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PATENTANSPRÜCHE
1. Adjuvans zur Förderung der rektalen Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salzen.
2. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
3. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Alkalimet'allsalz von Caprinsäure enthält.
4. Grundlage für die rektale Verabfolgung, enthaltend 0,5 bis 25 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren Salzen.
5. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
6. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
7. Rektal verabfolgbare pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosisform, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Adjuvans aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze in einer zur Förderung der Absorption des pharmazeutischen Wirkstoffes aus dem Rektum und seines Uberganges in die Blutbahn ausreichenden Menge.
8. Rektal verabfolgbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, enthaltend a) eine Menge pharmazeuti schen Wirkstoff, welche nur schwerlich durch das Rektum absorbierbar ist, in Kombination mit b) eine die Absorption aus dem Rektum fördernde Menge Adjuvans, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze.
9. Arzneimittel für die rektale Verabfolgung, enthaltend
0.5 bis 20 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen,
Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze, eine geeignete
Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eine geeig nete Menge einer Grundlage.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, dass es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Ca prinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetall salzen enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, dass es mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, da durch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein ss-Lactam-Antibiotikum, ein Peptid, ein Polysaccharid oder ein Aminoglycosidantibiotikum ist.
Pharmazeutische Wirkstoffe, die bei der oralen Verabrei chung nur schwer in den Kreislauf gelangen, werden übli cherweise auf parenteralem Wege verabfolgt. Injektionen sind jedoch mit Schmerzen verbunden und daher unange nehm. Ausserdem besteht die Gefahr einer Muskelkontrak tion, so dass Injektionen nicht unbedingt zufriedenstellend sind. Selbst wenn ein relativ leicht absorbierbarer pharmazeutischer Wirkstoff mit antibiotischer Aktivität auf oralem Wege verabreicht wird, lässt sich ein schneller Abfall des Blutspiegels nicht vermeiden, so dass hohe oder häufige Dosen angewandt werden müssen. Der nicht absorbierte Rest übt dann jedoch eine abtötende oder statische Wirkung auf die bakterielle Darmflora aus, wodurch unerwünschte klinische Symptome hervorgerufen werden.
Ausserdem werden zahlreiche Verbindungen bei der oralen Verabreichung bekanntlich durch Enzyme im Verdauungstrakt abgebaut.
Es sind daher verschiedene Versuche unternommen worden, eine adäquate Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen im Organismus zu erzielen. Viele dieser Versuche befassten sich mit der rektalen Verabfolgung.
Die bisher bekannten Absorptions-fördernden Adjuvantien sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie zum Teil die Absorption nicht ausreichend fördern oder im Hinblick auf die Sicherheit bedenklich sind, während andere nur die Absorption einer sehr beschränkten Anzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen fördern und wieder andere die Rektalschleimhaut reizen. Insbesondere ss-Lactam-Antibiotika, z. B. Penicilline und Cephalosporine, sowie hochmolekulare Peptide, wie Insulin (Molekulargewicht ca. 6000), werden als solche nicht wesentlich vom Rektum absorbiert und obwohl rektale Präparate dieser Arzneistoffe hergestellt worden sind, war deren Einsatz nicht zufriedenstellend.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass (1) Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen und deren nicht-toxische Salze sowie Leucinsäure (2-Hydroxy-4methylpentansäure) und deren nicht-toxische Salze befähigt sind, die Absorption einer grossen Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere ss-Lactamen, wie Penicillinen und Cephalosporinen, und sogar hochmolekularen Peptiden, wie Insulin, aus dem Rektum in den Blutkreislauf zu fördern, und dass (2) die absorptions-fördernde Wirkung dieser Säuren und ihrer nicht-toxischen Salze selbst dann beobachtet wird, wenn sie in den Präparaten in hoher Konzentration enthalten sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit die in den Patentansprüchen bezeichneten Adjuvantien, Grundlagen und Arzneimittel für die rektale Applikation.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Fettsäuren mit 8 bis
14 Kohlenstoffatomen können natürlich vorkommende oder synthetische Säuren sein, wobei natürlich vorkommende Säuren im allgemeinen bevorzugt sind. Diese Fettsäuren können geradkettig oder verzweigt sein, jedoch sind geradkettige Säuren bevorzugt. Die Fettsäuren enthalten vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatome, wie z.B. Caprylsäure, Ca prinsäure und Laurinsäure, und insbesondere 10 Kohlenstoffatome, wie Caprinsäure.
Als nicht-toxische Salze eignen sich beliebige Salze, die pharmakologisch verträglich sind. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder organischen
Basen, z. B. basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren und deren nicht-toxische Salze sind Caprinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; Pelargonsäure, ihr Natrium-,
Lysin- und Argininsalz; Caprylsäure, ihr Natrium-, Kalium-,
Lysin- und Argininsalz; Undecansäure-l und ihr Arginin salz; Laurinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argi ninsalz; Dodecansäure-l und ihr Lysinsalz; Myristinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; sowie Leu cinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz.
Bevorzugt sind Caprinsäure, Laurinsäure und Caprylsäure sowie deren Salze, wobei Caprinsäure und ihre Salze beson ders bevorzugt sind. Diese Säuren und ihre nicht-toxischen
Salze können entweder allein oder in Kombination verwen det werden.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen werden beliebige
Substanzen verstanden, die nach der Absorption in den Kreislauf eine pharmakologische Wirkung entfalten. Da selbst solche Substanzen, die bei der oralen Verabreichung nicht absorbiert werden und deshalb bisher nur parenteral verabfolgt wurden, bei Anwendung des erfindungsgemässen Adjuvans sehr leicht rektal absorbiert werden, liegt das Hauptanwendungsgebiet des erfindungsgemässen Adjuvans bei derartigen schwer absorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese Wirkstoffe werden selbst dann leicht in den Blutkreislauf absorbiert, wenn sie gewöhnlich nur schwer rektal absorbierbar sind.
Spezielle Beispiele für diese pharmazeutischen Wirkstoffe sind ss-Lactamantibiotika (wie Penicilline und Cephalosporine), Peptide, Polysaccharide, Aminoglycosidantibiotika usw.
Geeignete Penicilline sind z. B. Ampicillin, Ciclacillin, Cloxacillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Pirbenicillin, Ticarcillin, (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4 Hydroxy-l ,S-naphthylidin-3-carboxamid)-2-phenylacet- amidj-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 1 -azabicyclo-[3 .2.0]heptan- 2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.
Geeignete Cephalosporine sind z. B. Cephalothin, Cefoxithin, Cefazolin, Cephaloridin, Cephacetril, Cefotiam, Ceforanid, Cephanon, Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefradin, Cephaloglycin, 7-[D( - )-a-(-4-Ethyl-2,3-dioxo- 1 -pipera- zin-carboxamid)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-3-[( 1 - methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cepham-4-carbon- säure (im folgenden:
: T-1551), (6R, 7R)-[(Z)-2-Methoxyimi no-2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamid]-8-oxo-5-thia- 1 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (FK-749), (6R, 7R)-7-[2-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-7-meth- oxy-3-[(l -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl-thio)-methyl]-8-oxo-5- oxa-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-ss-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(1 - methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-en-4-carbon- säure, 7-(2-Amino-2-phenylacetamid)-3-methoxy-8-oxo-5 thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.
Die Peptide schliessen ein das Insulin, das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), das Enkephalin, das thyrotropin releasing Hormon (TRH), das das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LH-RH), das Polymyxin, das Gramicidin, das Colistin, das Bacitracin, Iselt's aktivierendes Protein aus Bordetella partussis, den Hemmstoff des das Angiotensin I umwandelnden Enzyms (angiotensin I-converting enzyme) [z. B. Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro, im folgenden mit SQ 20.881 bezeichnet], usw.
Die Polysaccharide schliessen Heparin usw. ein.
Die Aminoglycosidantibiotika schliessen ein das Gentamycin, das Dibekacin, das Streptomycin, das Kanamycin, das Tobramycin, das Sisomycin, das Amikacin, usw.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel für die rektale Verabfolgung werden gewöhnlich als Suppositorien oder als Präparate eingesetzt, die durch Dispergieren eines pharmazeutischen Wirkstoffs, eines Adjuvans und anderer Bestandteile in einer flüssigen Ölgrundlage und Einfüllen der erhaltenen Suspension oder Salbe in Weichgelatine-Kapseln oder -Röhrchen hergestellt worden sind.
Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden. Als Grundlagen werden für rektale Präparate übliche Substanzen verwendet, wobei ölige und wasserlösliche Grundlagen bevorzugt sind. Ölige Grundlagen sind z. B.
Pflanzenöle, Erdnussöl, Olivenöl und Maisöl, Fettsäureglyceride, z. B. Witepsol (Dynamit Nobel), SB-Base) > (Kanegafuchi Chemical Co., Ltd.) und O.D.O (Nisshin Oil K.K.), sowie Mineralöle, wie Paraffin und Vaseline. Wasserlösliche Grundlagen sind z. B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Glycerin. Die erfindungsgemässe Grundlage für die rektale Applikation kann dadurch hergestellt werden, dass man die Säure oder ihr nicht-toxisches Salz in einer
Grundlage dispergiert.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel für die rektale
Applikation können folgendermassen hergestellt werden:
Zunächst wird die Säure oder ihr Salz zu einer Grundla ge gegeben, worauf man einen pharmazeutischen Wirkstoff zusetzt und dispergiert. Es kann jedoch auch die umgekehrte Zugabereihenfolge angewandt werden. Ferner kann man z. B. Antioxidantien, Konservierungsmittel, Streckmittel etc.
zumischen.
Der Gehalt der Arzneimittel an Fettsäuren, Leucinsäure oder deren nicht-toxischen Salzen beträgt gewöhnlich 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtpräparat. Bei den Grundlagen beträgt der Gehalt gewöhnlich 0,5 bis 25, vorzugsweise 1 bis 20 und insbesondere 2 bis 13 Gewichtsprozent.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung der erfindungsgemässen Grundlage für die rektale Applikation wird die Grundlage mit dem Wirkstoff und dann gegebenenfalls mit weiteren Bestandteilen versetzt, z. B. Antioxidantien. Die Zusatzmenge der Säure oder ihres nicht-toxischen Salzes zu der Grundlage wird daher vorzugsweise so eingestellt, dass vorher die Gesamtkonzentration des pharmazeutischen Wirkstoffs und der anderen Bestandteile bestimmt wird. Die Mengeneinstellung sollte dabei so erfolgen, dass die Konzentration an Säure und/oder nicht-toxischem Salz in dem Gesamtpräparat (herkömmliche Grundlage + Wirkstoff + andere Bestandteile + Säure und/oder nichttoxisches Salz) im Bereich von 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis
15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent liegt. Wenn der pharmazeutische Wirkstoff z.
B. ein Antibiotikum ist, etwa ein p-Lactam, z. B. ein Penicillin oder Cephalosporin, wird er gewöhnlich in einer Menge von 20 bis 500 mg, vorzugsweise 60 bis 250 mg, pro g des Gesamtpräparats angewandt. Insulin wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 80 I.E., vorzugsweise 4 bis 40 I.E., pro g des Gesamtpräparats eingesetzt.
Wenn das Arzneimittel ein ss-Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, wird beim Erwachsenen eine Dosierung von 125 mg bis 2 g (wirksam) pro Dosis angewandt, während bei Insulin 1 bis 100 I.E. pro Dosis eingesetzt werden.
Die Teilchengrösse der nicht-toxischen Salze und des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt vorzugsweise nicht mehr als 100 mesh.
Die Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, z. B. durch Hydrolyse von natürlichen Ölen oder nach allgemeinen Syntheseverfahren für Carbonsäuren.
Auch die nicht-toxischen Salze dieser Fettsäuren sind bekannt und können z. B. durch Umsetzen der Fettsäuren mit einer Alkalimetall- oder organischen Base hergestellt werden.
Leucinsäure (a-Hydroxyisocapronsäure) und ihre nichttoxischen Salze sind ebenfalls bekannt.
Beispiel 1
8,25 g Witepsol H-15 (Dynamit Nobel) werden bei einer Temperatur von nicht mehr als 40 "C geschmolzen, mit 0,50 g Natriumcaprinat (Masche < 0,149 mm ASTM bzw.
< 100 mesh) versetzt und durch Rühren gleichmässig dispergiert. Hierauf werden 1,25 g (wirksam) Natrium-Ampicillin (im folgenden AM-Na) (Masche < 0,149 mm ASTM bzw.
< 100 mesh) gleichmässig dispergiert. Zur Herstellung von Suppositorien wird jeweils 1 g des Gemisches in einem Suppositorienbehälter geschmolzen.
Beispiel 2 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle I genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Tabelle I
Nr. Säuren pharmazeutischer Wirkstoff Grundlage
1 Caprinsäure-Na 5%
2 Laurinsäure-Na 5% AM-Na Witepsol H-15
3 Myristinsäure-Na 5% 125 mg (wirksam) 817 mg (81,7%) (13,3%)
4 l-Arginincaprinat 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 767 mg (76,7%) (13,3%)
5 I-Lysincaprinat 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 767 mg (76,7%) (13,3%)
6 Caprinsäure-Na 5% Cefazolin-Na Witepsol H-15
7 l-Arginincaprinat 5% 125 mg (wirksam) 819 mg (81,9%) (13,1%)
8 Caprinsäure-Na 5% Cephalothin-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 818 mg (81,8%) (13,2%)
9 Caprinsäure-Na 5% AM-Na O.D.O*
125 mg (wirksam) 817 mg (81,7% (13,3%) * Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge Na bedeutet das Natriumsalz.
Die Absorption der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Suppositorien in den Kreislauf wird anhand der wirksamen Plasmakonzentrationen (,ug/ml) der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II genannt.
Bestimmungsmethode
Das Präparat wird in den After eines Hundes, der 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 3 cm eingeführt. Um die Blutspiegel zu messen, werden der Kopfschlagader in Zeitabständen Blutproben entnommen und die auf übliche Weise hergestellten Plasmaproben werden in einem biologischen Test auf ihre Aktivitätstiter untersucht.
Entsprechend den Japan Antibiotic Standards werden zur Bestimmung der Penicilline und Cephalosporine Sarcina lutea bzw. Bacillus subtilis verwendet und die Versuche werden nach der Papierscheibenmethode durchgeführt (15 bis 20stündige Bebrütung bei 37 "C.
Tabelle II
Wirkstoffkonzentrationen im Plasma (Hund) Probe Plasmaspiegel (pg wirksam/ml)
10 min 20 min 40 min 60 min 90 min Beispiel 1 3,1 2,2 1,6 1,1 0,5 Beispiel 2: Nr. 1 8,0 6,5 2,7 1,4 0,6 Beispiel 2: Nr. 2 5,1 2,5 1,3 0,8 0,3 Beispiel 2: Nr. 3 0,5 1,5 0,3 0,1 0 Beispiel 2: Nr. 4 10,9 8,6 6,2 2,9 1,7 Beispiel 2: Nr. 5 9,2 7,0 2,9 1,6 0,7 Beispiel 2: Nr. 6 14,1 14,6 11,5 8,6 5,0 Beispiel 2: Nr. 7 13,0 10,4 5,4 4,9 3,2 Beispiel 2: Nr. 8 13,4 7,7 4,8 1,4 0,3 Beispiel 2: Nr. 9 8,2 8,8 4,2 2,1 0,8 (Kontrolle) AM-Na
125 mg (wirksam) (13,3%) 0 0 0 0 0 Witepsol H-15
867 mg
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle III genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Diese Suppositorien werden gesunden männlichen Erwachsenen verabfolgt und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III genannt
Zur Messung der Urinausscheidung werden die Urinproben in Zeitabständen nach der Verabfolgung gesammelt, verdünnt, und nach dem Verfahren von Beispiel 2 untersucht. Die in Tabelle III genannten Werte für die Urinausscheidung sind Prozente, bezogen auf die verabfolgte Dosis.
Tabelle III
Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Mensch) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure 0-2 h 2X h 4 6 h Gesamt (0-6 h) Grundlage Ampicillin-Na - 1,5 0,2 0 1,7
125 mg (wirksam) Natriumcaprylat 5% 12,8 0,8 0 13,6 Witepsol H-15 Natriumcaprinat 1% 8,4 1,9 0,2 10,5
Menge für 1 g Gesamt präparat Natriumcaprinat 5% 24,0 4,0 1,4 29,4 Natriumcaprinatl0% 32,6 4,0 1,5 38,1
Natriumlaurat 5% 18,9 2,2 0,8 21,9 Cephalothin-Na - 0 0 0 O
250 mg (wirksam) Natriumcaprinat 5% 14,2 0,3 0 14,5 Witepsol H-15 I-Lysincaprinat 10% 22,5 0,6 0 23,1
Menge für 1 g Gesamt präparat Cephalexin Natriumcaprinat 5% 31,0 4,4 0 35,4
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
825 mg Cefazolin-Na Natriumcaprinat 5% 18,2 6,6 3,8
28,6
125 mg (wirksam) Witepsol H-15 Natriumlaurat 5% 10,2 4,5 1,0 15,7
Menge für 1 g Gesamt präparat Ceftezol-Na Natriumcaprinat 5% 37,3 3,8 0,4 41,5
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
819 mg Cefmetazol-Na Natriumcaprinat 5% 27,5 4,7 1,4 33,6
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
819 mg Cephapirin-Na Natriumcaprinat 5% 16,7 0,6 0,1 17,4
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
818 mg FK-749 125 mg (wirksam) Natriumcaprinat 5% 27,7 9,5 3,1 40,3 Witepsol H- 15
818 mg Cefotaxim-Na Natriumcaprinat 5% 26,1 1,4 0,3 27,8
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
818 mg Cefsulodin-Na Natriumcaprinat 5% 9,0 2,1 0 11,1
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
820 mg Cefamandol-Na Natriumcaprinat 5% 26,2 1,8 0,5 28,5
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
819 mg
Sulbenicillin-Na Natriumcaprinat 5% 21,0 4,6 0 25,6
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15 812mg
Tabelle III (Fortsetzung) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure 0-2 h 2-4 h 4-6 h Gesamt (C 6 h) Grundlage Amoxicillin Natriumcaprinat 5% 15,9 3,0 0,4 19,3
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
806 mg Dicloxacillin-Na Natriumcaprinat 5% 9,4 2,4 1,5 13,3
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
814mg Cefoxitin-Na Natriumcaprinat 5% 18,7 1,4 0 20,1
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15 Natriumcaprinat 5% 18,7 1,4 0 20,1
819 mg Cefuroxim-Na Natriumcaprinat 5% 13,8 3,4 0,7 17,9
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
819 mg T-1551-Na Natriumcaprinat 5% 5,0 1,5 0 6,5
125 mg (wirksam) Witepsol
H- 15
821 mg
6059S** Natriumcaprinat 5% 33,6 13,0 9,8 56,3
125 mg (wirksam) Natiumcaprylat 5% 25,2 10,0 3,0 38,2 Witepsol H-15 Natiumlaurat 5% 28,0 12,2 4,2 44,4
818 mg
Clavulansäure Natriumcaprinat 5% 25,0 3,2 - 28,2
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
818 mg
Ampicillin-Na Natriumcaprinat 5% 30,21 5,61 1,91 37,71
250 mg (wirksam)
Clavulansäure 23,02 2,92 - 25,92
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
620 mg Amoxicillin Natriumlaurat 5% 17,91 4,01 1,01 22,91
250 mg (wirksam)
125 mg (wirksam) 22,02 3,02 - 25,02 Witepsol H- 15
622 mg ** (6R, 7R)-7-[2-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-methoxy-3-[(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thio)methyl]-8-oxo 5-oxa- 1 -azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure,
Dinatriumsalz Urinausscheidung von Ampicillin-Na
2 Urinausscheidung von Clavulansäure
Na bedeutet in Tabelle III das Natriumsalz
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle IV genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet. Diese Suppositorien werden Kaninchen verabfolgt, worauf man die zeitliche Änderung des Blutglucosespiegels untersucht. Bei einer Kontrollgruppe werden Suppositorien verwendet, die keine der Säuren enthalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV genannt.
Bestimmungsmethode
Die Suppositorien werden in den After eines Kaninchens, das 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 2 cm eingeführt. Zur Messung der Blutglucosespiegel werden der Ohrvene in Zeitabständen Blutproben entnommen und nach der Glucoseoxidase-Methode untersucht.
Tabelle IV
Blutglucosespiegel nach der Verabreichung von Insulin (Kaninchen) Nr. Probe Blutglucosespiegel
Insulin/Grundlage Säure Oh 0,5 h 1,0 h 1,5 h 2 h
1Insulin Natriumcaprinat 100% 41% 35% 35% 44% 121.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg 2 Insulin Natriumlaurat 100% 69% 48% 50% 60% 12I.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg 3 Insulin Leucinsäure 100% 75% 97% 101% 101% 6I.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg (Kontrolle) - 100% 105% 103% 95% 106%
Insulin 12I. E.
Witepsol H-15
599,5 mg
Beispiel 5
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden rektale Suppositorien der in der Spalte Probe von Tabelle V angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Diese rektalen Suppositorien werden Kaninchen verabreicht und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle V wiedergegeben.
Zur Bestimmung der Urinausscheidung werden zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung Urinproben gesammelt; sie werden verdünnt und auf deren Aktivitätsti- ter hin durch die biologische Testmethode geprüft. Gemäss den japanischen Normen für Antibiotika (Japan Antibiotic Standards), werden Escherichia Coli und Bacillus subtilis als Testorganismen für Peptide (Colistin) und Aminoglycosidantibiotika (Gentamycin, Dibekacin und Kanamycin), respektiv, verwendet und die Versuche werden mit der Papierscheibenmethode (Züchtung bei 37 "C während 15 bis 20 Stunden) durchgeführt.
Tabelle V
Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Kaninchen) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure S2 h 2 h 4 6 h Gesamt (F6 h) Grundlage Colistin Natriumcaprinat 5% 47,3 10,6 3,2 61,1
20 mg (wirksam) Witepsol H-15 lg Gentamycin Natriumcaprinat 5% 32,0 11,0 9,0 52,0
40 mg (wirksam) Witepsol 1115 lg Dibekacin Natriumcaprinat 5% 31,3 13,8 13,8 58,4
40 mg (wirksam) Witepsol H-15 Ig Kanamycin Natriumcaprinat 5% 30,3 15,8 10,0 55,0
40 mg (wirksam) Witepsol H-15
Ig
Beispiel 6
Es werden 2,36 g Witepsol H-15 bei einer 40 "C nicht übersteigenden Temperatur geschmolzen und 0,125 g Na triumcaprinat mit einer Granulometrie von 100 mesh zugegeben und gleichmässig verteilt.
Hierauf werden 15 mg D-3 Mercapto-2-methylpropanoyl-L-prolin (SQ 14.225) gleichmässig verteilt. Das Gemisch wird zur Herstellung von rektalen Suppositorien in Suppositorienformen geformt.
Es werden drei Gruppen (mit 5 Ratten in jeder Gruppe) von spontanhypertensiven Ratten (10 bis 14 Wochen alte Männchen des Wistar-Stammes), im folgenden mit SHR bezeichnet, gebildet. Jeder Ratte der ersten Gruppe wird ein rektales Suppositorium verabreicht, welches wie oben hergestellt wurde und aus 5 mg Natriumcaprinat, 0,6 mg SQ 14.225 und 94,4 mg Witepsol H-15 besteht. Jeder Ratte der zweiten Gruppe, welche als Kontrollgruppe dient, werden lediglich 5 ml/kg Salzwasser subkutan verabreicht und jeder Ratte der dritten Gruppe (Kontrolle) werden 0,6 mg SQ 14.225 in Form einer wässrigen Lösung per os verabreicht.
Die Änderungen des durchschnittlichen Blutdruckes in den drei Gruppen im Laufe der Zeit werden nach der in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288 beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle VI wiedergegeben.
Tabelle VI
Durchschnittlicher Blutdruck (mmHg) Zeit (Stunden) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 14.225 0,6 mg/Tier 180,5 186,9 186,1 155,4 156,0 157,3 160,6 158,4 159,4 164,8 165,5 rektal (n = 5) (Kontrolle) SQ 14 225 182,5 184,6 181,3 166,0 160,9 0,6 mg/Tier per os (n=5) (Kontrolle) Salzwasser 5 ml/kg subkutan 184,4 182,9 183,0 184,0 182,6 184,8 186,6 184,1 185,3 183,6 182,7 (n=5)
Beispiel 7
Es werden 2,225 g Witepsol H-15 bei einer 40 "C nicht übersteigenden Temperatur geschmolzen und 0,125 g Natriumcaprinat mit einer Granulometrie von 100 mesh zugegeben und gleichmässig verteilt. Hierauf werden 0,15 g SQ 20.881 gleichmässig verteilt. Das Gemisch wird zur Herstellung von rektalen Suppositorien in Suppositorienformen geformt.
Es werden drei Gruppen zuje 5 Ratten aus den in Beispiel 6 erwähnten Ratten (SHR) gebildet. Jeder Ratte der ersten Gruppe wird ein rektales Suppositorium verabreicht, welches wie oben hergestellt wurde und aus 5 mg Natriumcaprinat, 6 mg SQ 20.881 und 89 mg Witepsol H-15 besteht.
Jeder Ratte der zweiten Gruppe (Kontrollgruppe) werden le diglich 5 mg pro kg Salzwasser subkutan verabreicht und jeder Ratte der dritten Gruppe (Kontrolle) werden 6 mg SQ 20.881 in Form einer wässrigen Lösung per os verabreicht.
Die Änderungen des durchschnittlichen Blutdruckes in den drei Gruppen im Laufe der Zeit werden nach der in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288 beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle VII wiedergegeben.
Tabelle VII
Durchschnittlicher Blutdruck (mmHg) Zeit (Stunden) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 20.881 6 mg/Tier 183,5 184,4 185,5 156,2 157,0 157,8 161,7 160,5 160,8 162,5 163,2 rektal (n 5) (Kontrolle) SQ 20.881 181 4 182,5 180,9 148,8 149,9 156,5 153,3 155,2 156,5 161,0 159,6 6 181,4 182,5 180,9 148,8 149,9 156,5 153,3 155,2 mg/Tier subkutan (n=5) (Kontrolle) Salzwasser 1869 181,8 182,6 184,4 183,3 183,1 181,4 180,5 181,7 184,3 181,5 5 ml/kg subkutan (n=5)
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PATENT CLAIMS
1. adjuvant for promoting rectal absorption of active pharmaceutical ingredients containing at least one compound from the group of fatty acids with 8 to 14 carbon atoms, leucic acid and its non-toxic salts.
2. Adjuvant according to claim 1, characterized in that it contains at least one compound from the group capric acid, caprylic acid, lauric acid and their alkali metal salts.
3. Adjuvant according to claim 1, characterized in that it contains at least one alkali metal salt of capric acid.
4. Basis for rectal administration, containing 0.5 to 25 percent by weight of at least one compound from the group of fatty acids with 8 to 14 carbon atoms, leucic acid and its salts.
5. Basis according to claim 4, characterized in that it contains at least one compound from the group capric acid, caprylic acid, lauric acid and their alkali metal salts.
6. Basis according to claim 4, characterized in that it contains at least one alkali metal salt of capric acid.
7. Rectally administrable pharmaceutical preparation in unit dosage form, containing a pharmaceutical active ingredient and an adjuvant from the group of fatty acids with 8 to 14 carbon atoms, leucic acid and its non-toxic salts in one to promote absorption of the pharmaceutical active ingredient from the rectum and its transition into the bloodstream is sufficient.
8. rectally administrable pharmaceutical preparation according to claim 7, containing a) an amount of pharmaceutical's rule, which is difficult to absorb by the rectum, in combination with b) an amount from the rectum promoting adjuvant containing at least one compound from the group of fatty acids with 8 to 14 carbon atoms, leucic acid and their non-toxic salts.
9. Medicines for rectal administration, containing
0.5 to 20 percent by weight of at least one compound from the group of fatty acids with 8 to 14 carbon atoms,
Leucic acid and its non-toxic salts, a suitable one
Amount of an active pharmaceutical ingredient and a suitable amount of a base.
10. Medicament according to claim 9, characterized in that it contains at least one compound from the group of calcium prinsic acid, caprylic acid, lauric acid and their alkali metal salts.
11. Medicament according to claim 9, characterized in that it contains at least one alkali metal salt of capric acid.
12. Medicament according to one of claims 9 to 11, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is an ss-lactam antibiotic, a peptide, a polysaccharide or an aminoglycoside antibiotic.
Active pharmaceutical ingredients that are difficult to get into circulation during oral administration are usually administered parenterally. However, injections are painful and therefore uncomfortable. There is also a risk of muscle contraction, so injections are not necessarily satisfactory. Even if a relatively easily absorbable pharmaceutical agent with antibiotic activity is administered orally, a rapid drop in blood level cannot be avoided, so that high or frequent doses have to be used. However, the non-absorbed rest then has a killing or static effect on the bacterial intestinal flora, which causes undesirable clinical symptoms.
In addition, numerous compounds are known to be broken down by enzymes in the digestive tract when administered orally.
Various attempts have therefore been made to achieve adequate absorption of active pharmaceutical ingredients in the organism. Many of these attempts have been concerned with rectal administration.
However, the previously known absorption-promoting adjuvants are unsatisfactory because some of them do not promote absorption adequately or are of safety concern, while others only promote the absorption of a very limited number of active pharmaceutical ingredients and still others irritate the rectal mucosa. In particular ss-lactam antibiotics, e.g. B. penicillins and cephalosporins, as well as high molecular weight peptides such as insulin (molecular weight approx. 6000) are not essentially absorbed as such by the rectum and although rectal preparations of these drugs have been produced, their use has not been satisfactory.
Surprisingly, it has now been found that (1) fatty acids with 8 to 14 carbon atoms and their non-toxic salts and leucic acid (2-hydroxy-4-methylpentanoic acid) and their non-toxic salts are capable of absorbing a large number of pharmaceutical active substances, in particular ss -Activate lactams, such as penicillins and cephalosporins, and even high-molecular peptides, such as insulin, from the rectum into the bloodstream, and that (2) the absorption-promoting effect of these acids and their non-toxic salts is observed even when they are are contained in the preparations in high concentration.
The invention thus relates to the adjuvants, bases and medicaments for rectal administration described in the claims.
The fatty acids used according to the invention with 8 to
14 carbon atoms can be naturally occurring or synthetic acids, with naturally occurring acids being generally preferred. These fatty acids can be straight-chain or branched, but straight-chain acids are preferred. The fatty acids preferably contain 8 to 12 carbon atoms, e.g. Caprylic acid, Ca pric acid and lauric acid, and in particular 10 carbon atoms, such as capric acid.
Any salts which are pharmacologically acceptable are suitable as non-toxic salts. Examples are salts with alkali metals, such as sodium and potassium, or organic
Bases, e.g. B. basic amino acids such as arginine and lysine.
Specific examples of usable acids and their non-toxic salts are capric acid, its sodium, potassium, lysine and arginine salt; Pelargonic acid, your sodium
Lysine and arginine salt; Caprylic acid, its sodium, potassium,
Lysine and arginine salt; Undecanoic acid-l and its arginine salt; Lauric acid, its sodium, potassium, lysine and arginine salt; Dodecanoic acid-1 and its lysine salt; Myristic acid, its sodium, potassium, lysine and arginine salt; and leucic acid, its sodium, potassium, lysine and arginine salt.
Capric acid, lauric acid and caprylic acid and their salts are preferred, with capric acid and its salts being particularly preferred. These acids and their non-toxic
Salts can be used either alone or in combination.
Any of pharmaceutical active ingredients
Understand substances that have a pharmacological effect after absorption into the circulation. Since even substances which are not absorbed during oral administration and have therefore only been administered parenterally, are absorbed very easily rectally when the adjuvant according to the invention is used, the main field of application of the adjuvant according to the invention is for such pharmaceutical substances which are difficult to absorb. These agents are easily absorbed into the bloodstream even when they are usually difficult to rectally absorb.
Specific examples of these pharmaceutical active ingredients are ss-lactam antibiotics (such as penicillins and cephalosporins), peptides, polysaccharides, aminoglycoside antibiotics, etc.
Suitable penicillins are e.g. B. ampicillin, ciclacillin, cloxacillin, benzylpenicillin, carbenicillin, piperacillin, mezlocillin, pirbenicillin, ticarcillin, (2S, 5R, 6R) -6 - [(R) -2- (4 hydroxy-l, S-naphthylidine-3-carboxamide ) -2-phenylacetamidj-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3 .2.0] heptane-2-carboxylic acid and salts thereof, e.g. B. the sodium salts.
Suitable cephalosporins are e.g. B. Cephalothin, Cefoxithin, Cefazolin, Cephaloridin, Cephacetril, Cefotiam, Ceforanid, Cephanon, Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefradin, Cephaloglycin, 7- [D (-) -a - (- 4-Ethyl-2,3-dioxo- 1 -piperazine-carboxamide) -a- (4-hydroxyphenyl) acetamide] -3 - [(1 - methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cepham-4-carboxylic acid (hereinafter:
: T-1551), (6R, 7R) - [(Z) -2-methoxyimi no-2- (2-imino-4-thiazolin-4-yl) acetamide] -8-oxo-5-thia-1 azabicyclo- [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (FK-749), (6R, 7R) -7- [2-carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) acetamide] -7-meth- oxy-3 - [(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thio) -methyl] -8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid , 7-ss- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2-methoxyiminoacetamide] -3 - [(1 - methyl- 1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -ceph- 3-en-4-carboxylic acid, 7- (2-amino-2-phenylacetamide) -3-methoxy-8-oxo-5 thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid and their salts, e.g. B. the sodium salts.
The peptides include the insulin, the adrenocorticotropic hormone (ACTH), the enkephalin, the thyrotropin releasing hormone (TRH), the luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH), the polymyxin, the gramicidin, the colistin, the bacitracin, iselt's activating protein from Bordetella partussis, the inhibitor of the angiotensin I converting enzyme (angiotensin I-converting enzyme) [e.g. B. Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro, hereinafter referred to as SQ 20.881], etc.
The polysaccharides include heparin, etc.
The aminoglycoside antibiotics include gentamycin, dibekacin, streptomycin, kanamycin, tobramycin, sisomycin, amikacin, etc.
The medicaments for rectal administration according to the invention are usually used as suppositories or as preparations which have been prepared by dispersing an active pharmaceutical ingredient, an adjuvant and other constituents in a liquid oil base and filling the suspension or ointment obtained in soft gelatin capsules or tubes.
These preparations can be manufactured in the usual way. Common substances are used as the basis for rectal preparations, with oily and water-soluble bases being preferred. Oily bases are e.g. B.
Vegetable oils, peanut oil, olive oil and corn oil, fatty acid glycerides, e.g. B. Witepsol (Dynamit Nobel), SB-Base)> (Kanegafuchi Chemical Co., Ltd.) and O.D.O (Nisshin Oil K.K.), as well as mineral oils such as paraffin and petroleum jelly. Water-soluble bases are e.g. B. polyethylene glycol, polypropylene glycol and glycerin. The basis for rectal application according to the invention can be produced by combining the acid or its non-toxic salt in one
Dispersed base.
The rectal medicaments according to the invention
Applications can be made as follows:
First the acid or its salt is added to a base, after which a pharmaceutical active ingredient is added and dispersed. However, the reverse order of addition can also be used. You can also z. B. antioxidants, preservatives, extenders etc.
to mix.
The content of fatty acids, leucic acid or their non-toxic salts in the pharmaceuticals is usually 0.5 to 20, preferably 1 to 15 and in particular 3 to 10 percent by weight, based on the total preparation. In the basics, the content is usually 0.5 to 25, preferably 1 to 20 and in particular 2 to 13 percent by weight.
In the manufacture of pharmaceuticals using the base for rectal application according to the invention, the base is mixed with the active ingredient and then, if appropriate, with further constituents, for. B. Antioxidants. The addition amount of the acid or its non-toxic salt to the base is therefore preferably adjusted so that the total concentration of the active pharmaceutical ingredient and the other ingredients is determined beforehand. The amount should be set so that the concentration of acid and / or non-toxic salt in the total preparation (conventional base + active ingredient + other ingredients + acid and / or non-toxic salt) in the range of 0.5 to 20, preferably 1 to
15 and in particular 3 to 10 percent by weight. If the active pharmaceutical ingredient e.g.
B. is an antibiotic, such as a p-lactam, e.g. B. a penicillin or cephalosporin, it is usually used in an amount of 20 to 500 mg, preferably 60 to 250 mg, per g of the total preparation. Insulin is usually used in an amount of 1 to 80 IU, preferably 4 to 40 IU, per g of the total preparation.
If the drug contains an ss-lactam antibiotic as an active ingredient, a dose of 125 mg to 2 g (effective) per dose is used in adults, while 1 to 100 IU is used for insulin. used per dose.
The particle size of the non-toxic salts and the active pharmaceutical ingredient is preferably not more than 100 mesh.
The fatty acids with 8 to 14 carbon atoms are known and can be prepared by known methods, e.g. B. by hydrolysis of natural oils or by general synthetic methods for carboxylic acids.
The non-toxic salts of these fatty acids are known and can e.g. B. by reacting the fatty acids with an alkali metal or organic base.
Leucic acid (a-hydroxyisocaproic acid) and its non-toxic salts are also known.
example 1
8.25 g of Witepsol H-15 (Dynamit Nobel) are melted at a temperature of not more than 40 "C, with 0.50 g of sodium caprinate (mesh <0.149 mm ASTM or
<100 mesh) and evenly dispersed by stirring. Then 1.25 g (effective) sodium ampicillin (hereinafter AM-Na) (mesh <0.149 mm ASTM or
<100 mesh) evenly dispersed. To produce suppositories, 1 g of the mixture is melted in a suppository container.
Example 2 Following the procedure of Example 1, the compositions listed in Table I are processed into suppositories.
Table I
No acids based pharmaceutical ingredient
1 capric acid Na 5%
2 Lauric acid-Na 5% AM-Na Witepsol H-15
3 myristic acid Na 5% 125 mg (effective) 817 mg (81.7%) (13.3%)
4 l arginine caprinate 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (effective) 767 mg (76.7%) (13.3%)
5 I-lysine caprinate 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (effective) 767 mg (76.7%) (13.3%)
6 Capric acid-Na 5% Cefazolin-Na Witepsol H-15
7 l-arginine caprinate 5% 125 mg (effective) 819 mg (81.9%) (13.1%)
8 Capric acid-Na 5% cephalothin-Na Witepsol H-15
125 mg (effective) 818 mg (81.8%) (13.2%)
9 Capric acid-Na 5% AM-Na O.D.O *
125 mg (effective) 817 mg (81.7% (13.3%) * medium chain triglyceride Na means the sodium salt.
The absorption of the suppositories produced in Examples 1 and 2 into the circulation is determined on the basis of the effective plasma concentrations (.ug. / Ml) of the active substances. The results are shown in Table II.
Method of determination
The preparation is inserted into the anus of a dog that has fasted for 24 hours at a depth of 3 cm. In order to measure the blood level, blood samples are taken from the carotid artery at intervals and the plasma samples prepared in the usual way are examined for their activity titers in a biological test.
According to the Japan Antibiotic Standards, Sarcina lutea and Bacillus subtilis are used to determine the penicillins and cephalosporins and the experiments are carried out according to the paper disk method (incubation at 37 "C. for 15 to 20 hours.
Table II
Active substance concentrations in plasma (dog) sample plasma level (pg effective / ml)
10 min 20 min 40 min 60 min 90 min Example 1 3.1 2.2 1.6 1.1 0.5 Example 2: No. 1 8.0 6.5 2.7 1.4 0.6 Example 2 : No. 2 5.1 2.5 1.3 0.8 0.3 Example 2: No. 3 0.5 1.5 0.3 0.1 0 Example 2: No. 4 10.9 8.6 6.2 2.9 1.7 Example 2: No. 5 9.2 7.0 2.9 1.6 0.7 Example 2: No. 6 14.1 14.6 11.5 8.6 5, 0 Example 2: No. 7 13.0 10.4 5.4 4.9 3.2 Example 2: No. 8 13.4 7.7 4.8 1.4 0.3 Example 2: No. 9 8 , 2 8.8 4.2 2.1 0.8 (control) AM Na
125 mg (effective) (13.3%) 0 0 0 0 0 Witepsol H-15
867 mg
Example 3
Following the procedure of Example 1, the compositions listed in Table III are processed into suppositories.
These suppositories are administered to healthy male adults and urinary excretion of the active pharmaceutical ingredients is examined. The results are shown in Table III
To measure urine output, the urine samples are collected at intervals after administration, diluted and examined according to the procedure of Example 2. The values for urine output given in Table III are percentages based on the dose administered.
Table III
Urine excretion of active pharmaceutical ingredients (human) Sample urine excretion (% of dose) active pharmaceutical ingredient / acid 0-2 h 2X h 4 6 h total (0-6 h) Basis ampicillin-Na - 1.5 0.2 0 1.7
125 mg (effective) sodium caprylate 5% 12.8 0.8 0 13.6 Witepsol H-15 sodium caprinate 1% 8.4 1.9 0.2 10.5
Amount for 1 g total preparation sodium caprinate 5% 24.0 4.0 1.4 29.4 sodium caprinate 10% 32.6 4.0 1.5 38.1
Sodium Laurate 5% 18.9 2.2 0.8 21.9 Cephalothin-Na - 0 0 0 O
250 mg (effective) sodium caprinate 5% 14.2 0.3 0 14.5 Witepsol H-15 I-lysine caprinate 10% 22.5 0.6 0 23.1
Amount for 1 g total preparation cephalexin sodium caprinate 5% 31.0 4.4 0 35.4
125 mg (effective) Witepsol H-15
825 mg cefazolin-Na sodium caprinate 5% 18.2 6.6 3.8
28.6
125 mg (effective) Witepsol H-15 sodium laurate 5% 10.2 4.5 1.0 15.7
Amount for 1 g total preparation Ceftezol-Na sodium caprinate 5% 37.3 3.8 0.4 41.5
125 mg (effective) Witepsol H- 15
819 mg cefmetazole Na sodium caprinate 5% 27.5 4.7 1.4 33.6
125 mg (effective) Witepsol H-15
819 mg cephapirin-Na sodium caprinate 5% 16.7 0.6 0.1 17.4
125 mg (effective) Witepsol H-15
818 mg FK-749 125 mg (effective) sodium caprinate 5% 27.7 9.5 3.1 40.3 Witepsol H-15
818 mg cefotaxime-Na sodium caprinate 5% 26.1 1.4 0.3 27.8
125 mg (effective) Witepsol H- 15
818 mg cefsulodin-Na sodium caprinate 5% 9.0 2.1 0 11.1
125 mg (effective) Witepsol H- 15
820 mg cefamandole Na sodium caprinate 5% 26.2 1.8 0.5 28.5
125 mg (effective) Witepsol H-15
819 mg
Sulbenicillin-Na sodium caprinate 5% 21.0 4.6 0 25.6
125 mg (effective) Witepsol H- 15 812mg
Table III (continued) urine excretion sample (% of dose) pharmaceutical active ingredient / acid 0-2 h 2-4 h 4-6 h total (C 6 h) basis amoxicillin sodium caprinate 5% 15.9 3.0 0.4 19, 3rd
125 mg (effective) Witepsol H- 15
806 mg dicloxacillin-Na sodium caprinate 5% 9.4 2.4 1.5 13.3
125 mg (effective) Witepsol H-15
814 mg cefoxitin-Na sodium caprinate 5% 18.7 1.4 0 20.1
125 mg (effective) Witepsol H- 15 sodium caprinate 5% 18.7 1.4 0 20.1
819 mg cefuroxime-Na sodium caprinate 5% 13.8 3.4 0.7 17.9
125 mg (effective) Witepsol H- 15
819 mg T-1551-Na sodium caprinate 5% 5.0 1.5 0 6.5
125 mg (effective) Witepsol
H- 15
821 mg
6059S ** sodium caprinate 5% 33.6 13.0 9.8 56.3
125 mg (effective) sodium caprylate 5% 25.2 10.0 3.0 38.2 Witepsol H-15 sodium laurate 5% 28.0 12.2 4.2 44.4
818 mg
Clavulanic acid sodium caprinate 5% 25.0 3.2-28.2
125 mg (effective) Witepsol H- 15
818 mg
Ampicillin-Na sodium caprinate 5% 30.21 5.61 1.91 37.71
250 mg (effective)
Clavulanic acid 23.02 2.92-25.92
125 mg (effective) Witepsol H-15
620 mg amoxicillin sodium laurate 5% 17.91 4.01 1.01 22.91
250 mg (effective)
125 mg (effective) 22.02 3.02-25.02 Witepsol H-15
622 mg ** (6R, 7R) -7- [2-carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -7-methoxy-3 - [(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thio) methyl] -8-oxo 5-oxa- 1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid,
Disodium salt Urine excretion of ampicillin-Na
2 Urine excretion of clavulanic acid
Na means the sodium salt in Table III
Example 4
Following the procedure of Example 1, the compositions listed in Table IV are processed into suppositories. These suppositories are administered to rabbits, and the change in blood glucose level over time is examined. A control group uses suppositories that do not contain any of the acids. The results are shown in Table IV.
Method of determination
The suppositories are inserted into the anus of a rabbit that has been fasting for 24 hours at a depth of 2 cm. To measure blood glucose levels, blood samples are taken from the ear vein at intervals and examined using the glucose oxidase method.
Table IV
Blood glucose level after administration of insulin (rabbit) No sample blood glucose level
Insulin / acid base Oh 0.5 h 1.0 h 1.5 h 2 h
1 Insulin sodium caprinate 100% 41% 35% 35% 44% 121.E. 30mg (5%)
Witepsol H-15
569.5 mg 2 insulin sodium laurate 100% 69% 48% 50% 60% 12I.E. 30mg (5%)
Witepsol H-15
569.5 mg 3 insulin leucic acid 100% 75% 97% 101% 101% 6I.E. 30mg (5%)
Witepsol H-15
569.5 mg (control) - 100% 105% 103% 95% 106%
Insulin 12I. E.
Witepsol H-15
599.5 mg
Example 5
Rectal suppositories of the composition given in the Sample column of Table V are prepared according to the procedure described in Example 1.
These rectal suppositories are administered to rabbits and urinary excretion of the active pharmaceutical ingredients is determined. The results are shown in Table V.
To determine urine output, urine samples are collected at certain times after administration; they are diluted and their activity titers are checked using the biological test method. According to the Japanese Antibiotic Standards, Escherichia Coli and Bacillus subtilis are used as test organisms for peptides (Colistin) and aminoglycoside antibiotics (Gentamycin, Dibekacin and Kanamycin), respectively, and the experiments are carried out with the paper disc method (cultivation at 37 " C for 15 to 20 hours).
Table V
Urine excretion of active pharmaceutical ingredients (rabbit) Sample urine excretion (% of dose) active pharmaceutical ingredient / acid S2 h 2 h 4 6 h total (F6 h) Basis Colistin sodium caprinate 5% 47.3 10.6 3.2 61.1
20 mg (effective) Witepsol H-15 lg gentamycin sodium caprinate 5% 32.0 11.0 9.0 52.0
40 mg (effective) Witepsol 1115 lg dibekacin sodium caprinate 5% 31.3 13.8 13.8 58.4
40 mg (effective) Witepsol H-15 Ig Kanamycin sodium caprinate 5% 30.3 15.8 10.0 55.0
40 mg (effective) Witepsol H-15
Ig
Example 6
2.36 g of Witepsol H-15 are melted at a temperature not exceeding 40 ° C. and 0.125 g of sodium caprinate with a granulometry of 100 mesh are added and distributed evenly.
15 mg of D-3 mercapto-2-methylpropanoyl-L-proline (SQ 14,225) are then distributed uniformly. The mixture is shaped into suppository shapes to produce rectal suppositories.
Three groups (with 5 rats in each group) of spontaneously hypertensive rats (10 to 14 week old males of the Wistar strain), hereinafter referred to as SHR, are formed. Each rat in the first group is administered a rectal suppository, prepared as above, consisting of 5 mg sodium caprinate, 0.6 mg SQ 14.225 and 94.4 mg Witepsol H-15. Each rat of the second group, which serves as a control group, is administered subcutaneously with only 5 ml / kg of salt water and each rat of the third group (control) is administered 0.6 mg of SQ 14.225 in the form of an aqueous solution per os.
The changes in average blood pressure in the three groups over time are shown in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288.
The results are shown in Table VI.
Table VI
Average blood pressure (mmHg) time (hours) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 14,225 0.6 mg / animal 180.5 186.9 186.1 155.4 156.0 157.3 160, 6 158.4 159.4 164.8 165.5 rectal (n = 5) (control) SQ 14 225 182.5 184.6 181.3 166.0 160.9 0.6 mg / animal per os (n = 5) (control) salt water 5 ml / kg subcutaneously 184.4 182.9 183.0 184.0 182.6 184.8 186.6 184.1 185.3 183.6 182.7 (n = 5)
Example 7
2.225 g of Witepsol H-15 are melted at a temperature not exceeding 40.degree. C. and 0.125 g of sodium caprinate with a granulometry of 100 mesh are added and uniformly distributed. 0.15 g of SQ 20,881 are then uniformly distributed. The mixture is used to produce rectals Suppositories shaped into suppository shapes.
Three groups of 5 rats each are formed from the rats (SHR) mentioned in Example 6. Each rat in the first group is administered a rectal suppository, prepared as above, consisting of 5 mg sodium caprinate, 6 mg SQ 20,881 and 89 mg Witepsol H-15.
Each rat in the second group (control group) was given only 5 mg per kg of salt water subcutaneously and each rat in the third group (control) was given 6 mg of SQ 20,881 in the form of an aqueous solution orally.
The changes in average blood pressure in the three groups over time are calculated according to the method described in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288.
The results are shown in Table VII.
Table VII
Average blood pressure (mmHg) time (hours) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 20,881 6 mg / animal 183.5 184.4 185.5 156.2 157.0 157.8 161.7 160 , 5 160.8 162.5 163.2 rectal (n 5) (control) SQ 20.881 181 4 182.5 180.9 148.8 149.9 156.5 153.3 155.2 156.5 161.0 159.6 6 181.4 182.5 180.9 148.8 149.9 156.5 153.3 155.2 mg / animal subcutaneously (n = 5) (control) salt water 1869 181.8 182.6 184, 4 183.3 183.1 181.4 180.5 181.7 184.3 181.5 5 ml / kg subcutaneously (n = 5)