KR20080063790A - 활성 비타민 ｄ 화합물을 이용하는 화학 요법 또는 방사선요법과 관련된 위장 및 방광 장애의 예방 및 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료상 유효량의 비타민 D 화합물, 또는 그의 유사체(mimic)를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화학 요법제 또는 방사선 요법제 받는 환자의 위장 및 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 상기 활성 비타민 D 화합물, 또는 유사체는 중증후군적 고칼슘혈증을 유발하는 것 없이, 동물에게 고 용량의 활성 비타민 D 화합물이 투여되도록, HDPA에 의하여 투여될 수 있다.

활성 비타민 D 화합물, 방사선 요법, 화학치료제

Description

활성 비타민 Ｄ 화합물을 이용하는 화학 요법 또는 방사선 요법과 관련된 위장 및 방광 장애의 예방 및 치료{PREVENTION AND TREATMENT OF GASTROINTESTINAL AND BLADDER DISORDERS ASSOCIATED WITH CHEMOTHERAPY OR RADIATION THERAPY USING ACTIVE VITAMIN D COMPOUNDS}

본 발명은 활성 비타민 D 화합물 및 그의 유사체(mimic)를 동물에게 고 용량 펄스 투여(high dose pulse administration)로 바람직하게 투여함으로써, 동물에서 화학 요법 또는 방사선 요법으로 인해 유발되거나 또는 관련되는 위장 및 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.

암 치료는 종종 하나 이상의 화학 요법제 투여 및/또는 방사선 요법을 수반한다. 특정한 암을 가진 특정 환자에게 적합한 치료 처방계획의 선택은 부분적으로 세포독성 물질(cytotoxic agent) 또는 방사선 요법에 따라 달라지며, 하루에 1회 이상 복용하는 작은 도즈(dose)로부터 1달에 1번 가능한 드물게 복용하는 큰 도즈에 이르기까지 다를 수 있다. 이들 작용의 메카니즘과 무관하게, 세포독성 물질 및 방사선은 암세포를 완전히 죽이거나, 또는 암세포의 분열을 늦추거나 중지할 수 있다. 암을 치료하기 위한 약의 성공 여부는 정상 세포 대비 암세포의 차별적인 효과, 즉 치료지수에 따라 달라진다.

화학 요법제 또는 방사선 요법은 암을 치료하거나 또는 개선하는 것 이외에, 원하지 않은 부작용을 보통 야기한다. 이러한 부작용의 일부는 가볍고 치료가능하지만(어지럼증,메스꺼움 및 약간의 구토 및/또는 설사와 같은), 반면 다른 것들은 심각하거나 생명을 위협하는 것이다. 더 심각한 부작용들 중에는, 심각한 구토 또는 설사, 위장관출혈, 구내염, 점막염, 탈수증, 흡수장애 및 체중 감소를 포함하는 심각한 위장관련 증후군들이 있다. 이들 중후군들은 종종 환자가 견딜 수 있는 화학 요법제의 용량 또는 방사선 요법의 빈번도를 제한하고, 이로써 암의 치료를 포함한다.

화학 요법에 의해 야기되는 손상에 대하여 직접적인 예방을 제공하는 승인된 화합물은 거의 없다. 시스플라틴의 볼루스(BOLUS) 주입에 의해 야기되는 손상으로부터 신장을 보호하는 것으로 알려진 한 작용제는 S-2-(3-아미노프로필아미노)에틸포스포로시오익 산(WR 2721)이다. (Glover, D. 외, Pharmacol. Therap. 39:3-7(1988)을 참조). 그러나, 투여된 용량은 저혈압(환자의 7%)과 구토(환자의 48%)를 야기한다. 기타 보호제는 과립세포군촉진인자, 과립구/큰포식세포집락자극인자, E형-프로스타글란딘(미국특허번호.5,605,931), D-메티오닌(미국특허번호.6,187,817), 5- 클로로-6-(2-이미노피롤리딘-l-일)메틸-2,4(lH,3H)-피리미딘다이온(미국특허번호.6,479,500), 캄프토테신 유도체(미국특허번호.6,476,043),캐스파제(caspase) 저해제(미국특허번호.6,566,338), NF-κB 저해제(미국특허번호.6,841,578)를 포함한다.

화학 요법 및 방사선 요법에 관련되거나 또는 이로 야기된 위장 독성에 대 한 효과적인 예방을 제공하는 것은, "정기적인 고용량 복용" 화학 요법을 가능하게 하고 상기 치료로 인한 독성 부작용 및 합병증을 예방하는데 바람직할 것이다. 상기 예방은 승낙을 보장하는 간단한 절차에 의해 제공되며, 화학 요법제 또는 방사선 요법의 유익한 치료 효과를 방해하지 않고 제공되는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 상기의 예방을 제공하고 있다.

발명의 요약

본 발명의 한 측면은 치료상 유효량의 비타민 D 화합물, 또는 그의 유사체(mimic)를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화학 요법제 또는 방사선 요법제 받는 환자의 위장 및 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 방법이다.

본 발명의 일 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은, 암의 치료 활동을 줄이지 않고 위장 및 방광 조직에 대한 치료효과에 내성이 있도록 환자의 욕구를 제한하며, 위장 및 방광 조직에 대한 화학 요법 및/또는 방사선 요법의 부작용을 줄이기에 충분한 복용랑으로 간헐적으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물, 또는 그 유사체는 고 용량 펄스 투여(HDPA)에 의하여 투여되며, 이로 인해 상기 활성 비타민 D 화합물, 또는 그 유사체의 고 용량(high doses)이 심각한 징후적 고칼슘혈증을 유발하지 않고 동물에게 투여된다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 치료 효과적인 활성 비타민 D 화합물의 최대 혈장 농도를 얻기 위해 충분한 복용량으로 투여된다.

또 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 약 10㎍ 내지 약 75㎍의 칼시트리올, 더 바람직하게는, 약 45㎍의 칼시트리올을 포함하는 일 회 단위 투약 형(unit dosage)으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 활성 비타민 D 화합물은 약 50%의 미글리올(MIGLYOL) 812 및 약 50%의 토코페롤 PEG-1000 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는 포물레이션의 부분으로서 투여된다. 상기 활성 비타민 D 화합물은 경구로, 정맥주사로, 비경구로, 직장으로, 국소적으로, 코로, 또는 경피적으로 투여될 것이다.

추가적인 실시형태에서, 상기 활성 비타민 D 화합물은, 환자의 위장 장애를 예방하고, 치료하거나 개선하는데 유용한 하나 이상의 치료제와 함께 투여된다.

본 발명은 화학 요법제 또는 방사선 요법에 의해 발생하는 손상으로부터 위장 및 방광 세포와 조직을 보호하는 방법을 제공한다. 특히, 탁소티어^®와 간헐적인 고 용량(즉, 하루 300μg 의 고 용량)의 칼시트리올을 가지고 치료한 말기 전립선암 환자(즉, 안드로겐 비의존성 전립선암 환자)가 메스꺼움, 구토, 설사 및 탈수증을 포함하는 위장 장애를 경험하지 않았다는 것은 놀라운 발견이었다. 이러한 부작용의 예방 또는 치료는 암 화학 요법 또는 방사선 요법의 사망률의 감소 및/또는 화학 요법 또는 방사선 요법의 더 고용량이고 더 치유력 있는 복용량의 처방(regimen)이 이러한 심각한 부작용 없이 암환자에게 전달되게 하는 가능성에 있어서 유익하다.

따라서, 본 발명은 화학 요법 또는 방사선 요법과 관련하거나 또는 이로 유발되는 부작용을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 뇌암(brain cancer), 유방암, 그리고 결장암, 직장(colorectal)암, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 직장(rectal)암을 포함하는 위장계통의 암, 그리고 방광암, 전립선암, 신장 세포암, 고환암을 포함하는 비뇨생식부의 암, 그리고 경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암을 포함하는 부인과 암, 두경부암(head and neck cancer), 그리고 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성(promyelocytic) 백혈병, 만성 폐쇄성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모양(毛樣) 세포성 백혈병을 포함하는 각종 백혈병, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 호지킨스(Hodgkin's) 임파종, 비호지킨스 임파종, 흑색종, 다발성 골수종 및 육종을 포함하는 다양한 암의 화학 요법 또는 방사선 요법과 관련되거나 이로 인해 유발되는 위장 및 방광 장애의 개선, 예방 또는 치료에 관한 것이며, 상기 암의 종류가 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 한 측면에서, 활성 비타민 D 화합물은 고칼슘혈증 효과를 감소시키며, 고 용량 상기 조성물이 심각한 증후군적 고칼슘혈증이 유발되는 것 없이 동물에게 투여되는 것을 가능하게 한다. 상기 고칼슘혈증 효과의 감소는 활성 비타민 D 화합물 그 자체, 상기 화합물이 투여되는 투여계획에 의한 것이거나 또는 양쪽 다에 의한 것이다.

여기에 사용된 상기 용어 "~와 관련하거나 이로 유발된 위장 및 방광 장애" 는 환자가 화학 요법 또는 방사선 요법 동안 또는 이후 발생될 수 있는 위장 및/또는 방광 장애를 나타낸다. 상기 용어는 화학 요법 또는 방사선 요법과 상기 질환 간에 직접 또는 간접적인 우연의 고리가 증명되는지 여부와 관계없이, 환자가 화학 요법 또는 방사선 요법의 도중, 또는 마치는 즉시에 겪게 되는 모든 위장 및 방광장애를 포함하는 것을 의미한다. 위장 및 방광 장애는 치료 개시 48시간 내에 발생하는 급성 장애와 치료 종료 후 몇 일에서 몇 주 내 발생하는 지연장애를 포함한다. 한 실시형태에서, 화학 요법 또는 방사선 요법의 종료 후 8주 내에 발전한 위장 및 방광 장애는 화학 요법 또는 방사선 요법 "과 관련하거나 또는 이로 유발되는 위장 및 방광 장애"에 포함된다.

여기에서 사용된 용어 "위장 장애"는 입, 식도, 위, 소장, 대장 및 직장을 포함하는 위장관의 부분과 관련한 장애를 나타낸다. 위장 장애는 메스꺼움, 구토, 설사, 위장관출혈, 식도염, 구내염, 구강건조증, 점막염, 췌장염, 대장염, 직장염, 섬유증, 변비, 복부 경련, 복통, 탈수증, 흡수장애, 식욕부진 및 체중감소를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 용어 "방광 장애"는 방광과 관련한 장애를 나타낸다. 방광 장애는 점막염, 방광염, 출혈성 방광염, 배뇨장애, 급성요축적, 혈노, 및 방광통을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 이를 테면, 메스꺼움, 구토, 설사, 위장관출혈, 구내염, 점막염, 탈수증, 흡수장애, 체중감소, 방광염, 출혈성 방광염, 배뇨통, 급성요축적, 혈뇨 또는 방광통과 같은 위장 또는 방광 장애와 관련되거나 또는 이로 도입되는 화학 요법 및/또는 방사선 요법의 예방하는 결과를 갖기에 충분한 치료제의 양을 나타낸다. 이를 테면, 치료상 유효량은 위장 또는 방광 증후군의 정도를 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 까지 줄이는 치료제의 양을 나타낸다. 상기 위장 또는 방광 장애의 정도는 이 기술분야 통상의 기술자에 의해 측정될 수 있다.

여기에 사용된 상기 용어 "예방하다, 예방하는, 및 예방" 은 위장 또는 방광 장애와 관련하거나 이로 도입되는 화학 요법 및/또는 방사선 요법의 발생 감소를 나타내는 것을 의도로 한다. 상기 예방은 완전한, 이를 테면, 위장 또는 방광 장애가 전혀 없는 것일 수 있다. 상기 예방은 부분적인 것일 수도 있으며, 이로 인해 위장 또는 방광 장애는 본 발명 없이 발생하였을 것보다 덜할 수 있다. 이를 테면, 본 발명의 방법을 사용하는 위장 또는 방광 장애의 정도는 본 발명 없이 발생하였을 위장 또는 방광 장애의 정도보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 덜할 수 있다.

본 발명에 사용되는 화학 요법제는 암의 치료를 위하여 사용되어왔거나, 현재 사용되는, 유용하다고 알려진, 또는 미래에 유용할 것이라고 확인된 기타 작용제를 포함하며, 화학적 및 생물학적 작용제를 모두 포함하고 있다. 화학 요법제의 예는 아바릴릭스(abarelix), 알데스루킨(Aldesleukin), 알렘투주마브 (alemtuzumab), 알리트레티노인 (alitretinoin), 알로퓨리놀(allopurinol), 알트레타민(altretamine), 아미포스틴 (amifostine), 아나스트로졸(anastrozole), 삼산화비소(arsenic trioxide), 아스파라기나아제(asparaginase), 아자사이티딘(azacytidine), 생 BCG (BCG live), 베바세이주맵(bevaceizumab), 벡사로텐 (bexarotene), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조미브(bortezomib), 부술판(busulfan), 칼러스테론(calusterone),캄프토테신(camptothecin), 카펙시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine), 셀레콕시브(celecoxib), 세툭시맵(cetuximab), 클로람부실(chlorambucil), 시나칼셋(cinacalcet), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다베포에틴 알파 (darbepoetin alfa), 다우노루비신(daunorubicin), 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 덱스라족산(dexrazoxane), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 드로모스타놀론 (dromostanolone), 엘리엇 비 용액 (Elliott's B solution), 에피루비신 (epirubicin), 에포에틴 알파(Epoetin alfa), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포사이드(etoposide), 엑시메스탄(exemestane), 필그라스팀(filgrastim), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 풀베스트란트(fulvestrant), 겜시타빈(gemcitabine), 겜투주맵 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 제피티닙(gefitinib), 고세렐린 (goserelin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이브리투모맵 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이매티닙(imatinib), 인터페론 알파 (interferon alfa)-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸(irinotecan), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민 (meclorethamine), 메게스트롤(megestrol), 멜팔란 (melphalan), 머캡토퓨린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메토트렉세이트 (methotrexate), 메톡살렌(methoxsalen), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 미토마이신 C, 미토탄(mitotane), 미토산트론(mitoxantrone), 난드롤론(nandrolone), 노페투모맵 (nofetumomab), 오블리머센(oblimersen), 오프렐베킨(oprelvekin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 팍클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 페가데마제 (pegademase), 페가스파르가제 (pegaspargase), 페그필그라스팀 (pegfilgrastim), 페메트렉시드(pemetrexed), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 폴리페프로산 (polifeprosan), 폴피머(porfimer), 프로카바진(procarbazine), 퀴나크린(quinacrine), 라스부리카세(rasburicase), 리툭시맵(rituximab), 사르그라모스팀(sargramostim), SN- 38, 스트렙토조신 (streptozocin), 탈크(talc), 타목시펜(tamoxifen), 타르세바(tarceva), 테모졸로마이드(temozolomide), 테니포사이드(teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 토시투모맵(tositumomab), 트라스투주맵(trastuzumab), 트레티오닌(tretinoin), 우라실 머스타드(uracil mustard), 발루비신 (valrubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 졸레드로네이트(zoledronate)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

화학 요법제는 또한, 염증을 개선하는데 사용되는 것으로 알려진 항염증 약품을 포함할 수도 있다. 적합한 항염증 약품은, 살리실산염(이를 테면, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살리실산 메틸, 살사레이트(salsalate) 및 디플루니살(diflunisal)), 아세트산(이를 테면, 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 아세클로페낙(aceclofenac) 및 디클로페낙(diclofenac)), 2-아릴 프로피온산 또는 프로펜(이를 테면, 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 플러비프로펜(flurbiprofen), 옥사프로진(oxaprozin)), N-아릴안트라닐산 또는 페남산(N-arylanthranilic acids or fenamic acid)(이를 테면, 메페남산(mefenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid) 및 메클로페나메이트(meclofenamate)), 에놀산 또는 옥시캄(enolic acids or oxicams)(이를 테면, 피록시캄(piroxicam) 및 멜록시캄(meloxicam)), cox 억제제(이를 테면, 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib: 시장에서 철회), 발데콕시브 (valdecoxib), 파레콕시브(parecoxib) 및 에토리콕시브(etoricoxib)), 니메술리드(nimesulide)와 같은 설포나닐리드(sulphonanilides),나프틸알카논(naphthylalkanones)(이를 테면, 나부메톤(nabumetone)), 피라노카르복실산(pyranocarboxylic acids)(이를 테면, 에토도락(etodolac)) 및 피롤(pyrroles)(이를 테면, 케토롤락)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

화학 요법제는 면역조절제를 더 포함한다. 면역조절제(Immunomodulatory agents), 면역조절자(Immunomodulants), 면역 조절자(Immunomodulators) 또는 면역조절 약제(Immunomodulatory drugs)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않은 여기 사용된 용어 "면역조절제(Immunomodulatory agents)" 및 그의 변종은 숙주의 면역체계을 조절하는 작용제를 나타낸다. 특히, 면역조절제는 하나 이상의 외부항체에 대응하도록 대상의 면역체계능을 변경하는 작용제이다. 특별한 실시예에서, 상기 면역조절제는 대상의 면역 반응의 한 국면을 변경하는 작용제, 예를 들어,상기 작용제는 Th1 로부터 Th2 반응으로 면역 반응을 이동시킨다. 어떤 실시형태에서, 면역조절제는 대상의 면역체제를 억제하거나 감소시키는 작용제이다(즉, 면역억제제). 어떤 실시형태에서, 면역조절제는 대상의 면역체제를 활성화하거나 증가시키는 작용제이다(즉, 면역자극제).

본 발명에 유용한 면역조절제는 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 프로틴, 핵산 (예를 들어, 안티센스 누클레오타이드 시퀀스, 삼중나선 및 생물학적 활성 프로틴, 폴리펩타이드,또는 펩타이드를 인코딩(encoding)하는 누클레오타이드 서열을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 DNA 및 RNA 폴리누클레오타이드), 항체, 합성 또는 자연 무기 분자, 모방제(mimetic agent), 및 합성 또는 자연 유기 분자를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 암치료에 특히 유용한 면역조절제는 탈리도미드(thalidomide)이다.

암치료에 유용한 면역억제제의 예는 글루코코르티코이드 수용체 작용제(예를 들어, 코르티슨(cortisone), 덱사메타손, 하이드로코르티슨, 베타메타손), 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크로리무스 및 피메크로리무스와 같은), 임뮤노필린(immunophilin: 예를 들어, 싸이클로스포린 에이) 및 mTOR 억제제(예를 들어, Wyeth에 의해 RAPAMUNE^®으로 시장판매되는 시로리무스)를 포함하고 있다. 암치료에 유용한 면역자극제는 인터페론 및 지도부딘(Zidovudine(AZT))을 포함한다.

본 발명에 사용되는 방사선 요법은 암치료를 위하여 사용되어왔거나, 현재 사용되는, 유용하다고 알려진, 또는 미래에 유용할 것이라고 확인된 기타 치료를 포함하고 있다. 방사선 요법의 예는 근접치료, 방사성 핵종 치료, 외부 빛살 방사선요법(external-beam radiation therapy), 온열치료(냉동절제 치료, 고열치료), 방사선 외과, 하전입자 방사선치료(charged-particle radiotherapy), 중성자 방사선 요법, 광역동치료를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 부가적인 치료로써 유용한 치료제는, 소분자, 합성약, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 핵산 (예를 들어, 안티센스 누클레오타이드 시퀀스, 삼중나선 및 생물학적 활성 단백질, 폴리펩타이드,또는 펩타이드를 인코딩(encoding)하는 누클레오타이드 서열을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 DNA 및 RNA 폴리누클레오타이드), 항체, 합성 또는 천연 무기 분자, 모방제(mimetic agent), 및 합성 또는 천연 유기 분자를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여기에 기재된 발명에 따른 위장 또는 방광 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위하여 유용하다고 알려진, 또는 사용되었던 또는 현재 사용되고 있는 작용제는, 활성 비타민 D 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시형태에서, 치료제는 항염증제, 항생제, 항구토제, 항세포사멸제(anti-apoptotic agents), 식욕부진완화제(anti-anorexic agents), 또는 항위장관출혈제일 수 있다.

위장 또는 방광 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 적합한 항염증제는 이를 테면, 아스피린, 살리실산 메틸, 및 디플루니살(diflunisal)과 같은 살리실레이트; 이를 테면, 인도메타신, 술린닥(sulindac) 및 디클로페낙(diclofenac)과 같은 아릴알칸산; 이를 테면, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 케토로락(ketorolac)과 같은 2-아릴 프로피온산(프로펜); 이를 테면, 메페남산과 같은 N-아릴안트라닐산(페남산); 이를 테면, 피록시캄(piroxicam) 및 멜록시캄(meloxicam)과 같은 옥시캄(oxicams); 이를 테면, 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 파레콕시브(parecoxib) 및 에토리콕시브(etoricoxib)와 같은 cox 억제제; 및 니메술리드(nimesulide)와 같은 설포나닐리드(sulphonanilides)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

위장 또는 방광 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 사용되는 항생제는 아미노글리코시드, 베타-락탐, 당펩타이드 항생제, 마크로라이드, 옥사졸리디논, 폴리믹신, 퀴놀론(플루오로퀴놀론),스트렙토그래민, 설포나마이드 및 테트라사이클린을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 아미노글리코시드는 아미카신, 디베카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 시소마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신을 포함한다. 베타-락탐은 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴과 같은 카바페넴; 세팔렉신, 세퓨록심, 세파드록실 및 페니실린과 같은 세팔로스포린을 포함한다. 폐니실린은 벤자틴페니실린, 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸페니실린(페니실린 V), 프로카인페니실린, 메티칠린, 다이클록사실린, 플루클록사실린, 아목시실린, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 아졸실린 및 카베니실린을 포함한다. 당펩타이드 항생제는 반코마이신, 테이코플라닌, 라모플라닌 및 데카플라닌을 포함한다. 항생제로 적합한 마크로라이드는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클래리스로마이신, 록시트로마이신 및 케토라이드를 포함한다. 항생제로 적합한 옥사졸리디논은 라인졸리드, 퀸누프리스틴/달포프리스틴을 포함한다. 항생제로 적합한 폴리마이신은 폴리마이신 B와 콜리스틴을 포함한다. 항생제로 적합한 퀴놀론(플루오로퀴놀론)은 사이프로프록사신, 에녹사신, 그레파프록사신, 레보프록사신, 로메프록사신, 놀프록사신, 스파프록사신, 오프록사신, 트로바프록사신 및 낼리딕산을 포함한다. 항생제로 적합한 테트라사이클린은 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 클로르테트라사이클린을 포함한다.

위장 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 적합한 항구토제는 세로토닌 길항제(이를 테면, 메토클로프라마이드(metoclopramide), 온단세트론, 그라니세트론(granisetron), 프로피세트론, 돌라세트론 (dolasetron)), 코르티코스테로이드(이를 테면, 덱사메타존), 도파민 길항제(이를 테면, 프로클로르페라진(prochlorperazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 티에틸페라진(thiethylperazine), 할로페리돌(haloperidol)), 및 카나비노이드(cannabinoids)(이를 테면, 드로나비놀(dronabinol))을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

위장 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 적합한 항세포사멸제(Anti-apoptotic agents)는 캐스파제 저해제(이를 테면, 미국특허번호 6,566,338에 개시되었으며, 온전히 그대로 여기에 결합된) 및 항세포사멸 Bcl-2 패밀리 멤버 억제제(이를 테면, 고시폴 (gossypol))을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

위장 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 적합한 식욕부진완화제(anti-anorexic agents)는 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 코르티코스테로이드(corticosteroids)(이를 테면, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론), 메토클로프라마이드, 단백 동화 스테로이드(anabolic steroids)(이를 테면, 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate)), 황산히드라지늄, 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 인도메타신, 펜톡시필린(pentoxifylline) 및 카나비노이드(이를 테면, 드로나비놀)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

위장 또는 방광 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 적합한 항위장관출혈제는 제산제, H₂-수용체 길항제(이를 테면, , 라니티딘, 파모티딘) 및 수크랄페이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

여기에 사용된 " 한 하나 이상의 치료제와 조합하는 활성 비타민 D 화합물, "은 활성 비타민 D 화합물 및 하나 이상의 치료제가 결합한 투여를 나타내도록 의도되었으며, 여기서 활성 비타민 D 화합물은 치료제의 투여 이전에, 치료제의 투여와 병행하여, 또는 치료제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 상기 활성 비타민 D 화합물은 치료제 이전 또는 이후 3주까지 투여될 수 있으며, 병용치료도 사료될 수도 있다.

여기에 사용된 용어" 활성 비타민 D 화합물"은 대상에 투여되거나 또는 세포에 접촉될 시에 생물학적으로 활성이거나 활성이 되는(이를 테면, 비타민 D 수용체에 결합되어 이를 자극하는)비타민 D 화합물을 나타내는 것을 의도로 한다. 활성 비타민 D 화합물은 투여로 인해 고칼슘혈증을 유발하는 화합물 및 유발하지 않는 화합물을 포함한다. 비타민 D 화합물의 생물학적 활성은 이 기술 분야의 잘 알려진 하나의 기술인, 이를 테면 비타민 D에 의해 조절되는 유전자의 표출을 측정하는 면역분석인 분석(법)에 의하여 측정될 수 있다. 비타민 D 화합물은 체내 다른 활성 수준으로 몇 개의 형식(FORM) 내에 존재한다. 예를 들어, 비타민 D 화합물은 탄소-25 포지션의 간에서 하이드록실화를 처음 경험함으로써 부분적으로 활성화되며, 다음으로 탄소-1 포지션에서 추가 하이드록실화에 의해 신장에서 충분히 활성화될 수 있다. 원형(prototypical) 활성 비타민 D 화합물은 1α,25-하이드록시비타민 D₃ 이며, 칼시트리올(calitriol)로도 알려진다. 다수의 기타 다른 활성 비타민 D 화합물이 알려졌으며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 다음의 특허에 기재된 바와 같은 비타민 D 화합물의 유사체(analogs), 상동체 (homologs), 유사체(mimics) 및 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 미국특허번호 4,391,802(1α-하이드록시비타민 D 유도체); 4,717,721 (콜레스테롤 또는 에고스테롤 곁사슬보다 길이가 긴 17 곁사슬의 1α-하이드록시 유도체); 4,851,401(시클로펜타노-비타민 D 유사체); 4,866,048 및 5,145,846(알키닐, 알케닐, 및 알카닐 곁사슬를 가진 비타민 D_{3 ,} 유사체); 5,120,722(트리하이드록시칼시페롤); 5,547,947(플루오로-콜레칼시페롤 화합물); 5,446,035(메틸 치환 비타민 D); 5,411,949(23-옥사-유도체); 5,237,110(19-노르-비타민 D 화합물); 4,857,518 (수산화된 24-호모-비타민 D 유도체). 특별한 실시예는 ROCALTROL(로체 연구소); 주입가능한 칼시트리올 CALCIJEX; EB 1089(24a, 26a,27a-트리호모-22,24-디엔-1α,25-(OH)₂-D₃, KH 1060(20-에피-22-옥사-24a,26a,27a-트리호모-1α,25-(OH)₂-D₃), MC 1288 (1,25-(OH)₂-20-에피-D₃) 및 MC 903(칼시포트리올, 1α24s-(OH)₂-22-에네-26,27-디하이드로-D₃)을 포함하는 레오 제약회사의 시험용 약; 1,25-(OH)₂-16-에네-D₃, 1,25-(OH)₂-16-에네-23-인-D₃, 및 25-(OH)₂-16-에네-23-인-D₃을 포함하는 로체 제약회사의 약제; 츄가이 제약 22-옥사칼시트리올(22-옥사-1α,25-(OH)₂-D₃; 일리노이주 대학으로부터의 1α-(OH)-D₅; 및 ZK 161422(20-메틸-1,25-(OH)₂-D₃)와 ZK 157202(20-메틸-23-에네-1,25-(OH)₂-D₃)를 포함하는 메디컬 케미스트리-쉐링 AG 기관의 약; 1α-(OH)-D₂; 1α-(OH)-D₃ 및 1α-(OH)-D₄ ,25(OH)-D₂ ; 25(OH)-D₃; 25(OH)-D₄를 포함한다. 추가적인 실시예는 1α,25-(OH)₂-26,27-d₆-D₃; 1α,25-(OH)₂-22-에네-D₃; 1α,25-(OH)₂-D₃ ;1α,25-(OH)₂-D₂ ; 1α,25-(OH)₂-D₄; 1α,24,25-(OH)₃-D₃;1α,24,25-(OH)₃-D₂;1α,24,25-(OH)₃-D₄;1α-(OH)-25-FD₃;1α-(OH)-25-FD₄;1α-(OH)-25-FD₂; 1α,24-(OH)₂-D₄; 1α,24-(OH)₂-D₃;1α,24-(OH)₂-D₂;lα,24-(OH)₂-25-FD₄; lα,24-(OH)₂-25-FD₃; lα,24- (OH)₂-25-FD₂;1α,25-(OH)₂-26,27-F₆-22-에네-D₃;1α,25-(OH)₂-26,27-F₆-D₃;1α,25S-(OH)₂-26-F₃-D₃;1α,25-(OH)₂-24-F₂-D₃; 1α,25S,26-(OH)₂-22-에네-D₃; 1α,25R,26-(OH)₂-22-에네-D₃;1α,25-(OH)₂-D₂;1α,25-(OH)₂-24-에피-D₃;1α,25-(OH)₂-23-인-D₃;1α,25-(OH)₂-24R-F-D₃;1α,25S,26-(OH)₂-D₃; 1α,24R-(OH)₂-25F-D₃; 1α,25-(OH)₂-26,27-F₆-23-인-D₃;1α,25R-(OH)₂-26-F₃-D₃; 1α,25,28-(OH)₃-D₂; 1α,25-(OH)₂-16-에네-23-인-D₃; 1α,24R,25-(OH)₃-D₃; 1α,25-(OH)₂-26,27-F₆-23-에네-D₃;1α,25R-(OH)₂-22-에네-26-F₃-D₃;1α,25S-(OH)₂-22-에네-26-F₃-D₃; 1α,25R-(OH)₂-D₃-26,26,26-d₃;1α,25S-(OH)₂-D₃-26,26,26-d₃; 및 1α,25R-(OH)₂-22-에네-D₃-26,26,26-d₃를 포함한다. 추가적인 실시예는 미국특허번호6,521,608에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 미국특허번호, 6,503,893, 6,482,812, 6,441,207, 6,410,523, 6,399,797, 6,392,071, 6,376,480, 6,372,926, 6,372,731, 6,359,152, 6,329,357, 6,326,503, 6,310,226, 6,288,249, 6,281,249, 6,277,837, 6,218,430, 6,207,656, 6,197,982, 6,127,559, 6,103,709, 6,080,878, 6,075,015, 6,072,062, 6,043,385, 6,017,908, 6,017,907, 6,013,814, 5,994,332, 5,976,784, 5,972,917, 5,945,410, 5,939,406, 5,936,105, 5,932,565, 5,929,056, 5,919,986, 5,905,074, 5,883,271, 5,880,113, 5,877,168, 5,872,140, 5,847,173, 5,843,927, 5,840,938, 5,830,885, 5,824,811, 5,811,562, 5,786,347, 5,767,111, 5,756,733, 5,716,945, 5,710,142, 5,700,791, 5,665,716, 5,663,157, 5,637,742, 5,612,325, 5,589,471, 5,585,368, 5,583,125, 5,565,589, 5,565,442, 5,554,599, 5,545,633, 5,532,228, 5,508,392, 5,508,274, 5,478,955, 5,457,217, 5,447,924, 5,446,034, 5,414,098, 5,403,940, 5,384,313, 5,374,629, 5,373,004, 5,371,249, 5,430,196, 5,260,290, 5,393,749, 5,395,830, 5,250,523, 5,247,104, 5,397,775, 5,194,431, 5,281,731, 5,254,538, 5,232,836, 5,185,150, 5,321,018, 5,086,191, 5,036,061, 5,030,772, 5,246,925, 4,973,584, 5,354,744, 4,927,815, 4,804,502, 4,857,518, 4,851,401, 4,851,400, 4,847,012, 4,755,329, 4,940,700, 4,619,920, 4,594,192, 4,588,716, 4,564,474, 4,552,698, 4,588,528, 4,719,204, 4,719,205, 4,689,180, 4,505,906, 4,769,181, 4,502,991, 4,481,198, 4,448,726, 4,448,721, 4,428,946, 4,411,833, 4,367,177, 4,336,193, 4,360,472, 4,360,471, 4,307,231, 4,307,025, 4,358,406, 4,305,880, 4,279,826, 및 4,248,791 도 참조.

여기에 사용된 용어 "유사체(mimic)"는 비-세코스테로이드 비타민 D 유사체 화합물을 나타내도록 의도되었다. 일반적으로, 이러한 비-세코스테로이드 비타민 D 유사체는, 일반적으로 비타민 D화합물로 알려진 화합물 종류 내에서 구조적으로 감소하지는 않고 비타민 D 핵 수용체의 활성을 조정하는 화합물이다. 상기 비타민 D 유사체의 실시예는 미국특허 6,218,430 및 WO 공개 2005/037755에 의해 개시된 비스-아릴 유도체(Bis Aryl derivatives)를 포함한다. 본 발명에 적합한 비-세코스테로이드 비타민 D 유사체 화합물의 추가적이 예는 미국특허 6,831,106, 6,706,725, 6,689,922, 6,548,715, 6,288,249, 6,184,422, 6,017,907, 6,858,595 및 6,358,939에서 발견할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서는 식 1을 가지는 비-세코스테로이드 비타민 D 유사체 화합물을 사용한 방법이 묘사되었다:

상기 식에서,

R¹ 과 R² 는 각 독립적으로 할로, 할로알킬, 슈도할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나;또는

R¹ 과 R² 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 다음의 시클로알킬을 형성하며:

상기 식에서,

k는 1에서 6까지의 정수이며; 또는

R¹ 과 R² 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는데, 상기 헤테로시클릴은 다음을 이루는 기로부터 선택되며:

상기 식에서, A는, R^x가 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -R¹⁴-C(J)R¹⁵, -R¹⁴-C(J)OR¹⁵, -R¹⁴-C(J)R¹⁶OR¹⁵, -R¹⁴-C(J)SR¹⁶, -R¹⁴-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹, -R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹, -R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)S(O)_PR²⁰, -R¹⁴-S(O)_PN(R¹⁸)R¹⁹, 또는 -R¹⁴-S(O)_PR²⁰ 인, -O-, -NR^X-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 이며; 그리고 상기 식에서 B는 R^y가 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인, -O-, -S- 또는 -NR^y이며; 각각의 P는 독립적으로 0 내지 2이며,

R³ 과 R⁴ 는 각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 슈도할로, 니트로, 시아노, 아지도, -R¹⁴-OR¹⁵, -R¹⁴-N(R¹⁸)R¹⁹, -R¹⁴-SR¹⁵, -R¹⁴-OC(J)R¹⁵,-R¹⁴-NR¹⁷C(J)R¹⁵, -R¹⁴-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹, -R¹⁴-NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹, -R¹⁴-NR¹⁷C(J)OR¹⁵, -R¹⁴-C(J)R¹⁵, -R¹⁴-C(J)OR¹⁵, -R¹⁴-C(J)SR¹⁵, -R¹⁴-C(J)N(R¹⁸)R¹⁹, 또는 -R¹⁴-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ 이며;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 슈도할로, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이며;

X는 R²⁵ 이고 ;

Y는 독립적으로 R³⁰, -OR³¹, -SR³² 또는 -N(R³³)(R³⁴)이며,

R²⁵ 와 R³⁰ 은 각 독립적으로 다음과 같은 (ⅰ) 또는 (ⅱ)으로부터 선택되며:

(ⅰ) 할로, 슈도할로, 니트로, 시아노, 티옥소, 아지도, 아미디노, 구아니디노, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, -OR¹⁵, -OR¹⁶OR¹⁵, -N(R¹⁸)R¹⁹ ,-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ , -SR¹⁵, -SR¹⁶SR¹⁵, -N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰ , -OC(J)R¹⁵, -NR¹⁷C(J)R¹⁵, -OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)OR¹⁵, -OC(J)OR¹⁵, -P(R²¹)₂, -P(O)(R²¹)₂, -OP(O)(R²¹)₂, -C(J)R¹⁵, -C(J)OR¹⁵, -C(J)SR¹⁶, -C(J)(R¹⁸)R¹⁹, -C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹, -C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -C(R¹⁷)=NOR¹⁵, -C(R¹⁷)=NR¹⁷, -C(R¹⁷)=NN(R¹⁸)R¹⁹ 및 -C(=NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ 으로 이루어진 기로부터 각 독립적으로 선택된 한 개 내지 10개의 치환기로 치환될 수 있는, 선택적으로 치환된 알킬; 또는

(ⅱ) 옥소, 티옥소, 할로, 슈도할로, 니트로, 시아노,아지도,아미디노, 구아니디노, -OR¹⁵, -OR¹⁶OR¹⁵, -N(R¹⁸)R¹⁹ ,-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ , -SR¹⁵, -SR¹⁶SR¹⁵, -S(O)_pR²⁰, -N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰,-OC(J)R¹⁵, -NR¹⁷C(J)R¹⁵ , -OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)OR¹⁵, -OC(J)OR¹⁵, -P(R²¹)₂, -P(O)(R²¹)₂, -OP(O)(R²¹)₂, -C(J)R¹⁵, -C(J)OR¹⁵,-C(J)SR¹⁶, -C(J)N(R¹⁸)R¹⁹ ,-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹, -C(J)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -C(R¹⁷)=NOR¹⁵, -C(R¹⁷)=NR¹⁷, -C(R¹⁷)=NN(R¹⁸)R¹⁹, -C(=NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ , 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 기로부터 각 독립적으로 선택된 한 개 내지 10개의 치환기로 치환될 수 있는, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐;

여기서, R³¹, R³², R³³, 및 R³⁴ 은 각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬이며; 옥소, 할로, 슈도할로, 니트로 시아노 (nitro cyano), 아지도, 아미디노, 구아니디노, -OR¹⁵, -OR¹⁶OR¹⁵, -N(R¹⁸)R¹⁹ ,-N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ , -SR¹⁵, -SR¹⁶SR¹⁵, -S(O)_pR²⁰, -N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -OC(J)R¹⁵, -NR¹⁷C(J)R¹⁵ ,-OC(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)N(R¹⁸)R¹⁹ , -NR¹⁷C(J)OR¹⁵, -OC(J)OR¹⁵, -P(R²¹)₂, -P(O)(R²¹)₂, -OP(O)(R²¹)₂, -C(J)R¹⁵, -C(J)OR¹⁵, -C(J)SR¹⁶, -C(J)N(R¹⁸)R¹⁹ ,-C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹, -C(J)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -C(J)N(R¹⁷)N(R¹⁷)S(O)_pR²⁰, -C(R¹⁷)=NOR¹⁵, -C(R¹⁷)=NR¹⁷, -C(R¹⁷)=NN(R¹⁸)R¹⁹, -C(=NR¹⁷)N(R¹⁸)R¹⁹ , 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 및 R³⁴ 로 이루어진 기로부터 각 독립적으로 선택된 한 개 내지 10개의 치환기로 치환될 수 있는 이들 모두는 부가적으로 수소가 될 수 있으며;

여기서, 각각의 R¹⁴는 독립적으로 직접결합 또는 알킬렌이며;

여기서, 각각의 R¹⁵ 및 R¹⁷ 은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이 모두는, 치환시, 할로, 시아노, 하이드록시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;

여기서, 각각의 R¹⁶ 및 R²⁰ 은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이들 모두는, 치환시, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;그리고

여기서, 각 R¹⁸및 R¹⁹ 은 독립적으로 선택적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아케릴, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이들 모두는 이 모두는, 치환시, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며;

또는 여기서 R¹⁸ 과 R¹⁹는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;

각 R²¹ 은 독립적으로 알킬, -OR²² 또는 -N(R²³)R²⁴ 이며,

각 R²² 은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬이며;

R²³ 과 R²⁴ 는 각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬이며;

또는 R²³ 과 R²⁴ 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;

단일이성체 혼합이성체, 또는 레이세믹(racemic)혼합물로; 용매화합물 또는 다형태로; 또는 전구약물 또는 대사물로; 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염으로, 각 J는 독립접으로 O 또는 S 이다.

한 실시예에서, R¹ 과 R² 는 치환된 시클로헥실을 형성하며, 상기 시클로헥실은 겜-디아릴(gem-diaryl) 치환기와 관련한 4-포지션에서 치환 시, 할로, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 이루어진 기로부터 선택된 한 치환기로 치환될 수 있다.

다른 실시예에서, R²⁵과 R³⁰는 -CH₂C00H, -CH₂-5-테트라졸릴,-CH₂C00Me, -CH₂C00Et, -CH₂NH(CH₂C00H),-CH₂N(C(O)Me)(CH₂C00H), -CH₂-N-피롤리딘-2-1, -CH₂-(1-메틸피롤리딘-2-1-3-일), -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NMe₂, -CH₂C(O)NHMe, -CH₂C(O)-N-피롤리돈, -CH(OH)COOH, -CH(OH)C(O)NH₂, -CH(OH)C(O)NHMe, -CH(OH)C(O)NMe₂, -CH(OH)C(O)NEt₂, -CH₂CH₂C00H, -CH₂CH₂C00Me, -CH₂CH₂C00Et, -CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NHMe, -CH₂CH₂C(O)NMe₂, 또는 -CH₂CH₂-5-테트라졸릴이 아니다.

본 발명의 다른 면에서는 다음의 비-세코스테로이달 비타민 D 유사체 화합물을 사용한 방법이 묘사되었다:

3-(2-메틸-4-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-1-페닐-에틸}-페녹시)-프로판-1,2-디올;

3-(4-{4-[4-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-4-일}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;

3-(4-{4-[4-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-4-일}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

1-{4-[4-(2(S),3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-페닐]-4-[4-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-일}-에타논(ethanone);

1-(4-{1-아세틸-4-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-부톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-4-일}-2-메틸-페녹시)-3,3-디메틸-부탄-2-1;

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3-메틸페닐]-프로필}-2-메틸페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-에틸-3-하이드록시펜틸)-3-메틸페닐]-프로필}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸페닐]-프로필}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-메틸페닐]-프로필}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-(2-에틸-4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-3-메틸페닐]-프로필}-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-3-메틸페닐]-프로필}-2-메틸-페녹시)-프로판-1,2(S)-디올;

3-[4-(1-에틸-1-{4-[3(S)-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-3-메틸페닐}-프로필)-2-메틸-페녹시]-프로판-1,2(S)-디올;

3-[4-(1-에틸-1-{4-[3(R)-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-3-메틸페닐}-프로필)-2-메틸-페녹시]-프로판-1,2(S)-디올 및

3-(4-{1-에틸-1-[4-(3-하이드록시-4,4-디메틸펜틸)-페닐]-프로필}-2-메틸페녹시)-프로판-1,2(S)-디올.

본 발명의 한 측면에서는 식 2를 가지는 비-세코스테로이달 비타민 D 유사체 화합물을 사용한 방법이 묘사되었다:

상기 식에서,

E 와 F는 O,S, 및 NR⁴¹를 포함하는 기(group)로부터 각 독립적으로 선택되며;

G는 C=O, CH(OR⁴²), 및 CH(NR⁴³R⁴⁴)를 포함하는 기로부터 선택되며;

R³⁵과 R³⁶ 는 선택적으로 플루오르를 화합시킨 알킬기로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R³⁵과 R³⁶ 는 함께 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 플루오르를 화합시킨 시클로알킬리덴을 형성하며;

R³⁷과 R³⁸는 할로겐, 선택적으로 플루오르를 화합시킨 저급 n-알킬, 및 선택적으로 플루오르를 화합시킨 저급 알콕시로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되며;

R³⁹는 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 아릴기, OR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ 로 이루어진 기로부터 선택되며; R⁴², R⁴³, 또는 R⁴⁴ 와 함께 3- 내지 12-부분으로 이루어진 시클릭기(cyclic group)를 형성하는데, 상기 시클릭기는 아미딘, 아민, 에테르, 락탐, 락톤, 케탈, 헤미케탈, 아미날, 헤미아미날, 탄산염, 카바메이트, 요소, 및 그의 조합물로 이루어진 기로부터 선택되며;

R⁴⁰은 H 와 선택적으로 치환된 알킬기로 이루어진 기로부터 선택되며;

R⁴¹은 H 와 선택적으로 치환된 알킬기로 이루어진 기로부터 선택되며;

R⁴²은 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 아실기로 이루어진 기로부터 선택되며;

R⁴³와 R⁴⁴는 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 아실기로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴⁵은 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 아실기로 이루어진 기로부터 선택되며; 및

R⁴⁶와 R⁴⁷는 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 알케닐기, 선택적으로 치환된 알키닐기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 아실기 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택된다.

첫 번째 실시예에서, K 와 L 이 모두 O 이고, M은 C=O 이면, R⁴⁵ 는 OH 및 C₁ -C₄ 알콕시로 이루어진 기로부터 선택되며, 다음으로 R⁴⁶ 는 카르복시메틸 및 그의 알킬 에스테르가 아니다. 두 번째 실시예에서, K 와 L 이 모두 O이고, M은 CH(OR⁴⁸) 및 CH(NR⁴⁹R⁵⁰)로 이루어진 기로부터 선택될 때, R⁴⁵ 는 H 또는 제 1 알킬이 아니다. 세 번째 실시예에서, K 와 L 이 모두 O 이고, M은 CH(OR⁴⁸)일 때, R⁴⁶ 과 R⁴⁸ 은 둘다 아지리딘을 포함하지 않는다. 네 번째 실시예에서, K 와 L 이 모두 O 이고, M은 CH(OR⁴⁸)일 때,R⁴⁵, R⁴⁶ 및 R⁴⁸는 동시에 알케닐 에테르를 포함하지 않는다. 다섯 번째 실시예에서, K 와 L 이 모두 O 이고, M은 CH(OR⁴⁸)일 때, R⁴⁵와 R⁴⁶는 모두 글리시딜 에테르를 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 동물 내에 고칼슘혈증을 유발하지 않고 충분한 도즈(DOSE)의 화합물을 투여될 수 있도록, 비타민 D 와 비교하여 감소된 고칼슘혈증 효과를 가진다. 감소된 고칼슘혈증 효과는 1α,25-하이드록시비타민 D₃(칼시트리올)의 균등 도즈 투여에 의해 유발되는 고칼슘혈증 효과보다 낮은 효과로 정의된다. 예로써, EB 1089는 칼시트리올의 50% 고칼슘혈증 효과를 가진다. 감소된 고칼슘혈증 효과를 가진 부가 활성 비타민 D 화합물은 호프만 라로체 사(Hoffman LaRoche)로부터 사용할 수 있는 Ro23-7553 및 Ro24-5531을 포함한다. 감소된 고칼슘혈증 효과를 가진 활성 비타민 D 화합물의 다른 예는 미국특허번호 4,717,721에서 찾을 수 있다. 활성 비타민 D 화합물의 고칼슘혈증 효과를 측정하는 것은 이 기술에 일상적인 것이며, 개시된 Hansen 외, Curr. Pharm. Des. 6:803-828(2000년)으로 실행될 수 있다.

여기에 사용된 용어"고 용량 펄스 투여"(HDPA)는 중증후군적 고칼슘혈증을 유발하는 것 없이 동물의 위장 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 바람직한 결과를 얻는, 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 요법, 예를 들어, 단지 3일에 한 번, 최소 3 ㎍ 도즈를 나타낸다.

여기에 사용된 용어 "고칼슘혈증"은 혈장 내 칼슘 이온의 농도가 인체 내 약 10.5 ㎎/dL 보다 높은, 의학적 상태를 나타낸다. 혈장 내 칼슘 이온의 농도를 측정하는 방법은 이 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 일반적으로 가능한 것이다.

여기에 사용된 용어 "증후군적 고칼슘혈증"은 고칼슘혈증의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타낸다. 고칼슘혈증의 초기 증상은 쇠약, 두통, 졸림, 구역질, 구토, 입 건조, 변비, 근육통, 뼈 통증, 또는 금속 맛(metallic taste)을 포함한다. 고칼슘혈증의 만기 증상은 다음다갈증, 다뇨증, 체중감소, 췌장염, 눈부심, 가려움, 신장불기능, 아미노전이효소 증가, 고혈압, 심장부정맥, 정신병, 혼미, 또는 혼수상태를 포함한다.

여기에 사용된 용어 "중증후군적 고칼슘혈증"은 미국특허 6,521,608에 기재되고, 미국암협회의 공통독성기준에 의해 정의되는 3 또는 4등급의 고칼슘혈증 독성 수준(이를 테면, >12.6 mg/dL)을 나타내며, 이는 온전히 그대로 참고로 여기에 결합되었다.

본 발명의 한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 화학 요법 또는 방사선 치료의 이전, 도중 및/또는 후에 동물에게 투여된다. 활성 비타민 D 화합물은 화학 요법 또는 방사선 요법 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 더 전에 투여될 수 있다. 활성 비타민 D 화합물은 화학 요법 또는 방사선 요법 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 더 후에 투여될 수 있으며, 6개월까지 지속될 수 있다. 어떤 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 화학 요법 또는 방사선 요법 전, 도중 및 후에 투여된다.

본 발명의 한 측면에서는, 활성 비타민 D 화합물 외에 하나 이상의 치료제가 동물에게 투여된다. 활성 비타민 D 화합물은 하나 이상의 치료제의 투여 이전(0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주 또는 이상), 동시에, 또는 이후(0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주 또는 이상)에 투여될 수 있다.

어떤 실시예에서, 하나 이상의 치료제와 병행하여, 활성 비타민 D 화합물의 투여 방법은 적어도 1번 반복될 수 있다. 상기 방법은 치료 반응을 얻거나 유지하도록, 예를 들어, 한 번에서 약 10번, 가능한 많이 반복될 수 있다. 상기 방법의 각 반복으로, 활성 비타민 D 화합물 및 하나 이상의 치료제는 이전 반복에 사용된 것과 동일하거나 다를 수 있다. 더하여, 활성 비타민 D 화합물의 투여 시간 주기 및 투여 방식(예를 들어, 매일 또는 HDPA)은 반복에 걸쳐 달라질 수 있다.

위장 장애 또는 방광 장애를 예방, 치료, 또는 개선하기 위하여 한 개 이상의 치료제가 사용될 때는, 이 기술 분야에서 하나의 기술로 알려진 도즈(dose)로 투여된다. 상기 하나 이상의 치료제는 약학적 조성물에 효과적인 것으로 알려진 방법에 의하여 투여된다. 예를 들어, 하나 이상의 치료제는 전신적으로(예를 들어, 정맥 내에, 구강으로) 또는 국소적(이를 테면, 방광 내 설치)으로 투여될 수 있다.

활성 비타민 D 화합물은 바람직하게 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 mg, 이를 테면, 약 0.5 ㎍ 내지 약 1 mg, 더 바람직하게는 약 15 ㎍ 내지 약 500 ㎍의 도즈로 투여된다. 특별한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 효과적인 양은 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 또는 10000 ㎍ 또는 이상이다. 어떤 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 효과적인 도즈는 바람직하게 약 3 ㎍ 내지 약 10 mg 사이며, 약 15 ㎍ 내지 약 1 mg 사이며, 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 사이며, 약 50 ㎍ 내지 약 220 ㎍ 사이며, 약 75 ㎍ 내지 약 20O ㎍ 사이이다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 방법은 활성 비타민 D 화합물을 약 0.12 ㎍/kg 체중(bodyweight) 내지 약 200 ㎍/kg 체중(bodyweight)의 도즈로 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물은 경구, 근육내, 정맥, 비경구, 직장, 코, 국소, 또는 경피를 포함하는 어떤 경로에 의해 투여될 수 있다.

활성 비타민 D 화합물이 매일 투여된다면, 고칼슘혈증을 피하거나 줄이기 위하여, 도즈는 예를 들어, 약 0.5 ㎍ 내지 약 5 ㎍로 낮게 유지되어야한다. 만일, 활성 비타민 D 화합물이 감소된 고칼슘혈증을 가진다면, 고칼슘혈증을 초래하지 않는 더 높아진 일일당 도즈, 예를 들어 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 또는 이상(약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 까지)으로 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 심각한 징후적 고칼슘혈증을 유발하는 것 없이, 활성 비타민 D 화합물의 고 도즈가 투여될 수 있도록 HDPA에 의해 투여된다. HDPA는 활성 비타민 D 화합물의 간헐 투여 또는 연속 간헐 투약 일정(continuous intermittent dosing schedule) 또는 비연속적 간헐 투약 일정을 나타낸다. 상기 부분에서 언급한 바와 같이, 활성 비타민 D 화합물의 고 도즈는 약 3 ㎍보다 높은 도즈를 포함한다. 그러므로, 본 발명의 어떤 실시예에서, 위장 및 방광 장애를 예방, 치료, 또는 개선하는 방법은 활성 비타민 D 화합물의 고 도즈를 간헐적으로 투약하는 것을 포함한다. HDPA의 빈도는 화합물의 약동학적 매개변수 또는 포물레이션 및 활성 비타민 D 화합물의 동물에 대한 약력학 효과를 포함하는 여러 요인에 의해 제한될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 신장기능부전인 동물은 칼슘을 배출하는 능력의 감소로, 활성 비타민 D 화합물의 투여를 덜 빈번하게 하는 것이 필요하다.

다음은 단지 예시에 불과하며, 상기 용어 HDPA 가 이 기술 분야의 기술자에 의해 고안된 비연속성 투약 공식을 포함할 수 있다는 것을 설명하도록 뒷받침하는 것에 불과하다.

한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 단지 3일에 한 번, 4일에 한 번, 5일에 한 번, 6일에 한 번, 7일에 한 번, 8일에 한 번, 9일에 한 번, 10일에 한 번, 2주에 한 번, 3주에 한 번, 4주에 한 번 투여될 수 있다. 투여는 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 1개월, 2개월, 또는 3개월 또는 더 길게 지속할 수 있다. 선택적으로, 휴식기 후, 활성 비타민 D 화합물은 동일하거나 다른 일정하에 투여될 수 있다. 상기 휴식기는 활성 비타민 D 화합물의 동물에 대한 약역학 효과에 따라 1주, 2주, 3주 또는 4주, 또는 더 길어질 수 있다.

또 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 3개월간 1주당 한 번으로 투여될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 4주 주기의 3주간 1주당 한 번으로 투여될 수 있다. 1주 휴식이 끝난 후, 활성 비타민 D 화합물은 동일하거나 다른 일정하에 투여될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 2, 3, 또는 4주당 한 번으로 투여될 수 있다.

본원 발명에 사용된 투약 일정(dosing schedules)의 추가적인 예는 미국특허번호 6,521,608 에 제공되었다.

상기 기재된 투약 일정(administration schedules)은 단지 도시적 목적으로 제공되었으며 제한하는 것으로 간주해서는 안 된다. 이 기술 분야의 기술자는 활성 비타민 D 화합물이 본 발명의 범주 내에 있으며, 상기 활성 비타민 D 화합물의 정확한 투약(dosing) 및 투여 일정은 여러 요인에 따라 달라질 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

질환 또는 장애의 급성 또는 만성 치료에서 약제(pharmaceutical agent)의 치료상 효과적인 도즈의 양은 치료되는 질환 또는 장애, 비약제(specific pharmaceutical agent) 및 투여 경로를 포함하는 요인들에 달려 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 따라, 활성 비타민 D 화합물의 효과적인 도즈는 위장 또는 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 데 효과적인 화합물의 도즈이다. 활성 비타민 D 화합물의 고 도즈는 상기 언급된 바와 같이, 약 3 ㎍ 에서 약 10 mg의 도즈 또는 이 범주 내의 어떤 도즈일 수 있다. 상기 도즈, 도즈 빈도, 주기, 또는 그의 조합도 투여 경로, 약역학, 및 약제의 약역학 효과와 함께 동물의 연령, 체중량, 반응, 및 과거 병력에 따라 달라질 수 있다. 이러한 요소들은 이 분야의 하나의 기술로써 일상적인 것으로 사료된다.

활성 비타민 D 화합물의 흡수율 및 제거율은 이 분야의 기술자에게 알려진 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 활성 비타민 D 화합물의 약역학적 특성은 고칼슘혈증의 발현을 유발하지 않고 혈액에서 얻을 수 있는, 활성 비타민 D 화합물의 최대 농도를 제한한다. 활성 비타민 D 화합물의 흡수 정도 및 비율, 분포, 조직 내 결합 또는 위치선정, 생체변화, 및 배출은 약제가 투여될 수 있는 빈도에 모두 영향을 미칠 수 있다.

본 발명의 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 약 0.1nM 내지 약 1000 nM, 이를 테면, 약 0.1nM 내지 약 25 nM의 최대혈장농도를 얻기에 충분한 도즈로 투여된다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 방법은 0.1 nM, 0.2 nM, 0.3 nM, 0.4 nM, 0.5 nM, 0.6 nM, 0.7 nM, 0.8 nM, 0.9 nM, 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 12.5 nM, 15 nM, 17.5 nM, 20 nM, 22.5 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM 또는 1000 nM 의 최대혈장농도 또는 그 범주의 어떤 농도인 도즈로, 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 약 0.5 nM을 초과하는, 이를 테면, 약 0.5 nM 내지 약 1000 nM, 약 0.5 nM 내지 약 100 nM, 약 0.5 nM 내지 약 25 nM, 약 5 nM 내지 약 20 nM, 또는 10 nM 내지 15 nM를 초과하는 최대혈장농도를 이루는 도즈로 투여된다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 적어도 약 0.12 ㎍/㎏ 체중(bodyweight)의 도즈, 더 바람직하게는 적어도 약 0.5 ㎍/㎏ 체중(bodyweight)의 도즈로 투여된다.

이 기술 분야의 한 기술은 이러한 기준들이 대략 70㎏의 평균 체격을 가진 성인을 위한 것이며, 상기 진술한 바와 같은 일상적으로 고려되는 요인들을 위하여 조정될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

어떤 실시예에서, 본 발명의 방법은 급속도로, 예를 들어 4시간 내에, 빠르게 최대혈장농도를 얻는, 활성 비타민 D 화합물의 도즈 투여를 더 포함한다. 추가적인 실시예에서, 본 발명의 방법은 예를 들어, 12시간 미만의 소실반감기로 빠르게 소멸되는, 활성 비타민 D 화합물의 도즈 투여를 더 포함한다.

고농도의 활성 비타민 D 화합물을 획득하는 것은 유익한 반면, 이는 반드시 예를 들어, 고칼슘혈증과 같은 임상 안정과 균형이 맞춰져야 한다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서 본 발명의 방법은, 화학 요법 또는 방사선 요법의 전, 도중, 또는 후 동물에 대한 활성 비타민 D 화합물의 HDPA 및 고칼슘혈증과 관련한 증상으로 인한 동물의 모니터링을 포함한다.상기 증상은 연조직의 석회화(예를 들어, 심장조직), 뼈밀도 증가, 고칼슘혈성 신장병증을 포함한다. 역시 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은, 화학 요법 또는 방사선 요법의 전, 도중, 또는 후 동물에 대한 활성 비타민 D 화합물의 HDPA 및 약 11.5 ㎎/dL 미만의 칼슘 혈장농도를 보장하기 위한 동물의 칼슘 혈장농도의 모니터링을 포함한다.

어떤 실시예에서, 비타민 D 화합물의 고 혈중 농도(high blood levels)는 혈액 내에 칼슘 운반의 감소와 병행하여 안전하게 획득될 수 있다. 한 실시예에서, 더 높은 활성 비타민 D 화합물 농도는 감소된 칼슘 식이요법(diet)과 함께 투여될 시, 고칼슘혈증의 발현 없이 안전하게 확보할 수 있다. 한 실시예에서, 상기 칼슘은 흡착제, 흡수제, 리간드, 킬레이트, 또는 소장을 통하여 혈액 내로 운반될 수 없는 기타 바인딩 모이어티(binding moiety)에 의해 폐색(traped)될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 뼈파괴세포 활성화율은 활성 비타민 D 화합물과 함께, 이를 테면, 졸레드로네이트, 파미드로네이트, 또는 알렌드론네이트와 같은 비스포스포네이트, 또는 이를 테면, 덱사메타손 또는 프레드니손와 같은 코르티코스테로이드의 투여에 의하여 억제될 수 있다.

어떤 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 고 혈중 농도(high blood levels)는 칼슘의 제거율의 최대화를 동시에 안전하게 확보한다. 한 실시예에서, 칼슘 배출은 적절한 수화와 염 섭취를 확보함으로써 증가할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 이뇨 치료는 칼슘 배출을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다.

비타민 D 유사물과 비타민 D 유사체의 도즈는 다음의 식을 따라, 효능 지수 대 칼세믹 지수의 비율로 균형적으로 조정될 수 있다:

도즈(Dose)=칼시트리올도즈×(EI÷CI)

상기 식에서, 도즈(Dose)는 동류(analog) 또는 유사체(mimic) 도즈이며, 칼시트리올도즈는 칼시트리올 도즈, EI는 동류(analog) 또는 유사체(mimic) 효능 지수이고, CI는 동류(analog) 또는 유사체(mimic) 칼세믹 지수이며, 상기 용어 "효능 지수"는 등가 효능(equivalent potency)에서의 비타민 D 동류(analog) 또는 유사체(mimic)의 농도 대 칼시트리올 농도의 비율이다. 따라서, 비타민 D 동류(analog) 또는 유사체(mimic)가 칼시트리올보다 효력이 낮을 때, 상기 효능 지수는 1 미만이다. EI는 칼시트리올이 비타민 D 동류(analog) 또는 유사체(mimic) 보다 효력 미만인 시, 1 보다 큰 수치이다. Bouillon 외, Endocrine Rev. 16:200 (1995)에 보고된 바와 같이, 약제의 "칼세믹 지수"는 칼세믹 반응을 생성하기 위한 약제의 상대 능력 수치이다. 칼세믹 지수 1은 칼시트리올의 상대적인 칼세믹 활성도에 해당한다. 칼세믹 지수 0.01 은 칼시트리올보다 대략 100배 미만인 칼세믹 활성도를 가진 약제의 칼세믹 활성도에 해당한다. 칼세믹 지수 0.5는 대략 절반의 칼시트리올 칼세믹 활성도를 가진 약제에 해당할 수 있다. 약제의 칼세믹 지수는 실행된 측정, 예를 들어, 장의 칼슘흡수 자극을 측정하는 것인지(생물의 골격 성장에 기여하고, 칼슘 항상성을 유지하도록 식이 칼슘이 생리 과정에 진입함에 의한 과정) 또는 뼈 칼슘 동원 활동 (뼈 기질이 칼슘을 위한 교환성 저장소로 작용함에 의한 과정)을 측정하는 것인지에 따라 달라질 수 있다. 더 상세하게는, 미국특허 6,521,608을 참조.

활성 비타민 D 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 일부로써 투여될 수 있으며, 여기서 활성 비타민 D 화합물은 이의 목적을 성취하는, 즉, 화학 요법 또는 방사선 요법을 받는 환자의 위장 또는 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 바람직한 효과를 가지는데 충분한 양으로 존재한다. 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제, 희석제 또는 이 분야의 기술자에게 알려졌으며 본 발명의 포물레이션 방법과 밀접한 관계가 있는 기타 다른 성분을 더 포함한다. 상기 약학적 조성물은 위장 및 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 동안 전형적으로 사용되는 다른 화합물을 보조제로 추가적으로 더 포함할 수 있다.

여기에 사용된 용어 "약학적 조성물"은 개별 구성요소 또는 성분 그 자체가 약학적으로 허용가능한 구성을 한정하는 것으로 이해되는 것이다., 예를 들어, 경구 투여는 경구 이용가능을 예측할 수 있으며, 여기서 국소 투여는 국소적 이용가능을 예측할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 단일 단위(unit) 투여 형태로 조제된다. 상기 투여형태는 경구, 점막(코, 설하, 질, 볼, 직장), 비경구(정맥내, 근육내, 동맥내), 또는 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 바람직한 투여형태는 경구형 투여형태 및 정맥형 투여형태를 포함한다. 다른 실시예에서, 국부 투여를 위한 적합한 투약 형태는, 이를 테면, 구강 점막염의 경우, 함수제, 겔 또는 점진적 감소의 로젠지(slow release lozenge)의 형태이고, 위장 점막염의 경우, 위장관 표면을 코팅하는 형태, 방광염의 경우, 방광내 장착을 위해 적합한 형태이다.

정맥형은 볼루스, 점적주입(drip injection)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서, 정맥 투여형태는 전형적으로 오염에 대한 대상의 자연 방어단계를 뛰어 넘기 때문에, 대상에 투여 전, 무균상태 또는 무균상태가 될 수 있어야 한다. 정맥 투여형태의 예는 USP 주입용 물; 염화나트륨 주입, 링거스 주입, 포도당 주입, 포도당 및 염화나트륨 주입,및 유산을 가한 링거 주입을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 방수 비이클(vehicle) ; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 수-혼화성 비이클(vehicle); 및 옥수수 기름, 목화씨 기름, 땅콩 기름, 참깨 기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 비수-혼화성 비이클(vehicle)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 에멀젼 전-농축 포물레이션(emulsion pre-concentrate formulations)이다. 본 발명의 구성은 이 기술분야에서 지금까지 직면하던 활성 비타민 D 화합물 과 관련한, 특히, 환자에게 투여하는 화합물의 원하지 않는 약역학적 매개변수를 포함하는 어려움에 대처하는 것을 부응하게 하거나 또는 이를 상당히 감소시킨다.

본 발명의 한 측면에 의하면, 약학적 구성은 (a) 친유성 성분(lipophilic phase component), (b) 하나 이상의 계면활성제, (c) 활성 비타민 D 화합물을 포함하여 제공되며; 여기서, 상기 조성물은 약 1:1 또는 물이 그 이상인, 물 대 조성물 비율에서의 물과 희석상인 에멀젼 전-농축이며, 400 ㎚에서 0.3 보다 큰 흡광도를 가진 에멀젼을 형성한다. 본 발명의 약학적 구성은 친수성 성분(hydrophilic phase component)을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 약학적 에멀젼 구성은 물(기타 수용액) 및 에멀젼 전-농축을 포함하여 제공된다.

여기에 사용된 용어 "에멀젼 전-농축" 은 예를 들어, 물과 접촉하여 에멀젼을 제공할 수 있는 시스템을 의미하도록 의도된다. 여기에 사용된 용어 "에멀젼"은 물 및 소수성(친유성) 유기성분이 함유된 유기성분을 포함하는 콜로이드분산을 의미하게 의도된다. 용어 "에멀젼"은 바로 아래에 정의된 바와 같은 "미소적(sub-micron droplet) 에멀젼" 과 함께 이 기술분야의 기술자에 의해 알려진 것, 양쪽 종래의 에멀젼을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "미소적(sub-micron droplet) 에멀젼"은 물 및 소수성(친유성) 유기성분이 함유된 유기성분을 포함하는 분산을 의미하며, 여기서 유기성분으로부터 형성된 비말(droplet) 또는 입자는 약 1000㎚ 미만의 평균최대크기를 가진다.

미소적 에멀젼은 하나 이상의 다음 특성을 가진 것으로서 식별가능한 것이다. 이들은 이들 성분이 실질적인 에너지 공급, 예를 들어, 가열 또는 고전단장치의 사용 또는 기타 상당한 교반(substantial agitation) 없이, 이들 성분이 접촉될 경우 자연적으로 또는 대체 자연적으로 형성된다. 이들은 열역학 안정성을 드러내고, 그리고 이들은 일상성(monophasic)이다.

다른 구조가 가능하더라도, 미소적 에멀젼의 입자는 예를 들어, 층판, 육각 또는 등방성 대칭을 가진 액정인 구형일 수 있다. 일반적으로, 미소적 에멀젼은 약 50 ㎚ 내지 약 1000 ㎚, 바람직하게는 약 200 ㎚ 내지 약 300 ㎚ 사이의 평균최대크기(즉, 평균 지름)를 가진 비말(droplet) 또는 입자로 이루어진다.

본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 물과 희석하여 에멀젼을 형성할 수 있을 것이다. 본원 발명에 따라서, 상기 에멀젼은 약 1:1 또는 물이 그 이상인, 물 대 조성물 비율의 물에서, 물과 에멀젼 전-농축의 희석상이 형성될 것이다. 본원 발명에 따라서, 물 대 조성물의 비율은 예를 들어, 1:1 및 5000:1 사이일 수 있다. 예를 들어, 물 대 조성물의 비율은 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1, 또는 5000:1 일 수 있다. 숙련된 기술자는 어떤 상황 또는 조건에도 적합한 특정한 물 대 조성물의 비율을 쉽게 확인할 수 있을 것이다.

본원 발명에 의하여 상기 에멀젼 전-농축을 물로 희석함에 따라, 에멀젼은 400 ㎚에서 0.3보다 큰 흡수능을 가지며 형성될 것이다. 본원 발명에서 에멀젼 전-농축의 1:100 희석 상, 형성된 에멀젼의 400 ㎚에서의 흡수능은 예를 들어, 0.3 및 4.0 사이일 수 있다. 이를 테면, 400 ㎚서의 흡수능은 약 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0, 또는 4.0일 수 있다. 액체 용액의 흡수능 측정 방법은 이 기술분야의 기술자에게 충분히 알려져 있다. 숙련된 기술자는 물과의 희석 상, 본 발명의 범위 내 포함된 어느 특정한 흡수능을 가진 에멀젼을 획득하도록, 본 발명의 에멀젼 전-농축 성분 상대비를 확인하고 조정할 수 있을 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 고체, 반-고체, 또는 액체 포물레이션일 수 있다. 본원 발명의 반-고체 포물레이션은 이 기술분야의 통상 기술을 가진 자에 의해 알려진 예를 들어, 겔, 페이스트(paste), 크림, 또는 오인트먼트(ointment)를 포함하는 어떤 반-고체 포물레이션일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 친유성 성분(lipophilic phase component)을 포함한다. 친유성 성분으로 사용하기 위한 적합한 성분은 물과 비-혼화성인 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 상기 용매는 계면활성제 기능을 적절히 결여시키거나 또는 상당히 빼앗을 것이다.

상기 친유성 성분은 모노글리세리드(monoglyceride), 디글리세리드 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 본원 발명의 범위 내의 모노글리세라리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드은 C₆, C₈, C₁₀, C₁₂, C₁₄, C₁₆, C₁₈, C₂₀ 및 C₂₂ 지방산으로부터 유래된 것을 포함한다. 예시적인 디글리세리드(diglyceride)는 특히, 다이올레인, 다이팔미톨레인(dipalmitolein), 및 카프릴린-카프린 디글리세리드(caprylin-caprin diglycerides)를 포함한다. 바람직한 트리글리세리드(triglyceride)는 식물성 기름, 어유, 동물성 지방, 경화 식물성 기름, 부분적으로 경화 식물성 기름, 합성 트리글리세리드, 개질 트리글리세리드, 분할된 트리글리세리드, 중간-긴 사슬 트리글리세리드, 구조 트리글리세리드, 및 그 혼합물을 포함한다.

상기 열거된 트리글리세리드 중에서, 바람직한 트리글리세리드는 편도 오일, 바바수 오일, 보리지 오일, 까막까치밥나무 씨 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 야자유, 옥수수 기름, 목화씨 기름, 달맞이꽃 종자유, 포도씨유, 땅콩유, 겨자유, 올리브유,팜 오일,팜 핵 오일, 낙화생유, 유채씨 기름, 홍화유, 참기름, 샤크 리버 오일(shark liver oil), 콩기름, 해바라기유, 경화 피마자유, 경화 야자유, 경화 팜 오일, 경화 콩기름, 경화 식물성 기름, 경화 목화씨 및 피마자유, 부분적으로 경화된 콩기름, 부분적으로 콩 및 목화씨 기름, 글리세릴 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 트리리놀리에이트, 글리세릴 트리리놀렌네이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리리에이트, 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트 를 포함한다.

바람직한 트리글리세리드는 상품명 LABRAFAC CC.으로 사용할 수 있는 중간 사슬 트리글리세리드이다. 다른 바람직한 트리글리세리드는 중성 오일을 포함하는데, 상기 중성 오일은, 이를 테면, MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, MIGLYOL 818, 및 CAPTEX 355 제품와 같은 제품을 포함하며, 상품명 MIGLYOL로 상업적으로 이용가능하며 알려진 분할된 야자유(fractionated coconut oil)와 같은 중성 식물 오일을 포함한다.

이를 테면, 제품 MYRITOL 813을 포함하며, 상품명 MYRITOL로 상업적으로 이용가능한 것으로 알려진 카프릴릭-카프릭 에시드 트리글리세리드(caprylic-capric acid triglycerides)도 적합하다. 상기 종류의 더 적합한 제품은 CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 및 MAZOL 1400이다.

친유성 성분으로 특별히 바람직한 것은 제품 MIGLYOL 812 (미국특허번호5,342,625를 참조)이다.

본원 발명의 약학적 조성물은 친수성 성분(hydrophilic phase component)을 더 포함한다. 상기 친수성 성분은 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 C_{1 -5} 알킬 또는 테트라하이드로퍼퓨릴 디- (tetrahydrofurfuryl di-)또는 모노- 저분자량 (low molecular weight mono-)의 부분-에테르 또는 폴리-옥시-알칸디올을 더 포함할 수 있다. 적합한 친수성 성분(hydrophilic phase component)은 예를 들어, 디-(di-)또는 부분-, 특히 부분-, 모노 또는 폴리 에테르, 특별히 모노- 또는 디-(di-), 2개 내지 12개, 특히 4개의 탄소 원자를 갖는 -옥시-알칸디올을 포함한다. 바람직한 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올 모이어티는 곧은 사슬이다. 본원 발명과 관련하여 사용하기 위한 예시적인 친수성 성분은 상품명 TRANSCUTOL 및 COLYCOFUROL로 상업적으로 이용가능하며 알려진 것들이다(미국특허번호 5,342,625를 참조).

특별히 바람직한 실시예에서, 본원 발명의 친수성 성분은 1,2-프로필렌글리콜을 포함한다.

본원 발명의 친수성 성분은 물론 추가로 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 그러나, 활성 비타민 D 화합물 담체 매개물로써 친수성의 효능이 실질적으로 손상되지 않게 하기 위하여, 추가 성분은 활성 비타민 D 화합물이 충분히 용해되는 물질을 포함할 것이다. 추가가능한 친수성 성분의 예는 저급(예를 들어,C_{1 -5}) 알카놀, 더 상세하게는 에탄올을 포함한다.

본 발명의 약학적 성분은 하나 이상의 계면활성제도 포함한다. 본원 발명과 관련하여 사용된 계면활성제는 친수성(hydrophilic) 또는 친유성(lipophilic) 계면활성제, 또는 그 혼합물을 포함한다. 특별히 바람직하게는 비-이온 친수성 및 비-이온 친유성 계면활성제이다.

적합한 친수성 계면활성제는 자연 반응 생산물 또는 - 경화 식물성 기름 및 에틸렌 글리콜, 즉, 자연적 글리콜화 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene glycolated natural) 또는 경화 식물성 기름, 이를 테면 자연적 글리콜화 폴리옥시에틸렌 또는 경화 피마자유를 포함한다. 상기 생산물은 이미 알려진 방식으로, 예를 들어, 자연 반응 또는 경화 피마자유 또는 그의 소부분에 의한, 약 1:35에서 약 1:60의 몰비를 가진 산화 에틸렌과 예를 들어, German Auslegeschriften 1,182,388 및 1,518,819에 개시된 방법에 의한, 생산물로부터 유리 폴리에틸렌글리콜 성분의 선택적 제거술과 함께 획득될 수 있다.

상기 약학적 화합물에 사용하기 위한 적합한 친수성 계면활성제는 또한, 이를 테면, 모노- 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르인 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산에스테르를 포함하며, 이를 테면, 상품명 TWEEN으로 상업적으로 이용가능하며 알려진 다음의 제품을 포함하며;

TWEEN 20 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트),

TWEEN 40 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트),

TWEEN 60 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트),

TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올리에이트),

TWEEN 65 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트),

TWEEN 85 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올리에이트),

TWEEN 21 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트),

TWEEN 61 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트), 및

TWEEN 81 (폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올리에이트),

특히, 본 발명의 구성에 사용하기 위한 이러한 부류의 바람직한 제품은 상기의 제품 TWEEN 40 과 TWEEN 80이다(Hauer 외, 미국특허번호 5,342,625를 참조).

본 약학적 조성물에 사용하기 위한 적합한 친수성 계면활성제는 또한 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 이를 테면, 폴리옥시틸렌 스테아리산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 경화 식물성 오일; 폴리올 및 이를 테면, 지방산, 글리세리드, 식물성 오일, 경화 식물성 오일과 스테롤의 반응합성물; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체; 디옥틸석시네이트, 디옥틸소디움설포석시네이트, 디-[2-에틸헥실]-석시네이트 또는 소디움 라우릴 설페이트; 인지질, 더 상세하게는 이를 테면, 콩 레시틴과 같은 레시틴; 이를 테면, 프로필렌 글리콜 디카프리레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 및 특별히 바람직하게는, 프로필렌 글리콜 카프리릴-카프릭 에시드 디에스테르와 같은 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르; 및 이를테면, 소디움 타우로콜레이트인 알칼리 금속염과 같은 담즙산염이다.

바람직한 친유성 계면활성제는 알코올; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르;지방산; 담즙산;글리세롤 지방산 에스테르;아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저알콜지방산에스테르;폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 모노/디글리세리드의 라틱산 또는 젖산; 프로필렌 글리콜 디글리세리드;소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 트랜스-에스테르화 식물성 오일;스테롤; 슈가 에스테르;슈가 에테르;서크로글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 경화 식물성 오일; 폴리올과 지방산, 글리세리드, 식물성 오일, 경화 식물성 오일및 스테롤을 포함하는 군(group)으로부터 선택된 적어도 1개 성분의 반응 혼합물; 및 그 혼합물을 포함한다.

본 약학적 화합물에 사용하기 위한 적합한 친유성 계면활성제는 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르화(trans-esterification) 제품을 포함한다. 상기 에스테르화(trans-esterification) 제품은 이 기술 분야에 알려지며, 이를 테면, 미국특허번호 3,288,824 에 기재된 일반 절차에 의하여 획득될 수 있다. 이들은 다양한 천연(예를 들어, 비-경화) 식물성 오일, 예를 들어, 옥수수 유, 살구씨 오일, 편도유, 땅콩유, 올리브유 및 팜 오일과 그의 혼합물을, 상세하게는 200에서 800의 평균 분자량(average molecular weight)을 가진 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함한다. 바람직한 생성물(product)은 천연 식물성 오일 트리글리세리드 2 몰 부(molar parts)와 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 200에서 800의 평균 분자량을 가진) 1 몰 부의 에스테르화(trans-esterification)에 의하여 획득된다. 한정된 류의 에스테르교환 생성물의 다양한 형태는 알려졌으며, 상품명 LABRAFIL하에 상업적으로 이용가능하다.

본 약학적 조성물의 사용에 적합한 부가적인 친유성 계면활성제는 지용성 비타민 유도체, 예를 들어, 토코페롤 PEG-1000 석시네이트 ("비타민 E TPGS")을 포함한다.

본 약학적 화합물에 사용하기 위한 친유성 계면활성제로써, 또한 적합한 것은 펜타에리트리트-지방산 에스테르;이를 테면, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노팔미테이트 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 모노글리세리드; 글리세릴 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴; 및 이를 테면, 콜레스테롤 및 그의 유도체와 같은 스테롤과 그의 유도체, 더 상세하게는 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤, 및 이를 테면, 소야 스테롤과 스테롤의 유도체와 같은 스티그마스테롤의 산화에틸렌 부가생성물을 포함하는 피토스테롤뿐만 아니라, 모노-, 디- 및 모노/디-글리세리드, 특별히 글리세롤과 함께 카프릴릭 또는 카프릭 에시드의 에스테르화 생성물(esterification products); 소르비탄 지방산 에스테르; 펜타에리트리올 지방산 에스테르 및 이를 테면, 펜타에리트리트- -디올리에이트, 디스테아레이트, -모노라우레이트,-폴리클리콜 에테르 및 -모노스테아레이트와 같은 폴리알킬렌 글리콜 에테르가 있다.

전형적으로 에스테르화(trans-esterification)를 개시하는 트리글리세리드의 불완전한 반응 결과로써, 몇몇의 상업적 계면활성제 조성물이 소량 내지 중간 정도 함량의 트리글리세리드를 함유한다는 것은 이 기술분야의 통상 기술을 가진 자에게 자명하다. 따라서, 본 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제는 트리글리세리드를 포함하는 계면활성제를 포함한다. 트리글리세리드를 함유하는 상업적 계면활성제 조성물의 예는 계면활성제계인 GELUCIRES, MAISINES, 및 IMWITORS의 몇 요소(member)를 포함한다. 이러한 화합물의 특별예는 GELUCIRE 44/14 (포화 폴리글리콜라이즈(polyglycolized)된 글리세리드); GELUCIRE 50/13 (포화 폴리글리콜라이즈(polyglycolized)된 글리세리드); GELUCIRE 53/10 (포화 폴리글리콜라이즈(polyglycolized)된 글리세리드); GELUCIRE 33/01 (C₈-C₁₈ 포화 지방산의 반-합성 트리글리세리드); GELUCIRE 39/01 (반-합성 글리세리드); 이를 테면, 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05 등인 기타 GELUCIRES; MAISINE 35-Ⅰ (리놀레익 글리세리드); 및 IMWITOR 742 (카프릴릭/카프릭 글리세리드)이다(미국특허번호 6,267,985 참조).

특정 트리글리세리드 함유량을 갖는 상업적 계면활성제 조성물은 여전히 이 기술분야의 기술자에 알려지고 있다. 계면활성제와 함께 트리글리세리드를 함유한 조성물이 계면활성제 전체 또는 일부뿐 아니라, 본원 발명의 친유성 성분 전체 또는 일부를 제공하는데 적합할 수 있다는 것이 인지되어야만 한다.

본 발명의 조성물 성분의 상대비(relative proportion)는 물론, 관련한 조성물의 개개 형태에 따라 상당히 달라질 것이다. 상기 상대비는 또한, 조성 성분의 개개 기능에 따라 달라질 수 있다. 상기 상대비는 사용된 개개의 성분 및 생성물의 요구되는 물리적 특성, 예를 들어 국소 사용을 위한 조성의 경우, 프리 플로잉 리퀴드(free flowing liquid) 또는 페이스트(paste)가 되는지 여부에 따라 달라질 것이다. 개별 실례의 작용가능한 비율의 측정은 일반적으로 이 기술분야의 통상 기술을 가진 자의 능력 범위 내에 있다. 하기 기재되어 언급된 비율 및 상대 중량 범위는 이에 따라, 선호되거나 또는 독자적인 발명의 개시를 나타내는 것으로서, 이의 가장 폭넓은 관점에서 본 발명을 한정하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 친유상 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 90%의 양으로 적합하게 존재할 것이다. 바람직하게, 상기 친유상 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 존재한다.

본 발명의 계면활성제 또는 계면활성제들은 조성물 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 50%의 양으로 적합하게 존재할 것이다. 바람직하게, 상기 계면활성제(들)는 조성물 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 40%의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물 내 활성 비타민 D 화합물의 양은 물론, 이를 테면, 의도된 투여 경로 및 기타 조성물의 존재 정도(extent)에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 그러나 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 약 20%의 양으로 적합하게 존재할 것이다. 바람직하게, 상기 활성 비타민 D 화합물은 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 15%의 양으로 존재한다.

본 발명의 친수성 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 20% 중량%로 적합하게 존재할 것이다. 바람직하게는, 상기 친수성 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15% 중량%로 존재한다.

본 발명의 약학적 조성물은 반고체 형태의 제형일 수 있다. 본 발명의 범주 의 반고체형태의 제형은, 이를 테면, 조성물 총 중량을 기준으로 약 60 내지 약 80% 중량%으로 존재하는 친유성 성분, 조성물 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 35% 중량%으로 존재하는 계면활성제, 및 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 15% 중량%으로 존재하는 활성 비타민 D 화합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 액체 포물레이션일 수 있다. 본 발명의 범주 내 액체 포물레이션은, 이를 테면, 조성물 총 중량을 기준으로 약 50 내지 약 60% 중량%으로 존재하는 친유성 성분, 조성물 총 중량을 기준으로 약 4 내지 약 25% 중량%으로 존재하는 계면활성제, 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 15% 중량%으로 존재하는 활성 비타민 D 화합물 및 조성물 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 10% 중량%으로 존재하는 친수성 성분을 포함할 수 있다.

사용될 수 있는 추가적인 조성물은 다음을 포함하고, 여기서 각 조성물의 비율(percentage)은, 활성 비타민 D 화합물을 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로 한 중량에 의한 것이다.

a. Gelucire 44/14 약 50%

Miglyol 812 약 50%;

b. Gelucire 44/14 약 50%

비타민 E TPGS 약 10%

Miglyol 812 약 40%;

c. Gelucire 44/14 약 50%

비타민 E TPGS 약 20%

Miglyol 812 약 30%;

d. Gelucire 44/14 약 40%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 30%;

e. Gelucire 44/14 약 40%

비타민 E TPGS 약 20%

Miglyol 812 약 40%;

f. Gelucire 44/14 약 30%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 40%;

g. Gelucire 44/14 약 20%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 50%;

h. 비타민 E TPGS 약 50%

Miglyol 812 약 50%;

i. Gelucire 44/14 약 60%

비타민 E TPGS 약 25%

Miglyol 812 약 15%;

j. Gelucire 50/13 약 30%

비타민 E TPGS 약 5%

Miglyol 812 약 65%;

k. Gelucire 50/13 약 50%

Miglyol 812 약 50%;

l. Gelucire 50/13 약 50%

비타민 E TPGS 약 10%

Miglyol 812 약 40%;

m. Gelucire 50/13 약 50%

비타민 E TPGS 약 20%

Miglyol 812 약 30%;

n. Gelucire 50/13 약 40%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 30%;

o. Gelucire 50/13 약 40%

비타민 E TPGS 약 20%

Miglyol 812 약 40%;

p. Gelucire 50/13 약 30%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 40%;

q. Gelucire 50/13 약 20%

비타민 E TPGS 약 30%

Miglyol 812 약 50%;

r. Gelucire 50/13 약 60%

비타민 E TPGS 약 25%

Miglyol 812 약 15%;

s. Gelucire 44/14 약 50%

PEG 4000 약 50%;

t. Gelucire 50/13 약 50%

PEG 4000 약 50%;

u. 비타민 E TPGS 약 50%

PEG 4000 약 50%;

v. Gelucire 44/14 약 33.3%

비타민 E TPGS 약 33.3%

PEG 4000 약 33.3%;

w. Gelucire 50/13 약 33.3%

비타민 E TPGS 약 33.3%

PEG 4000 약 33.3%;

x. Gelucire 44/14 약 50%

비타민 E TPGS 약 50%;

y. Gelucire 50/13 약 50%

비타민 E TPGS 약 50%;

z. 비타민 E TPGS 약 5%

Miglyol 812 약 95%;

aa. 비타민 E TPGS 약 5%

Miglyol 812 약 65%

PEG 4000 약 30%;

ab. 비타민 E TPGS 약 10%

Miglyol 812 약 90%;

ac. 비타민 E TPGS 약 5%

Miglyol 812 약 85%

PEG 4000 약 10%; 및

ad. 비타민 E TPGS 약 10%

Miglyol 812 약 80%

PEG 4000 약 10%.

본 발명의 한 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 활성 비타민 D 화합물, 친유성 성분, 및 계면활성제를 포함한다. 상기 친유성 성분은 약 1% 에서 약 100%로 비율로 존재할 수 있다. 상기 친유성 성분은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%로 존재할 수 있다. 상기 계면활성제는 약 1%에서 약 100%로 비율로 존재할 수 있다. 상기 계면활성제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%로 존재할 수 있다. 한 실시예에서, 친유성 성분은 MIGLYOL 812이며, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 바람직한 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약 50% MIGLYOL 812 및 약 50% vitamin E TPGS, 약 90% MIGLYOL 812 및 약 10% vitamin E TPGS, 또는 약 95% MIGLYOL 812 및 약 5% vitamin E TPGS을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 활성 비타민 D 화합물과 이를 테면, 약 100% MIGLYOL 812의 친유성 성분을 포함한다.

바람직한 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약 50% MIGLYOL 812, 약 50% vitamin E TPGS, 및 소량의 BHA 및 BHT(각각 1% 미만)를 포함한다. 이 포물레이션은 화학적, 물리적으로 모두, 예상외로 안정적인 것으로 나타났다(예 3 참조). 증가한 안정성은 조성물의 저장 수명을 연장한다. 중요하게, 상기 안정성은 조성물을 실내온도에서 보관하는 것을 가능하게 하며, 이에 의하여, 냉동하에 저장문제 및 저장비용을 피할 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 경구 투여에 적합하며, 고 용량의 활성 비타민 D 화합물을 가용화할 수 있고, 이에 의하여, 과다증식성 질환 및 기타 장애의 치료를 위한 활성 비타민 D 화합물의 고 용량 펄스 투여(high dose pulse administration)를 가능하게 한다.

어떤 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약 50%의 MIGLYOL 812, 약 50%의 vitamin E TPGS, 및 약 0.01% 내지 약 0.50%의 BHA과 약 0.01% 내지 약 0.50%의 BHT를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 50% MIGLYOL 812, 약 50%의 vitamin E TPGS, 및 약 0.05% 내지 약 0.35%의 BHA과 약 0.05% 내지 약 0.35%으BHT를의 포함한다. 어떤 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약 50%의 MIGLYOL 812, 약 50%의 vitamin E TPGS, 약 0.35%의 BHA, 및 약 0.10%의 BHT를 포함한다.

사용될 수 있는 추가적인 조성물은 다음을 포함하고, 여기서 각 조성물의 비율(percentage)은, 활성 비타민 D 화합물 또는 그의 유사체를 제외한 조성물의 총 중량을 기준으로 한 중량에 의한 것이다.

a. Miglyol 812 약 100%

BHA 약 0.05%

BHT 약 0.05%;

b.Miglyol 812 약 100%

BHA 약 0.35%

BHT 약 0.10%;

c. Miglyol 812 약 50%

Vitamin E TPGS 약 50%

BHA 약 0.05%

BHT 약 0.05%;

d. Miglyol 812 약 50%

Vitamin E TPGS 약 50%

BHT 약 0.10%;

e. Miglyol 812 약 50%

Vitamin E TPGS 약 50%

BHA 약 0.35%;

f. Miglyol 812 약 50%

Vitamin E TPGS 약 50%

BHA 약 0.35%

BHT 약 0.10%; 및

g. Miglyol 812 약 50%

Vitamin E TPGS 약 50%

BHA 약 0.28%

BHT 약 0.08%.

당업자라면, 총 약 100%의 친유성 성분 및 계면활성제(이를 테면, 약 50% 친유성 성분 및 약 50%의 계면활성제)를 포함하는 본 발명의 포물레이션이, 각각 일반적으로 1중량% 미만의 소량으로 포물레이션에 존재하는 활성 비타민 D 및 첨가제(예를 들면, 항산화제)를 위한 적합한 공간을 제공한다는 것을 이해할 것이다.

본원 발명의 활성 비타민 D를 포함하는 약학적 성분은 하나 이상의 첨가제를 더 추가할 수 있다. 이 기술분야에 잘 알려진 첨가제는, 예를 들어, 점증제, 소포제, 중화제, 항산화제(예를 들어, 아스코르빌파르미테이트, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 및 이를 테면, α-토코페롤(비타민 E)와 같은 토코페롤, 보존제, 킬레이트제, 비스코모듈레이터, 긴장제(tonicfier), 방향제, 착색제, 취기제, 오패시파이어(opacifier), 침강방지제, 바인더, 필러, 가소제, 윤활제 및 이들 혼합물을 포함한다. 상기 첨가제의 양은 요구되는 개개의 특성에 따라,이 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 이를 테면, 항산화제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 0.35% 중량%으로 존재할 수 있다.

첨가제는 농유제(thickening agent)도 포함할 수 있다. 적합한 농유제는 이를 테면, 약학적으로 허용가능한 중합물 및 무기 농유제를 포함하여, 이 기술분야에 알려지고 사용된 것일 수 있다. 본 약학적 조성물에 사용하기 위한 농유제는 이를 테면, 폴리-아클릴산 및 폴리-아클릴산/메타실산 수지와 같은 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 공중합체 수지; 이를 테면, 메틸-, 에틸- 및 프로필-셀룰로오스인 알킬 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체; 하이드록시프로필-셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬-셀루로오스 및 하이드록시프로필-메틸-셀룰로오스와 같은 하이드록시프로필알킬-셀룰로오스; 아크릴레이티드 셀룰로오스, 이를 테면, 셀룰로오스-아세테이트, 셀룰로오스-아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스-아세테이트석시네이트 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트; 및 이를 테면, 소디움-카르복시메틸-셀룰로오스와 같은 그의 염; 이를 테면, 폴리-엔-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체와 같은 비닐피롤리돈 공중합체를 포함하는 폴리비닐피롤리돈; 이를 테면,폴리비닐아세테이트를 포함하는 폴리비닐 레진 및 알코올을 포함하며, 마찬가지로, 검 트라간스(gum traganth), 검 아라비쿰(gum arabicum), 이를 테면 알긴산과 같은 알지네이트, 및 이를 테면, 소디움 알지네이트와 같은 그의 염을 포함하는 기타 중합물 및 애타풀자이트(atapulgite), 벤토나이트 및 하이드로필릭 실리콘 디옥시드 생성물을 포함하는 실리케이트, 이를 테면, 알킬레이티드(예로 들면, 메틸레이티드) 실리카 겔, 더 상세하게는 콜로디얼 실리콘 디옥시드 생성물과 같은, 무기 농유제를 포함한다.

상기에 언급된 바와 같이, 농유제는 지속적인 완화 효과를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 그러나 경구 투여를 계획 시, 전술한 바와 같은 농유제의 사용은 일반적으로 필요하지 않을 것이며, 일반적으로 덜 선호될 것이다. 농유제의 사용은, 반면, 이를 테면, 국소 적용에서 예측되는 것으로 나타난다.

본원 발명에 따른 조성물은 이를 테면, 스텐트(stent), 또는 옵탈믹 어플리케이션(ophthalmic application), 이를 테면, 점안(eye-drop), -로션 또는 -겔 포물레이션의 형태인, 의학 장치의 코팅으로써 이를 테면, 경구로, 이를 테면, 단위 용량의 제형으로, 이를 테면, 용액, 젤라틴 캡슐 형태를 포함하는 하드 또는 소프트 캡슐 형태로, 비 경구 또는 국소적으로, 이를 테면, 피부에 적용, 이를 테면, 크림, 연고(paste), 로션, 젤, 오인트먼트, 폴티스(poultice), 습포, 석고, 첩부제 등의 적합한 방식으로 투여에 사용될 수 있다. 쉽게 흐르는(flowable) 형태, 예를 들어, 용액 및 에멀젼은 이를 테면, 병변 내 주입으로 사용될 수도 있으며, 또는 이를 테면, 관장으로써, 직장 투여될 수도 있다.

국부 투여용 형태는, 이를 테면, 구강점막용 투여를 위한 구강세정, 양치, 겔 또는 로젠지를 사용할 수도 있다.

본 발명의 조성물이 단위 용량(unit dosage)형태로 제형화될 경우, 상기 활성 비타민 D 화합물 단위량(unit dose)은 바람직하게, 1 및 1000 ㎍ 사이의 양으로 존재하는 것이 바람직할 것이다. 더 바람직하게, 단위량당, 상기 활성 비타민 D 화합물의 양은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 ㎍ 또는 이 가운데의 양일 것이다. 한 실시예에서, 단위량당, 상기 활성 비타민 D 화합물의 양은 약 5 ㎍내지 약 180 ㎍, 더 바람직하게 약 10 ㎍ 내지 약 135 ㎍, 더 바람직하게 약 45 ㎍일 것이다. 한 실시예에서, 상기 단위 용량의 제형은 칼시트리올(calcitriol) 45, 90, 135, 또는 180 ㎍을 포함한다.

상기 조성물의 단위 용량의 제형이 캡슐일 경우, 캡슐에 있는 성분의 총량은 바람직하게, 약 10-1000 μL이다. 더 바람직하게는, 캡슐에 있는 성분의 총량은 약 100-300 μL 이다. 또 다른 실시예에서, 캡슐에 있는 성분의 총량은 바람직하게 약 10-1500 mg, 바람직하게 약 100-1000 mg이다. 한 실시예에서, 총량은 약 225, 450, 675, 또는 900 ㎎이다. 한 실시예에서, 일 회 단위 투약형은 칼시트리올 45, 90, 135, 또는 180 ㎍ 를 포함하는 캡슐이다.

본원 발명에 의하여 치료될 수 있는 동물은, 본 발명의 화합물 투여로 유익할 수 있는 모든 동물을 포함한다. 상기 동물은 인간, 개와 고양이와 같은 애완 동물, 및 소, 돼지, 양, 염소 등과 같은 가축 동물을 포함한다.

다음의 예시는 도시적이며, 본 발명의 방법을 제한하지 않는다. 의학적 치료 및 약학분야에서 직면하는 다양한 조건 및 매개변수의 적절한 수정와 채용은, 통상적으로 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 이 기술분야의 당업자에게 자명한 것이다.

(실시예 1)

반고체 칼시트리올 포물레이션(formulation)의 조제

5개의 반고체 칼시트리올 포물레이션 (SS1-SS5)을 표 1에 열거된 성분을 포함하여 준비하였다. 마지막 포물레이션은 반고체 포물레이션의 그램당 칼시트리올 0.208 ㎎을 포함한다.

반고체 칼시트리올 포물레이션의 구성

성분	SS1	SS2	SS3	SS4	SS5
칼시트리올	0.0208	0.0208	0.0208	0.0208	0.0208
미글리올(Miglyol) 812	80.0	0	65.0	0	79.0
캡텍스(Captex) 200	0	82.0	0	60.0	0
라브라팩(Rabrafac) CC	0	0	0	0	12.0
비타민-E TPGS	20.0	18.0	5.0	5.0	9.0
라브리필(Labrifil) M	0	0	0	0	0
겔루시(Gelucire) 44/14	0	0	30.0	35.0	0
BHT	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
BHA	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05

^{단위 : 그램}

1. 비이클(vehicle)의 조제

표 1에 열거된 5개의 반고체 칼시트리올 포물레이션 (SS1-SS5) 100 그램 분량들을 다음과 같이 조제하였다.

칼시트리올을 제외하고, 열거된 성분들은 적절한 유리 용기에서 결합시켜, 균질화될 때까지 혼합하였다. 비타민 E TPGS 및 GELUCIRE 44/14 는 무게를 재고, 상기 포물레이션에 첨가하기 전에, 60 ℃ 에서 가열화하고 균질화시켰다.

2. 활성 포물레이션의 조제

반고체 비이클은 ≤60℃에서 가열하고 균질화하였다. 은은한 빛 하에, 칼시트리올 12 ± 1 ㎎ 이 각각의 포물레이션을 위한 한 병씩의 개별 유리병에 스크류 캡(screw cap)으로 일정량 분배되었다. (칼시트리올은 빛에 민감하다; 칼시트리올/칼시트리올 포물레이션으로 작업시에는 은은한 빛/ 붉은 빛이 사용되어야 한다) 정확한 중량은 0.1 ㎎까지 기록하였다. 상기 칼시트리올이 병에 옮겨지자마자, 다음으로 상기 캡을 병에 놓도록 하였다. 이어서, 상기 농도를 0.208 ㎎/g로 이르도록 하는데 필요한 각 비이클(vehicle)의 양은 다음의 식을 사용하여 산정되었다:

C_w/0.208 = 필요한 비이클(vehicle)의 중량

여기서, C_w = 칼시트리올의 중량(㎎), 및

0.208 = 칼시트리올의 최종 농도(㎎/g).

마지막으로, 각 비이클의 적절한 양을 칼시트리올을 포함하는 각각의 병에 첨가하였다. 상기 포물레이션들을, 상기 칼시트리올을 분해하도록 혼합될 동안 ≤60 ℃ 에서 가열하였다.

(실시예 2)

추가적인 포물레이션의 조제

실시예 1의 방법에 이어, 칼시트리올을 위한 12개의 다른 포물레이션들이 표 2에 열거된 성분들을 포함하여 조제하였다.

조성물 포물레이션

성분	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
미글리올 (Miglyol) 812 N	95	65	90	85	80	95	65	90	85	80	50	0
비타민-E TPGS	5	5	10	5	10	5	5	10	5	10	50	50
PEG 4000	0	30	0	10	10	0	30	0	10	10	0	50
BHA	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35
BHT	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35	0.35

_{단위: %}

(실시예 3)

안정한 단위 용량(dose) 포물레이션

칼시트리올의 포물레이션을 조제하여 표 3과 같은 조성물을 얻었다. 비타민 E TPGS를 대략 50℃로 데워서 미글리올 812(MIGLYOL 812)와 적절한 비율로 혼합하였다. BHA 및 BHT는 최종 조제에서 각각 0.35% w/w에 이르도록 각각의 포물레이션에 첨가하였다.

칼시트리올 포물레이션

포물레이션 #	MIGLYOL (% wt/wt)	비타민 E TPGS (% wt/wt)
1	100	0
2	95	5
3	90	10
4	50	50

포물레이션의 조제 후에, 포물레이션 2-4는 대략 50℃에서 가열하였고, 0.1 ㎍ 칼시트리올/㎎ 총 포물레이션을 생산하기 위하여 칼시트리올과 혼합하였다. 상기 칼시트리올이 포함된 포물레이션은 용적측정 플라스크 25mL에 첨가(~250 μL)하였으며, 탈이온수를 25mL 표시(mark)까지 첨가하였다. 용액을 혼합하고(vortex), 각각의 포물레이션 흡광도를 혼합 직후(최초) 그리고 혼합 후 10분까지 400 nm에서 측정하였다. 표 4에 나타난 바와 같이, 3개의 포물레이션 모두가 물과의 혼합하에, 유백광을 내는 용액을 생성하였다. 포물레이션 4 는 10분 후, 400nm에서 흡광도에서 식별할 만한 다른 변화없이, 안정한 현탁물질을 형성하는 것으로 나타났다.

물에 부유된 포물레이션의 흡수

포물레이션 #	400nm에서의 흡광도 처음 10분
2	0.7705	0.6010
3	1.2312	1.1560
4	3.1265	3.1265

칼시트리올의 포물레이션을 추가로 평가하기 위하여, 각각의 포물레이션에 용해할 수 있는 칼시트리올의 양을 측정하기 위한 가용성 연구가 수행하였다. 0.1 내지 0.6 ㎍ 칼시트리올/㎎ 포물레이션의 칼시트리올 농도가 상기 포물레이션을 50 ℃로 가열함으로써 조제하였고 적절한 양의 칼시트리올의 첨가를 병행하였다. 상기 포물레이션은 이어서 실내온도로 냉각되었고, 용해되지 않은 칼시트리올의 존재는 광학현미경에 의해 편광과 함께 및 편광 없이 광학현미경으로 측정하였다. 각각의 포물에이션을 위하여, 칼시트리올은 시험된 최고의 농도 0.6 ㎍ 칼시트리올/㎎ 포물레이션에서 용해가능하였다.

45 ㎍ 칼시트리올 도즈(doses)는 현재 단계 2의 인간 임상 실험에 사용되고 있다. 이 복용량을 가진 캡슐을 개발하기 위하여, 각각의 포물레이션이 0.2 ㎍ 칼시트리올/㎎ 포물레이션 및 0.35% w/w의 BHA 및 BHT로 조제되었다. 대량의 포물레이션 혼합물은 사이즈 3의 단단한 젤라틴 캡슐에 225 ㎎ (45 ㎍ 칼시트리올) 중량으로 채워졌다. 상기 캡슐은 다음으로 5℃, 25℃/60% 상대습도(RH), 30℃/65% 상대습도(RH), 및 40℃/75% 상대습도(RH)에서 안정성이 분석되었다. 적절한 시점에서, 상기 안정성 실험 샘플들은 그대로 남은 칼시트리올의 함유량과 캡슐의 용해를 대상으로 분석되었다. 캡슐의 칼시트리올 함유량은 5mL의 메탄올에서 3개의 개봉된 캡슐을 용해하여 측정되었고, 분석 이전에 5℃로 유지하였다. 상기 용해된 샘플들은 다음으로 역단계 HPLC로 분석하였다. 30℃에서 Phemonex Hypersil BDS C18 칼 럼(Column)은 용리(elution) 동안 1.0 mL/min 유속으로, 55%의 아세톤니트릴(in water)로부터 95%의 아세톤니트릴까지 아세톤니트릴의 농도구배(gradient)가 사용되었다. 최고점은 265 nm에서 검출되었고 25 μL 샘플이 각각의 작업을 위해 주입되었다. 상기 샘플의 최고 영역은 표 5에 나타나는 것과 같이 칼시트리올 함유량을 측정하기 위하여 참조 기준과 비교하였다. 용해 실험은 0.5%의 도데실황산나트륨(Sodium dodecyl sulfate)을 함유하는 50 mL 의 탈이온수과 함께 한 개의 캡슐을 6개의 저부피 용해 콘테이너에 각각 담아 수행되었다. 샘플은 75rpm 및 37℃에서 혼합 후, 30, 60 및 90 분(min)에 측정되었다. 상기 샘플의 칼시트리올 함량은 30℃에서 아세톤니트릴:물:테트라하이드로퓨란 50:40:10의 이동상으로 1 mL/min 에서 작동되는 Betasil C18 칼럼상에서 100 μL 샘플을 주입하여 측정하였다(265 nm 최고점 검출). 평균값은 6개 캡슐의 90분간의 용해 실험 결과로부터 나타냈다(표 6).

화학적 안정성 결과는 비타민 E TPGS 함유량의 수반된 증가와 함께 미글리올(MIGLYOL) 812 함유량을 감소시키는 것이, 표 5에 나타낸 바와 같이 손상되지 않은 칼시트리올의 증대된 재생성(enhanced recovery)를 제공하는 것으로 나타났다. 포물레이션 4(50:50 MIGLYOL 812/비타민 E TPGS)는 25℃/60% RH에서 3개월 후, 손상되지 않은 칼시트리올의 재생성을 최소로 감소하는 가장 화학적으로 안정적인 포물레이션이고, 상온 저장을 가능케 하였다.

하드 젤라틴 캡슐 속 칼시트리올 포물레이션의 화학적 안정성(캡슐 한 개당 총중량 225 ㎎, 45 ㎍ 칼시트리올)

보관 온도	시간(개월)	분석표a (%) 형식 1 형식2 형식3 형식 4
N/A	0	100.1	98.8	99.1	100.3
5℃	1.0	99.4	98.9	98.9	104.3
25℃/60% RH	0.5	99.4	97.7	97.8	102.3
	1.0	97.1	95.8	97.8	100.3
	3.0	95.2	93.6	96.8	97.9
30℃/65% RH	0.5	98.7	97.7	96.8	100.7
	1.0	95.8	96.3	97.3	100.4
	3.0	94.2	93.6	95.5	93.4
40℃/75% RH	0.5	96.4	96.7	98.2	97.1
	1.0	96.1	98.6	98.5	99.3
	3.0	92.3	92.4	93.0	96.4

a.분석표 결과는 캡슐 한 개당 45 ㎍ 함유를 기초로 한 기대값에 상대적인 칼시트리올의 %를 나타낸다. 값은 칼시트리올의 활성 이성체인 전-칼시트리올(pre-calcitriol)을 포함한다.

하드 젤라틴 캡슐 속의 칼시트리올 포물레이션의 물리적 안정성(캡슐 한 개당 총중량 225 ㎎, 45 ㎍ 칼시트리올)

보관 온도	시간(개월)	용해a (%) 형식 1 형식2 형식3 형식 4
N/A	0	70.5	93.9	92.1	100.1
5℃	1.0	71.0	92.3	96.0	100.4
25℃/60% RH	0.5	65.0	89.0	90.1	98.3
	1.0	66.1	90.8	94.5	96.2
	3.0	64.3	85.5	90.0	91.4
30℃/65% RH	0.5	62.1	88.8	91.5	97.9
	1.0	65.1	89.4	95.5	98.1
	3.0	57.7	86.4	89.5	88.8
40℃/75% RH	0.5	91.9	90.2	92.9	93.1
	1.0	63.4	93.8	94.5	95.2
	3.0	59.3	83.6	87.4	91.1

a.캡슐의 용해는 기재된 바와 같이 수행되었고, 칼시트리올 % 는 기준 및 캡슐 한 개당 45 ㎍의 칼시트리올 예상 함량에 기초하여 출된다. 활성 이성체, 전-칼시트리올(pre-calcitriol)은 용해된 칼시트리올 %의 측정에 포함되지 않는다. 상기 값은 90분 샘플로부터 측정한 것이다.

상기 포물레이션의 물리적 안정성은 각각의 안정성 조건에서 보관 이후에 캡슐의 용해 작용에 의해 평가되었다. 화학 안정성과 함께, MIGLYOL 812 함유량을 감소시킨 것과 비타민 E TPGS 함유량을 증가시킨 것은 포물레이션의 용해 특성을 향상시켰다(표 6). 포물레이션 4(50:50 MIGLYOL 812/비타민 E TPGS)는 실내 온도 보관을 위해 적합한 안정성과 함께 최고의 용해성을 가진 것으로 나타났다.

(실시예 4)

단계 Ⅱ 임상 실험

안드로겐 독립 전립선암을 가진 250명의 환자가 미국과 캐나다의 48개 센터에서 무작위 플라시보 통제 실험에 등록되었다. 연구에 임한 모든 환자들은 매주 화학 요법제에서 탁소이드 부류의 약, Taxotere^® 로 화학 요법 치료를 받았다. Taxotere^® 는 전립선암 및 기타 다른 암 유형에서의 사용이 승인되었다. 오랄 덱사메타손 또한 Taxotere^® 과 함께, Taxotere^® 과 관련한 특정한 부작용(알레르기 반응 및 수액정체)을 최소화하기 위해 주어졌다.

Taxotere^® 과 덱사메타손에 더하여, 무작위로 환자의 반은 칼시트리올을 투여받았으며, 나머지 반의 환자들은 플라시보를 받았다. 칼시트리올은 화학 요법 전날 한 주 1회 분의 15㎍ 캡슐 3개를 투여하였다. 90명 이상의 암환자가 참여한 이전의 연구들은 매주 투약하는 것이, 고칼슘혈증(hypercalcemia)의 부작용을 최소화하는 반면 환자가 칼시트리올의 높은 복용량을 갖게 한다고 제기했다. 동일한 36 ㎎/㎡ 체표면적의 Taxotere^® 도즈(dose)는 칼시트리올과 함께 병용하여 Taxotere^® 및 Taxotere^® 또는 플라시보가 주어진 환자들에게 투여하였다. 약은 칼시트리올을 투여한 1일, 7일 및 21일 및 Taxotere^®를 투여한 2일, 8일 및 22일의 4주 순환주기 중 3주간 투여하였다.

HDPA를 통해 Taxotere^®과 칼시트리올을 받은 환자들은, 거의 위장 장애(표 7에 정의된 바와 같은)를 경험하지 않았다. 상기 실험의 결과는 표 8에 나타내어진다. Taxotere^® 및 플라시보(placebo)상의 125명의 환자 중 118명은 Taxotere^® 및 칼시트리올(p < 0.02)을 받은 환자 125명 중 107명에 비해 위장 장애를 포함하는 역현상을 하나 이상 경험하였다. Taxotere^® 및 플라시보(placebo)를 받은 125명의 환자중 19명에 있어서, 이러한 결과는 Taxotere^® 및 칼시트리올을 받은 환자 125명 중 16명에 비해 3 또는 4급(grade)이었다. 가장 중요하게는, Taxotere^® 및 플라시보(placebo) 그룹의 125명 환자중 12명은 Taxotere^® 및 칼시트리올(p < 0.017)을 받은 환자 125명 중 3명에 비해 심각한 역현상(입원이 필요한)을 가진다. 탈수증으로 인한 입원은 Taxotere^® 및 플라시보(placebo)를 받은 환자들에 더욱 일반적이었다.

"위장 장애"로 정의되는 위장내 현상(분석용)

복통 NOS하복부통(NOSAbdominal pain lower) 상복부통(Abdominal pain upper) 식욕부진 식욕감소 NOS 변비 탈수증 설사 NOS 십이지장궤양 소화불량 상복부 불편함(epigastric discomfort) 트림 이상 분변 위창자내공기참

잦은 장운동 위장 자극 위장관운동장애 NOS 입술 궤양 설사변 말로리바이스증후군 입 궤양 점막염 NOS 욕지기(메스꺼움) 구역질 위 불편함(stomach discomfort) 구내염 혀 궤양 구토 NOS

안전 분석 - 모든 역현상 중 위장내 현상

역현상 등급	플라시보 N=125	칼시트리올 N=125	P-값
위장내 현상	118(94.4%)	107(42.8%)	0.020
3 또는 4급의 위장내 현상	19(15.2%)	16(12.8%)	0.65
SAE 위장내현상	12(7.6%)	3(2.4%)	0.017

이제까지 본 발명을 완전히 기술함으로써, 이 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 조건, 포물레이션 및 기타 매개 변수의 광위 및 동등한 범주 내에서 본 발명 또는 본 발명의 기타 실시예 범위에 영향을 미치는 것 없이 동일한 것이 이행될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 모든 환자, 특허 응용 및 여기에 인용된 참고문헌은 온전히 그대로 참조로써 완전히 결합된 것이다.

Claims (30)

1. 치료상 유효량의 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체(mimic)를 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 화학 요법 및/또는 방사선 요법를 받는 환자의 위장 또는 방광 장애를 예방, 치료 또는 개선하는 하는 방법.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 위장 또는 방광 장애는 화학 요법 또는 방사선 요법로 인해 유발되거나 또는 관련되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서,

   상기 장애는 메스꺼움, 구토, 설사, 위장관출혈, 식도염, 구내염, 구강건조증, 점막염, 췌장염, 대장염, 직장염, 섬유증, 변비, 복부 경련, 복통, 탈수증, 흡수장애, 식욕부진 및 체중감소 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서,

   상기 장애는 방광 점막염, 방광염, 출혈성 방광염, 배뇨통, 요축적(urinary retention), 혈뇨, 방광통 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1항에 있어서,

   상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 고 용량 펄스 투여(HDPA)에 의해 투여되고, 각각의 펄스 투여량(pulsed dose)은 치료 효과를 가지기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1항에 있어서,

   상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 칼시트리올인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1항에 있어서,

   상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 25-OH 비타민 D₃인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1항에 있어서,

   활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 약 50%의 미글리올 812 (MIGLYOL 812) 및 약 50%의 토코페롤 PEG-1000 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는 단위 용량형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 8항에 있어서,

   상기 단위 용량 형태는 항산화제, 중화제, 소포제, 점착감소제, 보존제, 킬 레이트제, 점도조절제(viscomodulator), 긴장제(tonicifier), 방향제, 착색제, 취기제(odorant), 오패시파이어(opacifier), 침강방지제, 바인더, 필러, 가소제, 점착제 (thickening agent), 윤활제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 9항에 있어서,

    상기 첨가제 중 하나는 항산화제인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 10항에 있어서,

    상기 항산화제가 부틸레이티드 하이드록시아니졸(BHA), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 또는 이들 모두로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 11항에 있어서,

    상기 단위 용량 형태가 BHA 및 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 12항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 50%의 미글리올 812, 약 50%의 비타민 E TPGS, 약 0.05% 내지 약 0.35%의 BHA 및 약 0.05% 내지 약 0.35%의 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 13항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 50%의 미글리올 812, 약 50%의 비타민 E TPGS, 약 0.35%의 BHA 및 약 0.10%의 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 8항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 15항에 있어서,

    상기 캡슐은 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 15항에 있어서,

    상기 캡슐 성분의 총 부피가 10 μL 내지 1000 μL인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 8항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 10 ㎍ 내지 약 75 ㎍의 칼시트리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 18항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 45 ㎍의 칼시트리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 19항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 45 ㎍의 칼시트리올, 약 50%의 미글리올 812, 약 50%의 비타민 E TPGS, BHA 및 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 20항에 있어서,

    상기 단위 용량의 형태가 약 45 ㎍의 칼시트리올, 약 50%의 미글리올 812, 약 50%의 비타민 E TPGS, 약 0.35%의 BHA 및 약 0.10%의 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 5항에 있어서,

    상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 많아야 3일에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 22항에 있어서,

    상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 많아야 7일에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 23항에 있어서,

    상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 많아야 10일에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제 24항에 있어서,

    상기 활성 비타민 D 화합물 또는 그 유사체가 많아야 3주에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제 1항에 있어서,

    상기 환자는 뇌암(brain cancer), 유방암, 그리고 결장, 결장직장, 식도, 위, 간, 췌장 및 직장암을 포함하는 위장암, 그리고 방광, 전립선, 신장 세포 및 고환암을 포함하는 비뇨생식기 암, 그리고 경부, 자궁내막, 난소 및 자궁암을 포함하는 부인과 암, 두경부암, 그리고 급성 림프성, 급성 골수성, 급성 프로마이엘로사이틱, 만성 폐쇄성, 만성 골수성 및 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia)을 포함하는 백혈병, 비소세포(non-small-cell) 및 소세포폐암(small-cell lung cancers), 호지킨스 및 비호지킨스 임파종(Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas), 흑색종, 다발성 골수종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암을 겪는 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제 1항에 있어서,

    상기 하나 이상의 화학 요법제는 아바릴릭스(abarelix), 알데스루킨(aldesleukin), 알렘투주마브 (alemtuzumab), 알리트레티노인 (alitretinoin), 알로퓨리놀, 알트레타민(altretamine), 아미포스틴 (amifostine), 아나스트로졸(anastrozole), 삼산화비소(arsenic trioxide), 아스파라기나아제(asparaginase), 생 BCG (BCG Live), 베바세이주맵(bevaceizumab), 벡사로텐 (bexarotene), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조미브(bortezomib), 부술판(busulfan), 칼러스테론(calusterone), 캄프토테신, 카펙시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 셀레콕시브(celecoxib), 세툭시맵(cetuximab), 클로람부실(chlorambucil), 시나칼셋(cinacalcet), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이타라빈(cytarabine),다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다베포에틴 알파 (Darbepoetin alfa), 다우노루비신(daunorubicin), 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 덱스라족산(dexrazoxane), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 드로모스타놀론 (dromostanolone), 엘리엇 비 용액 (Elliott's B solution), 에피루비신 (epirubicin); 에포에틴 알파(epoetin alfa), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포사이드(etoposide), 엑시메스탄(exemestane), 필그라스팀(filgrastim), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 풀베스트란트(fulvestrant), 겜시타빈(gemcitabine), 겜투주맵 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 제피티닙(gefitinib), 고세렐린 (goserelin), 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이브리투모맵 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이다루 비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이매티닙(imatinib), 인터페론 알파 (Interferon alfa)-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸(irinotecan), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민 (meclorethamine), 메게스트롤(megestrol), 멜팔란 (melphalan), 머캡토퓨린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메토트렉세이트 (methotrexate), 메톡살렌(methoxsalen), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 미토마이신 C, 미토탄(mitotane), 미토산트론(mitoxantrone), 난드롤론(nandrolone), 노페투모맵 (nofetumomab), 오블리머센(oblimersen), 오프렐베킨(oprelvekin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 팍클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 페가데마제 (pegademase), 페가스파르가제 (pegaspargase), 페그필그라스팀 (pegfilgrastim), 페메트렉시드(pemetrexed), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 폴리페프로산 (polifeprosan), 폴피머(porfimer), 프로카바진(Procarbazine), 퀴나크린(quinacrine), 라스부리카세(Rasburicase), 리툭시맵(Rituximab), 사르그라모스팀(Sargramostim), 스트렙토조신 (streptozocin), 탈크(talc), 타목시펜(tamoxifen), 타르세바(tarceva), 테모졸로마이드(temozolomide), 테니포사이드(teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(Thiotepa), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 토시투모맵(tositumomab), 트라스투주맵(trastuzumab), 트레티오닌(tretinoin), 우라실 머스타드(uracil mustard), 발루비신 (valrubicin), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐 빈(vinorelbine) 및 졸레드로네이트(zoledronate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제 1항에 있어서,

    상기 방사선 요법은 근접치료, 방사성 핵종 치료, 외부 빛살 방사선요법(external-beam radiation therapy), 온열치료(냉동절제 치료, 고열치료), 방사선 외과, 하전입자 방사선치료(charged particle radiotherapy), 중성자 방사선 요법 및 광역동치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제 1항에 있어서,

    위장 또는 방광 장애를 예방, 치료, 또는 개선용으로 사용되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
30. 제 29항에 있어서,

    상기 하나 이상의 치료제는 항염증제, 항생제, 항구토제, 항세포사멸제(anti-apoptotic agents), 식욕부진완화제(anti-anorexic agents), 또는 항위장관출혈제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.