JPS5921612A - β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組
成物に関する。

β−ラクタム環を有する化合物、例えばセファロスポリ
ン、セファマイシン系抗生物質は広い抗菌スペクトルを
有し、かつ毒性が小さいことから、細菌感染症の予防お
よび治療薬として広く使用され、あるいは試験されてい
る。

しかし、これらの抗生物質の中には、経口投与では吸収
され難く、生物学的利用能が小さいために、本来の抗菌
活性を期待し得ない化合物例が多い。これらの化合物は
従来静脈内あるいは筋肉内注射が行なわれているが、注
射投与の場合、疼痛、筋肉障害、便宜性、作用持続性な
どの欠点を有している。かかる状況から最近では注射剤
に代って種々の添加剤による吸収促進効果を利用した直
腸投与剤形が注目され、提案されている（例えば特開昭
５５−１４９２０９、同５６−１００７１２、同５６−
１０４８１２、同５６−１０４８１３）。しかしながら
、従来の直腸投与剤では実用上の問題点として、安定性
、刺激性、組織障害性等の欠点がある。

本発明者らは、β−ラクタム猿ヲ有する化合物にある種
の植物油および非イオン性界面活性剤を配合することに
より、上記問題点を解決し、かつ非常に良好な直腸吸収
性を示すことを見出し、本発明を完成した。

本発明は、β−ラクタム猿ヲ有する化合物に。

オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、アマニ油およびナタネ油
から選ばれた一種または二種以上の纜物油および非イオ
ン性界面活性剤を配合したことよりなる直腸投与用組成
物に関する。

本発明の直腸投与用組成物は、例えば次のような方法で
製造することができる。

即ち、基剤は前記植物油の一撞または二個以上を混合し
たものに、非イオン性界面活性剤および会費に応じて下
記に述べろ吸収促進助剤の一独または二個以上を混合し
、心安ならば６０℃以上に加熱した後、混合（Ｖ押下で
搦温まで冷却することによって得られろ。直腸投与用組
成物は、このようにして得られた基剤にβ−ラクタム項
を有する化合物を混合し、ホモゲナイザーを用いて微細
分散または溶解することによって得られろ。分散物また
け浴解物は、０５〜３Ｉの適量をそのまま直腸投与用ソ
フトカプセルまたは適当な直）腸投与用容器に封入する
ことにより使用に供される。

本発明のβ−ラクタム猿ケ有する化合物としては、例え
ば以下に示す化合物およびそれらの各種塩（アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩含窒累有機塩、有機酸基など
）があげられろ。

β−シクタム猿を有する化合物の使用量は通常ｉｔ基炸
ｊに対して３〜５０　Ｗ／Ｗ係である。

Ａ　セファマイシン系 一般式 Ｂ　セファロスポリン系 一般式 また、本発明で使用される非イオン性界面活性剤として
はポリオキシェチレ＞　７　ルビタン脂肪酸エステル、
例えばポリオキシエチレン（以下ＦＯＥと略称）ンルビ
タンモノラウレート、Ｐ叶ソルビタンモノパルミデート
％　ＦＯＥソルビタンモノステアレー）、ＰＯＥソルビ
タントリステアレード、　ＰＯＥソルビタンそノオレー
ト、ＰＯＫソルビタントリオレートなど；ソルビタン脂
肪酸エステル、例えはソルビタンモノラウレ−１−、ソ
ルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレー
ト、ソルビタンモノオレート。

ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートな
ど；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＰＯＥ
ラウレー）、ＰＯＥスデアレート、ＰＯＥオレート、Ｐ
ＯＥパルミテートなど；ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、例えハＰＯＥ　ラウリルエーテル、ＰＯＫセチ
ルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテルなど；ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；ポリオキシ
エチレンヒマシ油Ｍ４体；糖エステル；アルキル（ポリ
オキシエチレン）リン酸エステル、例エハシＰＯＥアル
キルエーテルリン１設エステル、トリＰＯＥアルキルエ
ーテルリン酸エステルなど；ポリオキシエチレンアルキ
ルアリールエーテル、例エバｐｏｇノニルフェニルエー
テル、　ｐｏｇオクチルフェニルエーテルなど；ボリオ
ギシエチレンコレステロールｉ♂導体が用いられる。こ
れらの中で（工ＰＯＥソルビタン脂肪酸ニスデル、ＰＯ
Ｅアルギルエーテル、ＰＯＫＩＩ旨肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン・ポリオキシプロピ１／ン共止合体が良
好であり、さらにこれらの中でもＰＯＥソルビタン中級
脂肪酸エステル、ＰＯＫ中級アルギルエーテル、ＰＯＥ
中級１脂肪峻ニスデルが最適である。これらの非イオン
性界面活ａ剤は一種または二種以上な混合ｌ−で使用す
ることもできる。

使用情としては通常は基剤に対して００５〜７０ｗ／ｗ
係、好ましく）ま０５〜２０　ｗ４係である。

本発明においては、更に必要に応じて脂肪酸グリセライ
ドを吸収促進助剤として使用することもできろ。使用さ
れる脂肪酸グリセライドとして１゛工脂肪酸のモノ、ジ
およびトリグリセライドが限定なく使用される。脂肪酸
モノグリセライドとしては、モノアセテート、モノカプ
リレ−ト、モノカプロエート、モノカプリレート、モノ
カプレート、モノラウレート、モノミリステート、モノ
パルミテート、モノステアレート、モノオレートなど；
脂肪酸ジグリセライドとしてＩ″ｓ、、シカシリレート
、シカプレート、ジラウレ−ト、ジラウレート、シミリ
ステート、ジオレートなど；脂肪酸トリグリセライドと
しては、トリカプリレート、トリカプレート、トリカプ
ロエート、　トリラウレート、　トリミ　リスプぞ 一ト、ジオクチルデシルグリキライドなどが用いられる
が、中級脂肪酸のトリグリセライドが好適である。これ
らの脂肪酸グリセライドは、非イオン性界面活性剤と共
に用いると、吸収を更に促進する効果を有する。脂肪酸
グリセライドは−ｆｉｌｌまたは二種以上を混合して使
用することもできる。使用情としては通常は基剤に対し
て０．０１〜３０Ｗ／ｗ％である。

本発明においては、常法により油脂安定化剤（例えば抗
酸化剤、保存剤）、主剤安定化剤（例えばキレート剤、
錯化剤）、製剤安定化剤（沈降防止剤、ゲル化剤、高分
子物質）等も添加することができる。

次に実施例を示す。なお部はいずれも重量部を示す。

実施例１ オリーブ油９７部にポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ　３５　）　３部を加えて加温し溶
解後、冷却して均一な基剤とした。この基剤１８ｇに化
合物１のナトリウム塩２．！７を加えて均一に分散した
。これを２ｇづつ直腸投与用ソフトカプセルに充填した
。

実施例２ ゴマ油９５部にポリオキシエチレンラウリルエーテル（
商品名Ｂｒ１ｊ　３０　）　５部を加えて加温し溶解後
、冷却して均一な基剤とした。この基剤１８ｇに化合物
９のす）　ＩＪウム塩２Ｆ’に加えて均一に分散した。

これを２ｙづつ直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

実施例３ ヤシ油９８部にポリオキシエチレンラウレート（曲品名
ニッコールＭＹＬ−１０）　２部を加えて加温し溶解後
、冷却して均一な基剤とした。この基剤１７．５ｆｌに
化合物１のナトリウム塩２．５　ｐ　’４加えて均一に
分散した。これ’ｒ２Ｉｌづつ直腸投与用容器（プラス
チックチュ〜プ）に充填した。

実施例４ オリーブ油９６部にポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ　３５　）　３部およびポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン共重合体（商品名プル
ロニック’Ｉ”−６１１＞　１部を加えて加温し溶解後
、冷却して均一な基剤とした。

この基剤１７．５ｇに化合物１のす）　ＩＪウム塩２５
＆’ｉ加えて均一に分散した。これ’Ｙ２ｇづつ直腸投
与用ソフトカプセルＫ　充ｔＡ　Ｌ　タ。

実施例５ ゴマ油９５部にポリオキシエチレンラウリルエーテル（
商品名Ｂｒ１ｊ　３５　）　４部およびジオクチルデシ
ルグリセライド（商品名ＯＤＯ）　１部を加えて加温し
溶解後、冷却して均一な基剤とした。この基剤１８．９
に化合物１のす）　ＩＪウム塩２ｇ’＆加えて均一に分
散した。これを２９づつ直腸投与用ソフトカプセルに充
填した。

実施例６ 実施例１において、オリーブ油の代りにアマニ油を用い
て、以下同様に実施した。

実施例７ 実施例１において、オリーブ油の代りにゴマ油およびヤ
シ油の等■情況合物を用いて、以下実施例 実施例８ 実施例３において、化合物１のす）　ＩＪウム塩の代り
に化合物１を用いて、以下同様に実施した。

実施例９ 実施例１において、化合物１のナトリウム塩の代りに化
合物２のナトリウム塩を用いて、以下同様に実施した。

実施例１０ 実施例１において、化合物１のす）　ＩＪウム塩の代り
に化合物６のナトリウム塩を用いて、以下同様に実施し
た。

実施例１１ 実施例１において、化合物１のす）　ＩＪウム塩の代り
に化合物１のナトリウム塩を用いて、以下同様に実施し
た。

実施例１２ 実施例３において、化合物１のナトリウム塩の代りに化
合物ｔ１のナトリウム塩を用いて、以下同様に実施した
。

実施例１３ 実施例３において、化合物１のす）　ＩＪウム塩の代り
に化合物１２のナトリウム塩を用いて、以下同様て実施
した。

実施例１４ 実施例３において、化合物１のナトリウム塩の代りに化
合物１８のナトリウム塩を用いて、以下同様に実施した
。

実施例１５ 実施例３ｆＣ１ｊｏいて、化合物１のす）　ＩＪつＡ塩
の代りに化合物１９のナトリウム塩を用いて、以下同様
′に一実施した。

実施例１６ 火）ａ　１＋ｌ　３　ｖｃ　ｈいて、化合物１のす）　
ＩＪウム塩の代りに化合物２４のナトリウム塩を用いて
、以下（＝５１様に実施ｌ−た。

実施例 実ｍ１ｉｉ＋Ｕ３において、化合物１のす）　ＩＪウム
塩の代りに化合物３３ケ用い゛Ｃ１以ヤー同様に実施し
た。

実施例１８ 実施（’、１．１１においで、オリーブ油の代りにオリ
ーブ油７５部およびオクチルデシルグリセライド（商品
名０１１）○）　２５４Ｓ３からなる混合物の９７部を
用いて、以下同様に実施した。

実施例 実施例１において、ポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ　３５　）の代りにポリオキシエチ
レンソルビタンモノステアレートＣ商品名ツウイーン６
０）を用いて、以下同様に実施した。

実施例２０ 実施例１Ｖｃおいて、ポリオキシエチレンラウリルエー
テル（商品名Ｂｒ日３５　）の代りにボリオギシエチレ
ン硬化ヒマシ？’ｔｔ＋（１？ＢｏｉＪ＋名ニッコール
ＨＣＯ−６０）’ｆ用いて、以下同様に実施し１こ。

実施例２１ オリーブ油９１部にポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル（商品名Ｂｒ１ｊ　３５　）　３部を加えて加温し俗
解後、冷却して均一な基剤とした。この基剤１７．５９
に化合物１のナトリウム塩２．５ｙを加えて均一に分散
した。これを２９づつ直）助投与用ソフトカプセルに充
填した。

実施例２２ 実施例２１において、オリーブ油の代りにゴマ油を用い
て、以下同様に実施した。

実施例２３ 実施例２１において、オリーブ油の代りＶＣヤシ油’ｆ
ｘ　Ｌｔｌいて、以下同様に実施した。

実施例２４ 実施例２１において、オリーブ油の代りにアマニ油を用
いて、以下同様に実施した。

実施例２５ 実施例２１において、オリーブ油の代りにナタネ油を・
用いて、以下同様に実施した。

参考例１ 実施例２１において、オリーブ油の代りにヒマシ油を用
いて、以下同僚に゛実施した。

谷考例２ ゛実施例２１にも５いて、オ））−ブ油の代りにビーナ
ツツ油？用いて、以下−Ｊ　４′：、ｋ　ｌ’こ実施し
た。

３渚１＋Ｈ１３ 実施例２１において、オリーブ油の代りにザフラワー油
を用いて、以下同様に実施した。

参考例４ 実施例２１において、オリーブ油の代りにコーン油を用
いて、以下同様に実施した。

次に直腸投Ｉｊ−試験例を示す。

試験例１ 実験：ｉＪ　２４時間絶食させたピーグル犬（体重１０
〜１３に９）の直腸に、各実施例および参考例により調
製した製剤を投与した。投与４８時間後に集めた全尿中
のβ−ラクタム現を有する化合物の濃度をバイオアッセ
イ法または液体クロマトグラフ法圧より求め、尿中回収
率（％）を算出した。

結果を表１に示す。

表　　１ β−ラクタム壌を有する化合物の尿中回収率（係）対照
例“）ま実施例１において、基剤として水のみを用いて
以下同様に実施したもの 対照例ＩＩ　）ま実施例２１において、基剤としてオリ
ーブ油のみを用いて以下同様に実測 したもの 対照例’ｌ＊＊　（−１実施例２１において、基剤とし
てポリオキシエチレンラウリルエーテル水 溶液のみを用いて以下同様に実施した もの 表１から明らかの如く１本発明の組成物）すいずれも良
好な結果を示した（実施例１〜２５と対照世ビとの比較
）。

また、本発明のオリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、アマニ油
およびナタネ油を使用した場合は、他の植物油を使用し
た場合に比べて非常に良好な結果を示した（実施例２１
〜２５と参考例１〜４との比較）。更に、植物油の−Ｉ
Ａを基剤とした場合、非イオン性界面活註剤のみを基剤
とした場合に比べても、良好な結果を示した（例えば実
施例２１と対照例０、対照例０＊　どの比較）。

更に吸収促進助剤を用いた場合も同様に良好な結果を示
した（実施例５および１８参照）。

試験例２ 試験例１と同様に処置したピーグル大について、投与後
２時間にわたって一定時間ごとに血液を採取し、バイオ
アッセイ法また＋ｓ　ｇ、体クロマトグラフ法により血
液中のβ−ラクタム環を有する化合物の繰度を求めた。

表　　２ β−ラクタム項ケ有する化合物の血中濃度表１から明ら
かの如く、いずれも非常に早い最高血中濃度と治療上十
分に評価できる血中濃度が得られた。

手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第１３１．６５３号 ２、発明の名称 β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象　　明細書の発明の詳細な説明の欄１、
　明細書第５頁２行の化合物点５のＲの２．　同第７頁
２行の化合物Ａ１７のＲ２のと訂正する。

３、　同頁末行の化合物扁２１の１（の訂正する。

４、　同第８頁１行の化合物Ａ２２のＲ２のと訂正する
。

５、　同第１１頁３行の化合物黒４４のＲ及びＲの」 と訂正する。

Ｊ又並 −８０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. β−ラクタム環を有する化合物に、オリーブ油、ゴマ油
   、ヤシ油、アマニ油およびナタネ油から選ばれた一種ま
   たは二種以上の植物油および非イオン性界面活性剤を配
   合したことよりなる直腸投与用組成物。