする効果を有し、さらに油性物質からの水溶
性薬物の溶出を容易にする効果をも有する。

水溶性薬物が直腸投与で吸収され難い場合には吸収促進
剤を添加するのが望ましく、そのような吸収促進剤とし
ては例えば胆汁酸（例えばコール酸、グリフコール酸、
タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコ
ール酸、タウロデオキシフール酸、ケノデオキシコール
酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシ
コール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオ
キシコール酸、タウロウルツデオキシフール酸、リトコ
ール酸、グリコリドフール酸、タウロリトコール酸、デ
ヒドロコール酸、タウロデヒドロコール酸等）およびそ
れらのアルカリ金属塩、界面活性剤［例えば５ｐａｎ−
６０（商標、アトラス・パウダー社製）等コ、脂肪厳類
（例えばカプリン酸ナトリウム等）、キレート剤（例え
ばＥＤＴＡ等）あるいはアルドン酸のアルカリ土類金属
塩（例えばグルフン酸カルシウム等）、サリチル酸、フ
ルフェナム酸等の常用の吸収促進剤が挙げられるが、中
でもコール酸、グリコフール酸、タウロコール酸、ケノ
デオキシコール酸、およびグリコケノデオキシコール酸
が粘膜刺激性が弱く、強い吸収促進効果を示すため特に
好ましい。

この発明の油性直腸注入剤中の水溶性薬物、分散剤およ
びＩＩＬＢＨＬＢ値１０以上活性剤の組成割合は通常、
それぞれ０．０１〜ＳＯ％、０．１〜１０％、０．０１
〜１０％であるが、これらの組成割合に限定きれるもの
ではなく、適宜定めることができ、その好ましい例を後
記の実施例に示す。

また、この発明の油性直腸注入剤は上記の各成分の他に
先に例示した水溶性薬物の代謝阻害剤（例えばセファ０
スポリン系抗生物質に対するβ−ラクタマーゼインヒビ
ター、テガフールに対するウラシル等）およびゲル化剤
、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤（例えばニコチン酸ア
ミド、ズ素等）など常用の添加剤を含んでいてもよい。

この発明の油性直腸注入剤は上記の各成分を油性物質に
加えて混合し、分散させることによって製剤化できる。

油性物質としては例えば植物脂肪油（例えばオリーブ油
、大豆油、ゴマ油、サフラワー油、ナタネ油等）、動物
脂肪油（例えばミンク油、卵黄油、スクワレン等）、中
鎖飽和脂肪酸のモノ、ジあるいはトリグリセリド［例え
ばココナート肛（商標、花王石鹸株式会社製）、ミグリ
オール８１２（商標、ダイナミド・ノーペル社ｇ）、Ｍ
α（商品名、日光ケミカルズ株式会社製）等］、高級脂
肪酸（例えばオレイン酸等）、液状ラノリン、スクワラ
ン等が挙げられる。

このようにして得られる油性直腸注入剤は、直腸注入に
適した容器（例えば実開昭６３−５０３４４号に記載の
容器）に充填して使用に供される。

［発明の効果］ 次にこの発明の効果を試験例により説明する。

安定性試験 （ｉ＞試験法 後記実施例１で得られた製剤をガラスバイアルに充填し
、４０℃の恒温器に入れて加速虐待試験を行ない、外観
、含量（高速液体クロマトグラフィーにて測定） および粘度（ＥＨＤ型回転粘度計、２５℃、０、５ｒｐ
ｍにて測定）を測定した。

（ｉ）　　試験結果 上記の試験結果からこの発明の油性直腸注入剤は４０℃
で２ヶ月経日させても生薬の沈降をほとんど認めず、さ
らに製剤中の主薬の含量および粘度も変化せず安定であ
ることがわかる。

吸排試験１ （ｉ）試験法 後記実施例１で得られた油性直腸注入剤およびテガフー
ル半開（商品名：フトラフールズポ、大鵬薬品製）を−
夜絶食させたウィスター系雄性ラット５匹にそれぞれテ
ガフールとして３４ｍｇを直腸投与し、投与後０．５．
１．２．４．６および８時間に血液を採取し、血漿中テ
ガフール濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定
した。

（ｉ）　試験結果 上記の試験結果から、この発明の油性直腸注入剤はテガ
フール半開と比較して、同等またはそれ以上の吸収性を
示すことがわかる。

吸排試験２ （ｉ）試験法 後記実施例６で得られた油性直腸注入剤を、実開昭６３
−５０３４４号に記載の直腸注入容器に充填し、−夜絶
食させた９頭の雄性ピーグル大に５．３２ｇ（ウラシル
として０．４４８ｇ）直腸投与し、投与直前（０分）お
よび投与後７．５．１５．３０．６０分に血液を採取し
、血漿中ウラシル濃度を高速液体クロマトグラフィーに
より測定し、台形法により投与後０〜６０分のＡＵＧを
求めた。

Ｎ）　　試験結果 （平均士標準誤差） 上記の試験結果から、この発明の油性直腸注入剤ではウ
ラシル（デカフールの代謝阻害剤として添加）が非常に
吸収されやすいことがわかる。

［実例例］ 次にこの発明を実施例により説明する。

衷厘贋ユ テガフール　　　　　　　　　　　７５０　　ｍｇＭＧ
Ｓ−８４０ｍｇ ＴＯ−１０６ｍｇ ミグリオール８１２　　　　　　　　　適　置台　　　
計　　　　　　　　　　　　　　　２０００　　ｍｇＭ
ＧＳ−ＢおよびＴｏ−１０をｍグミオール８１２に７０
℃に加温しながら加え、次にテガフールを練合し、分散
させて、油性直腸注入剤を得る。

Ｘ星タユ セフチゾキシムナトリウム　　　２５０　　ｍｇ力価Ｍ
ＧＳ−８７５ｍｇ Ｔｏ−１０７，５ｍｇ コール酸　　　　　　　　　　　　１１２．５ｍｇｍグ
ミオール８１２　　　　　　　　　適　置台　　　計　
　　　　　　　　　　　　　　２５００　　ｍｇ実施例
１と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。

亥１１ｉユ フルオロウラシル　　　　　　　　３７．５ｍｇＭＧＳ
−Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　３０　　ｍｇｒｏ
−１０３，６ｍｇ コール酸　　　　　　　　　　　　４８　　ｍｇミグリ
オール８１２　　　　　　　　　　適　置台　　　計　
　　　　　　　　　　　　　　　１２００　　ｍｇ実施
例１と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。

裏友萱１ インシュリン　　　　　　　　　　５０国際単位ＭＧＳ
−Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　７５　　ｍｇＩＯ
−１０７，５ｍｇ コールＨ１１２，５ｍｇ ｍグミオール８１２　　　　　　　　　適　置台　　　
計　　　　　　　　　　　　　　　　　２５００ｍｇ実
施例１と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。

裏蓋■１ ＣＩ　−ｈＡＮＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２５ｍｇＭＧＳ−Ｂ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６０　　ｍｇＴｏ−１０６ｍｇ コール酸　　　　　　　　　　　　８０　　ｍｇココナ
ートＭＴ　　　　　　　　　　　適　置台　　　計　　
　　　　　　　　　　　　　　２０００　　ｍｇ実施例
１と同様の方法により油性直腸注入剤を得る。

Ｋ直迩１ テガフール　　　　　　　　　　　３．７６　ｇウラシ
ル　　　　　　　　　　　　８．４３　ｇＭＧＳ−Ｂ　
　　　　　　　　　　　　　２．ＯｇＢＯ−２０２，０
ｇ ニコチン酸アミド　　　　　　　　６．０ｇコール酸　
　　　　　　　　　　　４．０ｇミグリオール８１２　
　　　　　　　　適　置台　　　計　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００ｇＭＧＳ−ＢおよびＢＯ−２０
をｍグミオール８１２に７０℃に加温しながら加え、次
にテガフール、ウラシル、ニコチン酸アミドおよびコー
ル酸を練合し、分散させて、油性直腸注入剤を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）水溶性薬物、分散剤およびＨＬＢ値１０以上の界
   面活性剤を含有することを特徴とする油性直腸注入剤。
2. （２）水溶性薬物がテガフールである請求項（１）記載
   の油性直腸注入剤。