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PATENTANSPRÜCHE
1. Adjuvans zur Förderung der rektalen Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salzen.
2. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
3. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Alkalimet'allsalz von Caprinsäure enthält.
4. Grundlage für die rektale Verabfolgung, enthaltend 0,5 bis 25 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren Salzen.
5. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetallsalzen enthält.
6. Grundlage nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
7. Rektal verabfolgbare pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosisform, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Adjuvans aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze in einer zur Förderung der Absorption des pharmazeutischen Wirkstoffes aus dem Rektum und seines Uberganges in die Blutbahn ausreichenden Menge.
8. Rektal verabfolgbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, enthaltend a) eine Menge pharmazeuti schen Wirkstoff, welche nur schwerlich durch das Rektum absorbierbar ist, in Kombination mit b) eine die Absorption aus dem Rektum fördernde Menge Adjuvans, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze.
9. Arzneimittel für die rektale Verabfolgung, enthaltend
0.5 bis 20 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen,
Leucinsäure und deren nicht-toxischen Salze, eine geeignete
Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eine geeig nete Menge einer Grundlage.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, dass es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Ca prinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure und deren Alkalimetall salzen enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, dass es mindestens ein Alkalimetallsalz von Caprinsäure enthält.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, da durch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein ss-Lactam-Antibiotikum, ein Peptid, ein Polysaccharid oder ein Aminoglycosidantibiotikum ist.
Pharmazeutische Wirkstoffe, die bei der oralen Verabrei chung nur schwer in den Kreislauf gelangen, werden übli cherweise auf parenteralem Wege verabfolgt. Injektionen sind jedoch mit Schmerzen verbunden und daher unange nehm. Ausserdem besteht die Gefahr einer Muskelkontrak tion, so dass Injektionen nicht unbedingt zufriedenstellend sind. Selbst wenn ein relativ leicht absorbierbarer pharmazeutischer Wirkstoff mit antibiotischer Aktivität auf oralem Wege verabreicht wird, lässt sich ein schneller Abfall des Blutspiegels nicht vermeiden, so dass hohe oder häufige Dosen angewandt werden müssen. Der nicht absorbierte Rest übt dann jedoch eine abtötende oder statische Wirkung auf die bakterielle Darmflora aus, wodurch unerwünschte klinische Symptome hervorgerufen werden.
Ausserdem werden zahlreiche Verbindungen bei der oralen Verabreichung bekanntlich durch Enzyme im Verdauungstrakt abgebaut.
Es sind daher verschiedene Versuche unternommen worden, eine adäquate Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen im Organismus zu erzielen. Viele dieser Versuche befassten sich mit der rektalen Verabfolgung.
Die bisher bekannten Absorptions-fördernden Adjuvantien sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie zum Teil die Absorption nicht ausreichend fördern oder im Hinblick auf die Sicherheit bedenklich sind, während andere nur die Absorption einer sehr beschränkten Anzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen fördern und wieder andere die Rektalschleimhaut reizen. Insbesondere ss-Lactam-Antibiotika, z. B. Penicilline und Cephalosporine, sowie hochmolekulare Peptide, wie Insulin (Molekulargewicht ca. 6000), werden als solche nicht wesentlich vom Rektum absorbiert und obwohl rektale Präparate dieser Arzneistoffe hergestellt worden sind, war deren Einsatz nicht zufriedenstellend.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass (1) Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen und deren nicht-toxische Salze sowie Leucinsäure (2-Hydroxy-4methylpentansäure) und deren nicht-toxische Salze befähigt sind, die Absorption einer grossen Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere ss-Lactamen, wie Penicillinen und Cephalosporinen, und sogar hochmolekularen Peptiden, wie Insulin, aus dem Rektum in den Blutkreislauf zu fördern, und dass (2) die absorptions-fördernde Wirkung dieser Säuren und ihrer nicht-toxischen Salze selbst dann beobachtet wird, wenn sie in den Präparaten in hoher Konzentration enthalten sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit die in den Patentansprüchen bezeichneten Adjuvantien, Grundlagen und Arzneimittel für die rektale Applikation.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Fettsäuren mit 8 bis
14 Kohlenstoffatomen können natürlich vorkommende oder synthetische Säuren sein, wobei natürlich vorkommende Säuren im allgemeinen bevorzugt sind. Diese Fettsäuren können geradkettig oder verzweigt sein, jedoch sind geradkettige Säuren bevorzugt. Die Fettsäuren enthalten vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatome, wie z.B. Caprylsäure, Ca prinsäure und Laurinsäure, und insbesondere 10 Kohlenstoffatome, wie Caprinsäure.
Als nicht-toxische Salze eignen sich beliebige Salze, die pharmakologisch verträglich sind. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder organischen
Basen, z. B. basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren und deren nicht-toxische Salze sind Caprinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; Pelargonsäure, ihr Natrium-,
Lysin- und Argininsalz; Caprylsäure, ihr Natrium-, Kalium-,
Lysin- und Argininsalz; Undecansäure-l und ihr Arginin salz; Laurinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argi ninsalz; Dodecansäure-l und ihr Lysinsalz; Myristinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz; sowie Leu cinsäure, ihr Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz.
Bevorzugt sind Caprinsäure, Laurinsäure und Caprylsäure sowie deren Salze, wobei Caprinsäure und ihre Salze beson ders bevorzugt sind. Diese Säuren und ihre nicht-toxischen
Salze können entweder allein oder in Kombination verwen det werden.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen werden beliebige
Substanzen verstanden, die nach der Absorption in den Kreislauf eine pharmakologische Wirkung entfalten. Da selbst solche Substanzen, die bei der oralen Verabreichung nicht absorbiert werden und deshalb bisher nur parenteral verabfolgt wurden, bei Anwendung des erfindungsgemässen Adjuvans sehr leicht rektal absorbiert werden, liegt das Hauptanwendungsgebiet des erfindungsgemässen Adjuvans bei derartigen schwer absorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese Wirkstoffe werden selbst dann leicht in den Blutkreislauf absorbiert, wenn sie gewöhnlich nur schwer rektal absorbierbar sind.
Spezielle Beispiele für diese pharmazeutischen Wirkstoffe sind ss-Lactamantibiotika (wie Penicilline und Cephalosporine), Peptide, Polysaccharide, Aminoglycosidantibiotika usw.
Geeignete Penicilline sind z. B. Ampicillin, Ciclacillin, Cloxacillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Pirbenicillin, Ticarcillin, (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4 Hydroxy-l ,S-naphthylidin-3-carboxamid)-2-phenylacet- amidj-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 1 -azabicyclo-[3 .2.0]heptan- 2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.
Geeignete Cephalosporine sind z. B. Cephalothin, Cefoxithin, Cefazolin, Cephaloridin, Cephacetril, Cefotiam, Ceforanid, Cephanon, Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefradin, Cephaloglycin, 7-[D( - )-a-(-4-Ethyl-2,3-dioxo- 1 -pipera- zin-carboxamid)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-3-[( 1 - methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cepham-4-carbon- säure (im folgenden:
: T-1551), (6R, 7R)-[(Z)-2-Methoxyimi no-2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamid]-8-oxo-5-thia- 1 azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (FK-749), (6R, 7R)-7-[2-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-7-meth- oxy-3-[(l -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl-thio)-methyl]-8-oxo-5- oxa-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-ss-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(1 - methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-en-4-carbon- säure, 7-(2-Amino-2-phenylacetamid)-3-methoxy-8-oxo-5 thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.
Die Peptide schliessen ein das Insulin, das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), das Enkephalin, das thyrotropin releasing Hormon (TRH), das das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LH-RH), das Polymyxin, das Gramicidin, das Colistin, das Bacitracin, Iselt's aktivierendes Protein aus Bordetella partussis, den Hemmstoff des das Angiotensin I umwandelnden Enzyms (angiotensin I-converting enzyme) [z. B. Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro, im folgenden mit SQ 20.881 bezeichnet], usw.
Die Polysaccharide schliessen Heparin usw. ein.
Die Aminoglycosidantibiotika schliessen ein das Gentamycin, das Dibekacin, das Streptomycin, das Kanamycin, das Tobramycin, das Sisomycin, das Amikacin, usw.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel für die rektale Verabfolgung werden gewöhnlich als Suppositorien oder als Präparate eingesetzt, die durch Dispergieren eines pharmazeutischen Wirkstoffs, eines Adjuvans und anderer Bestandteile in einer flüssigen Ölgrundlage und Einfüllen der erhaltenen Suspension oder Salbe in Weichgelatine-Kapseln oder -Röhrchen hergestellt worden sind.
Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden. Als Grundlagen werden für rektale Präparate übliche Substanzen verwendet, wobei ölige und wasserlösliche Grundlagen bevorzugt sind. Ölige Grundlagen sind z. B.
Pflanzenöle, Erdnussöl, Olivenöl und Maisöl, Fettsäureglyceride, z. B. Witepsol (Dynamit Nobel), SB-Base) > (Kanegafuchi Chemical Co., Ltd.) und O.D.O (Nisshin Oil K.K.), sowie Mineralöle, wie Paraffin und Vaseline. Wasserlösliche Grundlagen sind z. B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Glycerin. Die erfindungsgemässe Grundlage für die rektale Applikation kann dadurch hergestellt werden, dass man die Säure oder ihr nicht-toxisches Salz in einer
Grundlage dispergiert.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel für die rektale
Applikation können folgendermassen hergestellt werden:
Zunächst wird die Säure oder ihr Salz zu einer Grundla ge gegeben, worauf man einen pharmazeutischen Wirkstoff zusetzt und dispergiert. Es kann jedoch auch die umgekehrte Zugabereihenfolge angewandt werden. Ferner kann man z. B. Antioxidantien, Konservierungsmittel, Streckmittel etc.
zumischen.
Der Gehalt der Arzneimittel an Fettsäuren, Leucinsäure oder deren nicht-toxischen Salzen beträgt gewöhnlich 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtpräparat. Bei den Grundlagen beträgt der Gehalt gewöhnlich 0,5 bis 25, vorzugsweise 1 bis 20 und insbesondere 2 bis 13 Gewichtsprozent.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung der erfindungsgemässen Grundlage für die rektale Applikation wird die Grundlage mit dem Wirkstoff und dann gegebenenfalls mit weiteren Bestandteilen versetzt, z. B. Antioxidantien. Die Zusatzmenge der Säure oder ihres nicht-toxischen Salzes zu der Grundlage wird daher vorzugsweise so eingestellt, dass vorher die Gesamtkonzentration des pharmazeutischen Wirkstoffs und der anderen Bestandteile bestimmt wird. Die Mengeneinstellung sollte dabei so erfolgen, dass die Konzentration an Säure und/oder nicht-toxischem Salz in dem Gesamtpräparat (herkömmliche Grundlage + Wirkstoff + andere Bestandteile + Säure und/oder nichttoxisches Salz) im Bereich von 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis
15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent liegt. Wenn der pharmazeutische Wirkstoff z.
B. ein Antibiotikum ist, etwa ein p-Lactam, z. B. ein Penicillin oder Cephalosporin, wird er gewöhnlich in einer Menge von 20 bis 500 mg, vorzugsweise 60 bis 250 mg, pro g des Gesamtpräparats angewandt. Insulin wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 80 I.E., vorzugsweise 4 bis 40 I.E., pro g des Gesamtpräparats eingesetzt.
Wenn das Arzneimittel ein ss-Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, wird beim Erwachsenen eine Dosierung von 125 mg bis 2 g (wirksam) pro Dosis angewandt, während bei Insulin 1 bis 100 I.E. pro Dosis eingesetzt werden.
Die Teilchengrösse der nicht-toxischen Salze und des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt vorzugsweise nicht mehr als 100 mesh.
Die Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, z. B. durch Hydrolyse von natürlichen Ölen oder nach allgemeinen Syntheseverfahren für Carbonsäuren.
Auch die nicht-toxischen Salze dieser Fettsäuren sind bekannt und können z. B. durch Umsetzen der Fettsäuren mit einer Alkalimetall- oder organischen Base hergestellt werden.
Leucinsäure (a-Hydroxyisocapronsäure) und ihre nichttoxischen Salze sind ebenfalls bekannt.
Beispiel 1
8,25 g Witepsol H-15 (Dynamit Nobel) werden bei einer Temperatur von nicht mehr als 40 "C geschmolzen, mit 0,50 g Natriumcaprinat (Masche < 0,149 mm ASTM bzw.
< 100 mesh) versetzt und durch Rühren gleichmässig dispergiert. Hierauf werden 1,25 g (wirksam) Natrium-Ampicillin (im folgenden AM-Na) (Masche < 0,149 mm ASTM bzw.
< 100 mesh) gleichmässig dispergiert. Zur Herstellung von Suppositorien wird jeweils 1 g des Gemisches in einem Suppositorienbehälter geschmolzen.
Beispiel 2 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle I genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Tabelle I
Nr. Säuren pharmazeutischer Wirkstoff Grundlage
1 Caprinsäure-Na 5%
2 Laurinsäure-Na 5% AM-Na Witepsol H-15
3 Myristinsäure-Na 5% 125 mg (wirksam) 817 mg (81,7%) (13,3%)
4 l-Arginincaprinat 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 767 mg (76,7%) (13,3%)
5 I-Lysincaprinat 10% AM-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 767 mg (76,7%) (13,3%)
6 Caprinsäure-Na 5% Cefazolin-Na Witepsol H-15
7 l-Arginincaprinat 5% 125 mg (wirksam) 819 mg (81,9%) (13,1%)
8 Caprinsäure-Na 5% Cephalothin-Na Witepsol H-15
125 mg (wirksam) 818 mg (81,8%) (13,2%)
9 Caprinsäure-Na 5% AM-Na O.D.O*
125 mg (wirksam) 817 mg (81,7% (13,3%) * Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge Na bedeutet das Natriumsalz.
Die Absorption der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Suppositorien in den Kreislauf wird anhand der wirksamen Plasmakonzentrationen (,ug/ml) der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II genannt.
Bestimmungsmethode
Das Präparat wird in den After eines Hundes, der 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 3 cm eingeführt. Um die Blutspiegel zu messen, werden der Kopfschlagader in Zeitabständen Blutproben entnommen und die auf übliche Weise hergestellten Plasmaproben werden in einem biologischen Test auf ihre Aktivitätstiter untersucht.
Entsprechend den Japan Antibiotic Standards werden zur Bestimmung der Penicilline und Cephalosporine Sarcina lutea bzw. Bacillus subtilis verwendet und die Versuche werden nach der Papierscheibenmethode durchgeführt (15 bis 20stündige Bebrütung bei 37 "C.
Tabelle II
Wirkstoffkonzentrationen im Plasma (Hund) Probe Plasmaspiegel (pg wirksam/ml)
10 min 20 min 40 min 60 min 90 min Beispiel 1 3,1 2,2 1,6 1,1 0,5 Beispiel 2: Nr. 1 8,0 6,5 2,7 1,4 0,6 Beispiel 2: Nr. 2 5,1 2,5 1,3 0,8 0,3 Beispiel 2: Nr. 3 0,5 1,5 0,3 0,1 0 Beispiel 2: Nr. 4 10,9 8,6 6,2 2,9 1,7 Beispiel 2: Nr. 5 9,2 7,0 2,9 1,6 0,7 Beispiel 2: Nr. 6 14,1 14,6 11,5 8,6 5,0 Beispiel 2: Nr. 7 13,0 10,4 5,4 4,9 3,2 Beispiel 2: Nr. 8 13,4 7,7 4,8 1,4 0,3 Beispiel 2: Nr. 9 8,2 8,8 4,2 2,1 0,8 (Kontrolle) AM-Na
125 mg (wirksam) (13,3%) 0 0 0 0 0 Witepsol H-15
867 mg
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle III genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.
Diese Suppositorien werden gesunden männlichen Erwachsenen verabfolgt und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III genannt
Zur Messung der Urinausscheidung werden die Urinproben in Zeitabständen nach der Verabfolgung gesammelt, verdünnt, und nach dem Verfahren von Beispiel 2 untersucht. Die in Tabelle III genannten Werte für die Urinausscheidung sind Prozente, bezogen auf die verabfolgte Dosis.
Tabelle III
Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Mensch) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure 0-2 h 2X h 4 6 h Gesamt (0-6 h) Grundlage Ampicillin-Na - 1,5 0,2 0 1,7
125 mg (wirksam) Natriumcaprylat 5% 12,8 0,8 0 13,6 Witepsol H-15 Natriumcaprinat 1% 8,4 1,9 0,2 10,5
Menge für 1 g Gesamt präparat Natriumcaprinat 5% 24,0 4,0 1,4 29,4 Natriumcaprinatl0% 32,6 4,0 1,5 38,1
Natriumlaurat 5% 18,9 2,2 0,8 21,9 Cephalothin-Na - 0 0 0 O
250 mg (wirksam) Natriumcaprinat 5% 14,2 0,3 0 14,5 Witepsol H-15 I-Lysincaprinat 10% 22,5 0,6 0 23,1
Menge für 1 g Gesamt präparat Cephalexin Natriumcaprinat 5% 31,0 4,4 0 35,4
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
825 mg Cefazolin-Na Natriumcaprinat 5% 18,2 6,6 3,8
28,6
125 mg (wirksam) Witepsol H-15 Natriumlaurat 5% 10,2 4,5 1,0 15,7
Menge für 1 g Gesamt präparat Ceftezol-Na Natriumcaprinat 5% 37,3 3,8 0,4 41,5
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
819 mg Cefmetazol-Na Natriumcaprinat 5% 27,5 4,7 1,4 33,6
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
819 mg Cephapirin-Na Natriumcaprinat 5% 16,7 0,6 0,1 17,4
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
818 mg FK-749 125 mg (wirksam) Natriumcaprinat 5% 27,7 9,5 3,1 40,3 Witepsol H- 15
818 mg Cefotaxim-Na Natriumcaprinat 5% 26,1 1,4 0,3 27,8
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
818 mg Cefsulodin-Na Natriumcaprinat 5% 9,0 2,1 0 11,1
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
820 mg Cefamandol-Na Natriumcaprinat 5% 26,2 1,8 0,5 28,5
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
819 mg
Sulbenicillin-Na Natriumcaprinat 5% 21,0 4,6 0 25,6
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15 812mg
Tabelle III (Fortsetzung) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure 0-2 h 2-4 h 4-6 h Gesamt (C 6 h) Grundlage Amoxicillin Natriumcaprinat 5% 15,9 3,0 0,4 19,3
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
806 mg Dicloxacillin-Na Natriumcaprinat 5% 9,4 2,4 1,5 13,3
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
814mg Cefoxitin-Na Natriumcaprinat 5% 18,7 1,4 0 20,1
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15 Natriumcaprinat 5% 18,7 1,4 0 20,1
819 mg Cefuroxim-Na Natriumcaprinat 5% 13,8 3,4 0,7 17,9
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
819 mg T-1551-Na Natriumcaprinat 5% 5,0 1,5 0 6,5
125 mg (wirksam) Witepsol
H- 15
821 mg
6059S** Natriumcaprinat 5% 33,6 13,0 9,8 56,3
125 mg (wirksam) Natiumcaprylat 5% 25,2 10,0 3,0 38,2 Witepsol H-15 Natiumlaurat 5% 28,0 12,2 4,2 44,4
818 mg
Clavulansäure Natriumcaprinat 5% 25,0 3,2 - 28,2
125 mg (wirksam) Witepsol H- 15
818 mg
Ampicillin-Na Natriumcaprinat 5% 30,21 5,61 1,91 37,71
250 mg (wirksam)
Clavulansäure 23,02 2,92 - 25,92
125 mg (wirksam) Witepsol H-15
620 mg Amoxicillin Natriumlaurat 5% 17,91 4,01 1,01 22,91
250 mg (wirksam)
125 mg (wirksam) 22,02 3,02 - 25,02 Witepsol H- 15
622 mg ** (6R, 7R)-7-[2-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-methoxy-3-[(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl-thio)methyl]-8-oxo 5-oxa- 1 -azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure,
Dinatriumsalz Urinausscheidung von Ampicillin-Na
2 Urinausscheidung von Clavulansäure
Na bedeutet in Tabelle III das Natriumsalz
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle IV genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet. Diese Suppositorien werden Kaninchen verabfolgt, worauf man die zeitliche Änderung des Blutglucosespiegels untersucht. Bei einer Kontrollgruppe werden Suppositorien verwendet, die keine der Säuren enthalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV genannt.
Bestimmungsmethode
Die Suppositorien werden in den After eines Kaninchens, das 24 Stunden gefastet hat, in einer Tiefe von 2 cm eingeführt. Zur Messung der Blutglucosespiegel werden der Ohrvene in Zeitabständen Blutproben entnommen und nach der Glucoseoxidase-Methode untersucht.
Tabelle IV
Blutglucosespiegel nach der Verabreichung von Insulin (Kaninchen) Nr. Probe Blutglucosespiegel
Insulin/Grundlage Säure Oh 0,5 h 1,0 h 1,5 h 2 h
1Insulin Natriumcaprinat 100% 41% 35% 35% 44% 121.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg 2 Insulin Natriumlaurat 100% 69% 48% 50% 60% 12I.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg 3 Insulin Leucinsäure 100% 75% 97% 101% 101% 6I.E. 30mg(5%)
Witepsol H-15
569,5 mg (Kontrolle) - 100% 105% 103% 95% 106%
Insulin 12I. E.
Witepsol H-15
599,5 mg
Beispiel 5
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden rektale Suppositorien der in der Spalte Probe von Tabelle V angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
Diese rektalen Suppositorien werden Kaninchen verabreicht und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle V wiedergegeben.
Zur Bestimmung der Urinausscheidung werden zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung Urinproben gesammelt; sie werden verdünnt und auf deren Aktivitätsti- ter hin durch die biologische Testmethode geprüft. Gemäss den japanischen Normen für Antibiotika (Japan Antibiotic Standards), werden Escherichia Coli und Bacillus subtilis als Testorganismen für Peptide (Colistin) und Aminoglycosidantibiotika (Gentamycin, Dibekacin und Kanamycin), respektiv, verwendet und die Versuche werden mit der Papierscheibenmethode (Züchtung bei 37 "C während 15 bis 20 Stunden) durchgeführt.
Tabelle V
Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Kaninchen) Probe Urinausscheidung (% der Dosis) pharmazeutischer Wirkstoff/ Säure S2 h 2 h 4 6 h Gesamt (F6 h) Grundlage Colistin Natriumcaprinat 5% 47,3 10,6 3,2 61,1
20 mg (wirksam) Witepsol H-15 lg Gentamycin Natriumcaprinat 5% 32,0 11,0 9,0 52,0
40 mg (wirksam) Witepsol 1115 lg Dibekacin Natriumcaprinat 5% 31,3 13,8 13,8 58,4
40 mg (wirksam) Witepsol H-15 Ig Kanamycin Natriumcaprinat 5% 30,3 15,8 10,0 55,0
40 mg (wirksam) Witepsol H-15
Ig
Beispiel 6
Es werden 2,36 g Witepsol H-15 bei einer 40 "C nicht übersteigenden Temperatur geschmolzen und 0,125 g Na triumcaprinat mit einer Granulometrie von 100 mesh zugegeben und gleichmässig verteilt.
Hierauf werden 15 mg D-3 Mercapto-2-methylpropanoyl-L-prolin (SQ 14.225) gleichmässig verteilt. Das Gemisch wird zur Herstellung von rektalen Suppositorien in Suppositorienformen geformt.
Es werden drei Gruppen (mit 5 Ratten in jeder Gruppe) von spontanhypertensiven Ratten (10 bis 14 Wochen alte Männchen des Wistar-Stammes), im folgenden mit SHR bezeichnet, gebildet. Jeder Ratte der ersten Gruppe wird ein rektales Suppositorium verabreicht, welches wie oben hergestellt wurde und aus 5 mg Natriumcaprinat, 0,6 mg SQ 14.225 und 94,4 mg Witepsol H-15 besteht. Jeder Ratte der zweiten Gruppe, welche als Kontrollgruppe dient, werden lediglich 5 ml/kg Salzwasser subkutan verabreicht und jeder Ratte der dritten Gruppe (Kontrolle) werden 0,6 mg SQ 14.225 in Form einer wässrigen Lösung per os verabreicht.
Die Änderungen des durchschnittlichen Blutdruckes in den drei Gruppen im Laufe der Zeit werden nach der in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288 beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle VI wiedergegeben.
Tabelle VI
Durchschnittlicher Blutdruck (mmHg) Zeit (Stunden) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 14.225 0,6 mg/Tier 180,5 186,9 186,1 155,4 156,0 157,3 160,6 158,4 159,4 164,8 165,5 rektal (n = 5) (Kontrolle) SQ 14 225 182,5 184,6 181,3 166,0 160,9 0,6 mg/Tier per os (n=5) (Kontrolle) Salzwasser 5 ml/kg subkutan 184,4 182,9 183,0 184,0 182,6 184,8 186,6 184,1 185,3 183,6 182,7 (n=5)
Beispiel 7
Es werden 2,225 g Witepsol H-15 bei einer 40 "C nicht übersteigenden Temperatur geschmolzen und 0,125 g Natriumcaprinat mit einer Granulometrie von 100 mesh zugegeben und gleichmässig verteilt. Hierauf werden 0,15 g SQ 20.881 gleichmässig verteilt. Das Gemisch wird zur Herstellung von rektalen Suppositorien in Suppositorienformen geformt.
Es werden drei Gruppen zuje 5 Ratten aus den in Beispiel 6 erwähnten Ratten (SHR) gebildet. Jeder Ratte der ersten Gruppe wird ein rektales Suppositorium verabreicht, welches wie oben hergestellt wurde und aus 5 mg Natriumcaprinat, 6 mg SQ 20.881 und 89 mg Witepsol H-15 besteht.
Jeder Ratte der zweiten Gruppe (Kontrollgruppe) werden le diglich 5 mg pro kg Salzwasser subkutan verabreicht und jeder Ratte der dritten Gruppe (Kontrolle) werden 6 mg SQ 20.881 in Form einer wässrigen Lösung per os verabreicht.
Die Änderungen des durchschnittlichen Blutdruckes in den drei Gruppen im Laufe der Zeit werden nach der in J. Pharmacol. Exp. Ther. 204 (1978), 281-288 beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle VII wiedergegeben.
Tabelle VII
Durchschnittlicher Blutdruck (mmHg) Zeit (Stunden) -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 SQ 20.881 6 mg/Tier 183,5 184,4 185,5 156,2 157,0 157,8 161,7 160,5 160,8 162,5 163,2 rektal (n 5) (Kontrolle) SQ 20.881 181 4 182,5 180,9 148,8 149,9 156,5 153,3 155,2 156,5 161,0 159,6 6 181,4 182,5 180,9 148,8 149,9 156,5 153,3 155,2 mg/Tier subkutan (n=5) (Kontrolle) Salzwasser 1869 181,8 182,6 184,4 183,3 183,1 181,4 180,5 181,7 184,3 181,5 5 ml/kg subkutan (n=5)